6,7,8,9,61,71,81,91-октагідро-5н,51н-[3,31]ди[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепініл, що проявляє аналгетичну активність

Реферат: 1 1 1 1 1 1 6,7,8,9,6 ,7 ,8 ,9 -Октагідро-5H,5 H-[3,3 ]ди[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепініл N N N N N N , що проявляє аналгетичну активність. UA 117342 U (12) UA 117342 U UA 117342 U Корисна модель належить до фармацевтичної хімії та медицини, зокрема, одержання 1 1 1 1 1 1 біологічно активного 6,7,8,9,6 ,7 ,8 ,9 -октагідро-5Н,5 Н-[3,3 ]ди[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепінілу, формули: N N N N N N 5 10 15 20 25 30 , який виявляє аналгетичну активність і може стати основою для розробки нового аналгетичного засобу. При незначному болі та болі середньої інтенсивності застосовують ненаркотичні (неопіоїдні) аналгетики, такі як анальгін, парацетамол, кеторолак, або їх поєднання з наркотичними анальгетиками з невисокою активністю, таких як кодеїн, дигідрокодеїн та ін. Відомий знеболювальній нестероїдний протизапальний засіб кеторолак зазвичай використовується як аналгетик широкого спектру дії [1]. Кеторолак інгібує активність циклооксигенази (ЦОГ-1 та ЦОГ-2) та пригнічує синтез простагландинів. Як і інші аналгетики, кеторолак проявляє ряд негативних побічних ефектів, зокрема, з боку органів шлунковокишкового тракту (гастралгія, нудота, диспепсія, діарея), з боку нервової системи (головний біль, запаморочення, сонливість), та інші. Також можливі прояви алергічних реакцій. Існують додаткові засоби, що посилюють дію аналгетиків. Препарати цієї групи самі по собі не є аналгетиками, але при болю використовуються у поєднанні з аналгетиками, оскільки можуть змінювати ставлення до сприйняття болю, знижувати тривогу, страх та депресію. Такими засобами можуть бути психотропні препарати, а також ті, що діють на механізм больових відчуттів, наприклад, усувають спазми гладкої мускулатури. При сильному болю використовують високоактивні опіоїди, такі як морфін. Кеторолак - сполука з групи гетероциклічних похідних оцтової кислоти, є широко відомим знеболювальним нестероїдним протизапальним засобом та, зазвичай, використовується як аналгетик широкого спектру дії. Кеторолак може застосовуватися або у вигляді пігулок, або у вигляді розчину для внутрішньом'язових ін'єкцій і є рацемічною сумішшю (S)-(-)-форми (активна) та (R)-(+)-форми. Також кеторолак використовується у вигляді очних крапель. Кеторолак пригнічує активність циклооксигенази (ЦОГ-1 та ЦОГ-2) та блокує синтез простагландинів. Подібно до інших аналгетиків, кеторолак проявляє ряд негативних побічних ефектів, а саме, з боку органів шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, гастралгія, диспепсія, ), з боку нервової системи (сонливість, головний біль, запаморочення) та інші. Також можливі прояви алергічних реакцій. O N O OH Формула кетеролака. 35 40 В основу корисної моделі поставлена задача пошуку нових біологічно активних нестероїдних сполук з аналгезуючою активністю. Поставлена задача вирішується тим, що в якості нової біологічно активної сполуки 1 1 1 1 1 1 запропоновано 6,7,8,9,6 ,7 ,8 ,9 -октагідро-5Н,5 Н-[3,3 ]ди[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепініл. 1 1 1 1 1 1 Заявлений 6,7,8,9,6 ,7 ,8 ,9 -октагідро-5Н,5 Н-[3,3 ]ди[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепініл (IFT000286) отримують однореакторно з високим виходом при конденсації та подальшої циклізації 7-метоксі-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-азепіну 1 з оксалил дигідразидом. 1 1 1 1 1 1 Схема синтезу 6,7,8,9,6 ,7 ,8 ,9 -октагідро-5Н,5 Н-[3,3 ]ди[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепініл 1 UA 117342 U 5 10 15 20 25 30 35 40 В таблицях 1-2 наведені експериментальні дані щодо аналізуючої активності 1 1 1 1 1 1 6,7,8,9,6 ,7 ,8 ,9 -октагідро-5Н,5 Н-[3,3 ]ди[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепінілу (1FT000286) в порівнянні з прототипом кеторолаком. Приклади конкретного виконання. 2-Метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7Н-азепіну 1 був одержаний алкілуванням капролактаму диметилсульфатом за методом [2]. 1 Приклад 1. 3,3 -Бис-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]азепініл). Суміш 2.79 г (0.022 моля) 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7Н-азепіну 1 та 1.18 г (0.01 моль) оксалил дигідразидому 2 нагрівають в 50 мл етанолу і кип'ятять протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, осад N,N'-ди-(4,5,6,7-5 тетрагідро-3Н-азепіно-2-їл)-оксалил дигідразиду 3, що утворився, відфільтровують та сушать. Без додаткового очищення одержаний гідразид 3 кип'ятять у 50 мл крижаної оцтової кислоти протягом 30 хвилин. Після охолодження реакційну суміш виливають в 200 мл води з льодом. Осад, що утворився, відфільтровують та сушать. Вихід 2.04 г (75 %). Т. пл. 120-121 °С (із бензола). Найдено, %: N 30.6 C14H20N6. Вирахувано, %: 1 1 1 1 N 30.9. Спектр ПМР (ДМСО-d6): 1.66-1.83 (м, 12H, 6,7,8, 6 ,7 ,8 (CH2)6), 3.03 (т, 4Н, 9,9 (СН2)2), 1 4.49 (т, 4Н, 5,5 (СН2)2). Приклад 1. Первинну оцінку аналгезуючої активності проведено на моделях термічної ("гаряча платівка") [3] та хімічної (оцтовокислі "корчі") [4] стимуляції. Дослідження виконані на білих нелінійних мишах-самках розпліднених у віварії ДУ "Інститут фармакології та токсикології Національної академії медичних наук України" масою 20±2 г. Тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні, отримували їжу та воду ad libitum. Тест-речовини (досліджувана речовина та речовина порівняння кеторолак) вводили тваринам в тест-дозі 25 мг/кг маси тіла внутрішньошлунково з використанням у якості розчинника водно-спиртової суміші (5 % спирту) з додаванням у якості емульгатора 5 % твіну20. Об'єм отриманої водно-спиртової емульсії, що вводилася тваринам, не перевищував 0,2 мл на тварину. В тесті "гарячої платівки" на приладі Hot-plate metter (Ugo Basile, Італія) тестування проводили на мишах (по 5 у групі), у яких вихідне значення латентного періоду реакції "облизування" лапки не перевищувало 20 с. Латентний період реакції в секундах вимірювали після 1 год. після введення тест-речовин. Розраховували процент зміни до вихідного латентного періоду реакції в кожній групі. Моделювання вісцерального болю проводили шляхом внутрішньочеревинного введення мишам 0,6 % розчину оцтової кислоти із розрахунку 0,1 мл/10 г маси тіла через 1 год. після введення тваринам тест-речовин (дослідні групи, по 7 мишей в групі) або розчинника (контрольна група, 10 мишей в групі). Підрахунок кількості "корчів" проводили з 5 по 15 хв. після введення оцтової кислоти. Вирахували процент інгібіції числа "корчів" в дослідних групах відносно контролю. 2 UA 117342 U Статистичну обробку отриманих результатів Достовірними вважали зміни при Р