Спосіб виготовлення лікарського препарату для лікування та профілактики кардіоваскулярних подій

Реферат: Спосіб виготовлення лікарського засобу для лікування та профілактики кардіоваскулярних подій включає підготовку маси для таблетування, використовуючи як діючу речовину ацетилсаліцилову кислоту і допоміжні речовини, перемішування, виготовлення таблетки, причому при виготовленні маси для таблетування вводять ацетилсаліцилову кислоту із розрахунку 100,0 (75,76) мг (%) на одну таблетку, як допоміжні речовини додають целюлозу порошкоподібну, крохмаль прежелатинізований, перемішують, опудрюють, готують таблеткиядра, проводять плівкове покриття таблеток-ядер. UA 119109 U (12) UA 119109 U UA 119109 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини та фармації і стосується способу виготовлення лікарського засобу для перорального застосування, що містить у складі ацетилсаліцилову кислоту як засіб первинної або/та вторинної профілактики кардіоваскулярних подій, в т.ч. інфаркту міокарда та інших кардіоваскулярних захворювань. Відомий спосіб виготовлення таблеток кислоти ацетилсаліцилової, що включає технологічний етап пресування таблеткової маси, при цьому ацетилсаліцилову кислоту змішують з іншими інгредієнтами, а саме: мікрокристалічною целюлозою 102, натрію кроскармелозою, тальком, аеросилом, кальцію стеаратом, лимонною кислотою (UA 30755 від 11.03.2008). У змішувач вносять кислоту ацетилсаліцилову, наприклад з розрахунку вмісту її в одній таблетці 0,5 г. Допоміжні речовини додають у наступній послідовності: мікрокристалічна целюлоза 102, тальк, натрію кроскармелоза, лимонна кислота, аеросил. Ретельно перемішують до однорідної субстанції, а на стадії опудрення додають кальцію стеарат. Отриману суміш пресують на краще на таблетувальному пресі. Одержаний продукт - таблетки кислоти ацетилсаліцилової з середньою масою 0,75 г, діаметром 13 мм, висотою 4,5±0,5 мм, плоскоциліндричної форми з рискою та фаскою. Таблетки білого кольору, поверхня блискуча. Однорідність дозування таблеток не перевищує 5 %, стійкість до роздавлювання не менше 50Н, втрата в масі при стиранні не перевищує 1 %, розпадаються у очищеній воді. Недоліком даного способу є те, що при виготовленні таблетки даним способом не передбачено покриття кишковорозчинною оболонкою таблетки, що в свою чергу не дозволяє призначати таблетки ацетилсаліцилової кислоти тривалим курсом при профілактиці або лікуванні кардіоваскулярних захворювань (подій) та знизити ризик виникнення побічних ефектів з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. Встановлено ключова роль тромбоцитів в розвитку серцево-судинних захворювань: вони є ключовими медіаторами як тромбоутворення, так і запалення. Саме ці патофізіологічні процеси призводять до виникнення таких серцево-судинних захворювань як стабільна та нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда. У пацієнтів з високим ризиком кардіоваскулярних подій, таких як інфаркт міокарда (наприклад, у пацієнтів з хронічною ішемічною хворобою серця, цукровим діабетом, метаболічним синдромом, курців і пацієнтів, які перенесли кардіохірургічні операції), як правило, збільшений обмін тромбоцитів. Відомо, що ацетилсаліцилова кислота пригнічує агрегацію тромбоцитів шляхом блокування синтезу тромбоксану А2. Механізм дії препарату пов'язаний з незворотною блокадою (інактивацією) циклооксигенази - 1 в тромбоцитах і мегакаріоцитах, що порушує синтез простагландинів та тромбоксану А2 - потужного вазоконстриктора і стимулятора агрегації тромбоцитів. Причому, якщо спочатку здатність пригнічувати функцію тромбоцитів була встановлена для великих доз ацетилсаліцилової кислоти (1-1,5 г/добу), то пізніше було показано, що на відміну від знеболюючої і жарознижуючої дії, що вимагає застосування порівняно великих доз, гальмівна дія на функцію тромбоцитів проявляється вже при прийомі 3050 мг/добу. Зазначений інгібуючий ефект особливо виражений для тромбоцитів, оскільки вони не здатні до ресинтезу тромбоксану А2. Визнають також, що ацетилсаліцилова кислота виявляє й інші інгібуючі ефекти на тромбоцити. Завдяки зазначеним ефектам її застосовують при багатьох кардіоваскулярних захворюваннях. Ацетилсаліцилова кислота до теперішнього часу залишається "золотим стандартом" антитромбоцитарної терапії, що застосовується з метою первинної та вторинної профілактики кардіоваскулярних подій і катастроф. Після перорального прийому ацетилсаліцилова кислота швидко всмоктується в шлунку, кишечнику і частково в ротовій порожнині. Деяка кількість ацетилсаліцилової кислоти гідролізується до саліцилатів в стінці кишечнику, а велика частина метаболізується в печінці. Після всмоктування в кров ацетилсаліцилова кислота швидко перетворюється в саліцилати, але в перші 20 хвилин після прийому ацетилсаліцилова кислота є основною формою препарату в плазмі. В цей час і відбувається тромбоксан А 2 - залежне незворотне інгібування агрегації тромбоцитів, яке триває кінця життєвого циклу тромбоциту. Інгібування є кумулятивним і при повторних добових дозах 20-50 мг призводить до практично повного пригнічування синтезу тромбоксану - А2 в тромбоцитах протягом декількох днів. Задачею корисної моделі, що заявляється, є створення ефективного способу виготовлення лікарського засобу, який би дозволяв призначати лікарський засіб, отриманий даним способом, 1 UA 119109 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 для тривалого використання при профілактиці та лікуванні кардіоваскулярних подій, а також для того, щоб лікарський засіб мав би тривалий термін придатності. Поставлена задача вирішується тим, що відповідно до способу виготовлення лікарського засобу для лікування та профілактики кардіоваскулярних подій, який включає приготування маси для таблетування шляхом введення діючої речовини - ацетилсаліцилової кислоти, допоміжних речовин, виготовлення таблеток-ядер, відповідно до заявленого технічного рішення, при приготуванні маси для таблетування, ацетилсаліцилову кислоту вводять із розрахунку 100,0 (75,76) мг (%) на одну таблетку, готують таблетку-ядро з ацетилсаліцилової кислоти, целюлози порошкової, крохмалю прежелатинізованого, компоненти маси перемішують, опудрюють кислотою стеариновою, направляють на таблетування, отримані таблетки-ядра покривають плівковою оболонкою. Плівкову оболонку наносять принаймні в два етапи, готують плівкоутворюючу суспензію для оболонки-підкладки з гіпромелози Е5, макроголу 6000, води очищеної, яку наносять на таблетку-ядро, далі готують плівкоутворюючу суспензію для кишковорозчинної оболонки з суміші Acryl-Eze 11 493 Ζ 180022 та води очищеної і наносять на таблетку-ядро, готові таблетки направляють на пакування, маркування. Введення крохмалю прежелатинізованого дозволяє молекулам крохмалю поглинати більшу кількість води, тим самим збільшуючи здатність крохмалю до склеювання. Вода працює тут як пластифікатор для крохмалю і створюється стійка структура. Прежелатинізований крохмаль використовується як дезінтегрант, зберігає в собі продукт і створює таблетовану форму, що сприяє зменшенню процесу окислення діючої речовини. Введення целюлози порошкової, яка є наповнювачем, збільшує міцність таблеток та знижує час дезінтеграції. Введення гіпромелози забезпечує захист від вологи, захист від окислення, контролює відстрочене вивільнення. Введення макроголу забезпечує контрольоване вивільнення компонентів. Крім того, він є добрим розчинником та емульгатором. Введення запропонованих компонентів фармацевтичної композиції лікарського препарату, послідовність введення, забезпечує терапевтичну кількість, це означає, що компоненти знаходяться в співвідношенні, яке слід використовувати здоровою людиною у випадку профілактики або хворим у випадку лікування кардіоваскулярних подій, при цьому доза встановлюється відповідно до звичайної медичної практики з урахуванням хвороби, що підлягає лікуванню, стану кожного окремого пацієнта, місця введення лікарського засобу, способу введення та інших факторів. Запропонований лікарський засіб, виготовлений даним способом, може бути використаний для перорального способу введення для зниження ризику: - смерті у пацієнтів з підозрою на гострий інфаркт міокарда; - захворюваності і смерті у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда; - захворюваності і смерті при стабільній і нестабільній стенокардії; - інфаркту міокарда у пацієнтів з високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень (цукровий діабет) та осіб із багатофакторним ризиком серцево-судинних захворювань (гіперліпідемія, ожиріння, тютюнопаління, літній вік та ін.); для профілактики: - первинної профілактики щодо виникнення інфаркту міокарда та вторинної профілактики у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда; - больових нападів при стабільній і нестабільній стенокардії. Частота й інтенсивність побічних ефектів ацетилсаліцилової кислоти залежать від дози препарату. Для безпечного тривалого прийому ацетилсаліцилової кислоти оптимальна доза становить 100 мг/добу. Перевищення дози до > 150 мг/добу або до заниження < 75 мг/добу у пацієнтів з гострим коронарним синдромом також може негативно впливати на активність ацетилсаліцилової кислоти. Спосіб здійснюють наступним чином: На вагах відважують сировину, необхідну для отримання препарату. Готовлять навіску діючої речовини - ацетилсаліцилової кислоти із розрахунку 33,60 кг на серію та готовлять відповідні навіски допоміжних речовин - целюлози порошкової, крохмалю прежелатинізованого. Далі завантажують підготовлені компоненти діючої та допоміжних речовин в бін, встановлюють на змішувач для сухого змішування, перемішують, додають кислоту стеаринову, змішують, опудрену масу направляють на таблетування для виготовлення таблеток - ядер. Проводять таблетування на таблетувальному пресі із знепилюванням для готування таблетки - ядра. 2 UA 119109 U 5 10 15 20 Далі в реакторі готують плівкоутворюючу суспензію для оболонки-підкладки із гіпромелози, макроголу, води очищеної і готують плівкоутворюючу суспензію для кишковорозчиненої оболонки із суміші Acryl-Eze 11 493 Ζ 180022 та води очищеної. Плівкове покриття таблеток - ядер здійснюють принаймні в дві стадії - спочатку оболонкоюпідкладкою, а потім кишковорозчинною оболонкою на відповідній установці шляхом розпилювання крізь форсунки відповідної суспензії на таблетки-ядра. Далі таблетки направляють на пакування та маркування. Одержаний продукт - таблетки кислоти ацетилсаліцилової, вкриті кишковорозчинною оболонкою з середньою масою: 132,0 мг ±5 %. Діаметром 7,0±0,2 мм, висотою 3,1±0,4 мм, вміст ацетилсаліцилової кислоти 100,0(75,76) мг(%). Завдяки нанесенню кишковорозчинної оболонки на таблетки-ядра запропонованим способом забезпечується вивільнення діючої активної речовини не у шлунку, а в лужному середовищі кишечнику. Тому абсорбція ацетилсаліцилової кислоти уповільнюється до 3-6 годин після застосування таблетки, вкритої кишковорозчинною оболонкою, порівняно зі звичайною таблеткою ацетилсаліцилової кислоти. Також приймання таблетки, отриманої даним способом, дозволяє призначати лікарський препарат пацієнтам тривалим курсом без значного ризику виникнення побічних ефектів. Нанесене плівкове покриття захищає таблетку від впливу довкілля (світла, вологи, кисню повітря), тим самим збільшує термін придатності лікарського препарату, локалізує і пролонгує дію лікарського препарату, захищає слизові оболонки шлунка від побічної дії ацетилсаліцилової кислоти. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 25 30 35 40 1. Спосіб виготовлення лікарського засобу для лікування та профілактики кардіоваскулярних подій, який включає підготовку маси для таблетування, використовуючи як діючу речовину ацетилсаліцилову кислоту і допоміжні речовини, перемішування, виготовлення таблетки, який відрізняється тим, що при виготовленні маси для таблетування вводять ацетилсаліцилову кислоту із розрахунку 100,0 (75,76) мг (%) на одну таблетку, як допоміжні речовини додають целюлозу порошкоподібну, крохмаль прежелатинізований, перемішують, опудрюють, готують таблетки-ядра, проводять плівкове покриття таблеток-ядер. 2. Спосіб виготовлення лікарського препарату за п. 1, який відрізняється тим, що покриття таблеток-ядер проводять принаймні в дві стадії: наносять оболонку-підкладку, наносять кишковорозчинну оболонку. 3. Спосіб виготовлення лікарського препарату за будь-яким з пп. 1, 2, який відрізняється тим, що для оболонки-підкладки готують плівкоутворюючу суспензію з гіпромелози, макроголу, води очищеної. 4. Спосіб виготовлення лікарського препарату за будь-яким пп. 1, 2, 3, який відрізняється тим, що для кишковорозчинної оболонки готують плівкоутворюючу суспензію із суміш Acryl-Eze 11 493 Ζ 180022 та води очищеної. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3