4-((4-етил-5-(октилтіо)-4н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)морфолін, що проявляє протимікробну та протигрибкову активність

Реферат: 4-((4-Етил-5-(октилтіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)морфолін формули: O N H2 C N N N C2H5 S C8H17 , що проявляє протимікробну та протигрибкову активність. ЩО ПРОЯВЛЯЄ UA 120703 U (12) UA 120703 U UA 120703 U 5 10 Корисна модель належить до фармації, медицини та ветеринарії і може бути використана при створенні нових оригінальних лікарських засобів в ряду тіопохідних 1,2,4-триазолу та може бути використаною при лікуванні клінічних патологій, викликаних патогенними штамами мікроорганізмів, а саме: Staphyllococcus aureus ATCC 25923 та Candida albicans ATCC 885-653. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я смертельні випадки, викликані мікроорганізмами, займають провідні місця. Дана проблема особливо гостро поставлена в країнах зі слабкими економічними можливостями. Аналізуючи масив сучасної наукової літератури, можна зробити висновок, що антибіотичні, антисептичні та дезінфікуючі засоби, які використовуються в медичній практиці, з часом втрачають свою терапевтичну цінність. Дане явище перш за все обумовлено утворенням нових, резистентних форм мікроорганізмів. Тому необхідність в нових, доступних та високоактивних бактерицидних препаратах є досить актуальною. Найближчим аналогом (прототипом) речовини, що заявляється, є препарат "Хлоргексидин 0,05 %", формули: 15 HN HN NH NH NH HN NH HN HN NH Cl 20 25 30 35 Cl виробництва компанії "Здоров'я", Україна, який використовується як протимікробний засіб [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Μ.: "Новая волна", 2002. - Т. 2. - 608 с. (с. 373)]. Спільні суттєві ознаки прототипу та корисної моделі, що заявляється, є такі: - в структурі прототипу і корисної моделі присутні групи C-N, C=N; - наявність в структурі прототипу і корисної моделі алкільних фрагментів; - наявність в структурах циклічних ароматичних фрагментів (фенільних та ядра 1,2,4триазолу). Проте, прототип у порівнянні зі сполукою, що заявляється, значно менше пригнічує ріст штамів мікроорганізмів, таких як: Staphyllococcus aureus ATCC 25923 та Candida albicans ATCC 885-653. Таким чином, прототип відповідно проявляє більш низькі показники протимікробної та протигрибкової дії. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нової біологічно активної сполуки, яка може застосовуватись при розробці оригінальних лікарських засобів у ряду 1,2,4-триазолу з протимікробними та протигрибковими властивостями. Поставлена задача вирішується тим, що створено нову сполуку, похідну 1,2,4-триазолу, яка проявляє протимікробну та протигрибкову дію: 4-((4-етил-5-(октилтіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)морфолін, який містить морфолінометильний замісник за С3 положенням ядра 1,2,4-триазолу, етильний радикал за N4 положенням ядра 1,2,4-триазолу та октильний фрагмент, зв'язаний з ядром 1,2,4-триазолу атомом двовалентного сульфуру і має формулу: O N H2 C N N N C2H5 S C8H17 . 40 1 UA 120703 U 5 10 15 20 25 30 Сполуку, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 5-(морфолінометил)-4-етил-4Н1,2,4-триазол-3-тіолу з 1-бромнонаном в середовищі і-пропанолу в присутності еквіваленту калій гідроксиду. Приклад. До розчину 0,01 моль 5-(морфолінометил)-4-етил-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу у 50 мл іпропанолу додають 0,01 моль калію гідроксиду, попередньо розчиненого в мінімальній кількості дистильованої води. Нагрівають до повного розчинення тіолу та додають 0,01 моль 1бромоктану. Кип’ятять на водяному нагрівнику, обладнаному зворотним холодильником, 3-4 год. до рН=7. Отриманий розчин фільтрують, фільтрат випаровують. Для аналізу сполуку перекристалізовують із і-пропанолу. Кристалічна речовина білого кольору з Тпл. 143-145 °С, малорозчинна у воді, розчинна в метанолі та н-пропанолі. Вихід 4-((4-етил-5-(октилтіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)морфоліну складає 83 %. Вирахувано: С 59,96 %, Η 9,47 %, Ν 16,45 %, S 9,42 %. Знайдено: С 59,09 %, Η 9,49 %, Ν 16,42 %, S 9,44 %. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N - групи при 1577 см , -1 ножичні смуги при 1473 см , що вказують на наявність в структурі молекули метиленових груп, -1 а також відсутні смуги при 2350-2300 см , що можуть спричинятися SH-групами. Дослідження протимікробної та протигрибкової активності проведене відповідно до методичних вказівок "Визначення чутливості мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів" та методичних рекомендацій "Вивчення специфічної активності протимікробних лікарських засобів". Дослідження проведене з використанням стандартних тест-штамів: Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichia coli АТСС 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans ATCC 885-653. В подальшому, з початкової концентрації речовини 1 мг/мл, готували ряд дворазових серійних розведень сполук у бульйоні Мюллер-Хінтона в об'ємі 1 мл, після чого 6 у кожну пробірку додавали по 0,1 мл мікробної суспензії (10 мікробних клітин/мл). При проведенні дослідження визначали мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК) та мінімальну бактерицидну/фунгіцидну концентрацію (МБцКУМФцК). МІК визначалася за відсутністю видимого росту в пробірці з мінімальною концентрацією речовини. МБцК/МФцК визначалася за відсутністю росту на агарі після висіву в прозорих пробірках. Як препарат порівняння протимікробної активності сполук застосовували розчин хлоргексидину 0,05 % ("Здоров'я", Україна), а розчинником сполук слугував диметилсульфоксид (99,80 %). Додатково проведено контроль поживних середовищ та розчинника за допомогою загальноприйнятих методик. Результати наведені в таблиці. 35 Таблиця Результати протимікробної та протигрибкової активності Протимікробна активність Сполука Е. coli АТСС 25922 S. aureus АТСС 25923 МІК, МБцК мкг/мл мкг/мл P. aeruginosae АТСС 27853 МІК, МБцК, мкг/мл мкг/мл Протигрибкова активність С. albicans АТСС 885-653. МІК, МФцК, мкг/мл мкг/мл МІК, мкг/мл 4-((4-етил-5(октилтіо)-4Н1,2,4-триазол-3іл)метил)морфолін Хлоргексидин 40 МБцК мкг/мл 125 250 3,9 7,9 125 250 15,6 31,25 62,5 125 62,5 125 62,5 125 62,5 62,5 Таким чином, з таблиці видно, що 4-((4-етил-5-(октилтіо)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)метил)морфолін за показниками протимікробної та протигрибкової дії відносно штамів Staphyllococcus aureus ATCC 25923 та Candida albicans ATCC 885-653 значно перевищує дію прототипу "Хлоргексидин 0,05 %". ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 4-((4-Етил-5-(октилтіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)морфолін формули: 2 UA 120703 U O N H2 C N N N S C8H17 C2H5 , що проявляє протимікробну та протигрибкову активність. Комп’ютерна верстка М. Мацело Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3