7′-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксоетил)тіо)-4н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофілін, що проявляє протитуберкульозну активність

Реферат: Об'єкт корисної моделі: 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксоетил)тіо)-4H-1,2,4-триазол3-іл)метил)теофілін, що проявляє протитуберкульозну активність. Галузь застосування: Фармацевтична хімія і ветеринарна медицина. Суть корисної моделі: 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксоетил)тіо)-4H-1,2,4-триазол-3іл)метил)теофілін містить при N4-aтомі ядра 1,2,4-триазолу етильний замісник, в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу метиленовий радикал, поєднаний з теофіліном, двовалентний атом Сульфуру, синтон 4-флуорофенілу, 2-гідроксоетильний фрагмент. Технічний результат: забезпечується доступність реактивів для синтезу, нескладна методика отримання, низька гостра токсичність, а також здатність проявляти більш високу протитуберкульозну активність. N N H 2 H C C S C H C 3 N N H N 2 O H H C C H 2 3 N N O O C H 3 F UA 115116 C2 5 10 15 20 25 30 Винахід належить до ветеринарної мікробіології та може бути використаний для підвищення ефективності бактеріологічної діагностики туберкульозу тварин, селекції вакцинних штамів для конструювання препаратів специфічної профілактики хвороби. Проблема побічної дії ксенобіотиків та протидії їх токсичним проявам залишається вкрай важливою. Проблема лікування хворих на туберкульоз має значну наукову та соціальну значимість в умовах глобальної епідемії цього захворювання в світі, і в тому числі в Україні [Tuberculosis. Clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control, March 2011]. Первинна резистентність виникає, коли людина заражається стійким до ліків штамом туберкульозу. У людини, у якої немає резистентності до ліків, протягом лікування може розвинутися вторинна (придбана) резистентність. Остання може розвинутися через неадекватне лікування, або приймання неякісних лікарських засобів [Espinal M.A. et al., 2001, Migliori G.B., et al., 2007; WHO Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis, 2011]. Резистентний туберкульоз є серйозною проблемою охорони здоров'я населення у багатьох країнах, що розвиваються [Kawahara К., Sasada S., Nagano Т., 2008; WHO policy on collaborative ТВ/HIV activities: guidelines for national programmes and other stakeholders. Geneva, WHO, 2012]. Лікування такого туберкульозу займає більше часу та потребує більш дорогих ліків. Multidrug resistant tuberculosis (MDR-TB) - це туберкульоз, на який не діють два найбільш ефективні лікарські засоби: рифампіцин та ізоніазид [Guidelines for Clinical and Operational Management of Drug-Resistant Tuberculosis, 2013]. Частота персистенції М. bovis таких штамів в організмі великої рогатої худоби неблагополучних щодо туберкульозу господарств досить висока (у межах 30 %), щоб суттєво визначити тенденцію епізоотичного процесу. Питання біологічних властивостей мікобактерій, зокрема бичачого виду, дотепер потребують вивчення, оскільки з'являються все нові й нові повідомлення авторів про особливості деяких з них. Так, в 2004 році повідомлено про М. bovis швидкорослого штаму, а в наступному - про втрату здатності швидко розмножуватися за пасажів через штучне живильне середовище. Також відмічено, що цей, згаданий вище штам М. bovis, на такому середовищі конверсує в некислотостійкі паличкоподібні та ниткоподібні форми з паралельною зміною характеру росту культури: наліт, димка [Ткаченко О. та співавт., 2004; 2009]. Прототипом речовини, що заявляється, є препарат "Ізоніазид", формули: O C HN NH2 N 35 40 45 , що використовується як протитуберкульозний засіб [Машковский М. Д. Лекарственные средства. - X.: Торсинг, 2002. - Т. 2.-608 с. (С. 306-307)]. Суттєві ознаки прототипу і винаходу, що збігаються, є такі: в структурі прототипу і винаходу присутні групи C-N, C=N. Винахід у порівнянні з прототипом дещо активніше проявляє протитуберкульозну активність відносно Mycobacterium bovis. В основу винаходу поставлено задачу створення нових біологічно активних сполук, які можуть застосовуватись як оригінальні лікарські засоби у ряду 1,2,4-триазолу та проявляють протитуберкульозну активність. Поставлена задача вирішується тим, що створено 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2гідроксоетил)тіо)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофілін, який проявляє протитуберкульозну дію. 7'-((4-Етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксоетил)тіо)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофілін містить при N4-aтомi ядра 1,2,4-триазолу етильний замісник, в положенні 5 ядра 1,2.4-триазолу метиленовий радикал, поєднаний з теофіліном, двовалентний атом Сульфуру, синтон 4флуорофенілу, 2-гідроксоетильний фрагмент і має формулу: 1 UA 115116 C2 N O H3C O N N N N C H2 N N H2C S CH3 H2 C H C OH CH3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 F . Сполуку, що заявляється, отримують шляхом відновлення 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)2-оксоетил)тіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофіліну натрію боргідридом з додаванням еквімолекулярної кількості натрію гідроксиду з наступним підкисленням кислотою ацетатною. Приклад 1 У круглодонну колбу, обладнану змішувачем та термометром, завантажують 457 г (1 моль) 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-оксоетил)тіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофіліну, 1500 мл етанолу та 40 г (1 моль) натрію гідроксиду. Після чого по краплях протягом 2 годин додають розчин 2 моль натрію боргідриду в 1000 мл води. Суміш залишають при кімнатній температурі на 24 години, нейтралізують кислотою ацетатною, додають 5000 мл води, осад відфільтровують. Сушать. Вихід 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксоетил)тіо)-4Н-1,2,4триазол-3-іл)метил)-теофіліну 92 % в розрахунку на 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2оксоетил)тіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофілін. Жовта кристалічна речовина з температурою плавлення 167-168 °C (кристалізовано з пропан-1-олу), розчинна у ДМФА та 1,4-діоксані, малорозчинна в діетиловому ефірі та хлороформі, практично не розчинна у воді. Елементний аналіз Знайдено, %: С - 52,38, Н - 4,84, N - 21,29, S - 6,96. Вирахувано, %: С - 52,28, Н - 4,83, N - 21,34, S - 6,98. В ІЧ-спектрі 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксоетил)тіо)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)метил)теофіліну присутні характеристичні полоси поглинання валентних коливань NH-групи -1 -1 -1 середньої інтенсивності при 3415 см , карбонілу NНС=O-групи при 1690 см та при 1655 см , -1 С=N-зв'язку у циклі при 1640-1600 см . 1 В Н ЯМР-спектрі сигнали метильних груп теофілінового фрагмента проявляються у вигляді синглетів при 3,15-3,40 м. ч., сигнал метальної групи етильного фрагмента фіксується у вигляді триплету при 1,25 м. ч. Сигнал метиленової групи етильного фрагмента спостерігається у вигляді квадруплету при 4,05 м. ч., метиленова група, що поєднує синтони теофіліну та 1,2,4триазолу - у вигляді синглету при 5,10 м. ч. Протони тіометиленового фрагмента визначаються у вигляді синглету при 3,85 м. ч. Сигнали ОН-групи та СН-групи фіксуються у вигляді мультиплету та розташовані при 5,05 м. ч. Протони флуорфенільного фрагмента фіксуються у 1 вигляді дублетів при 7,15 та 7,28 м.ч. Спектр ЯМР Н, , м. ч.: 1,25 (3Н, т, СH3СН2), 3,15-3,40 (3Н, с, СН3), 3,85 (2Н, с, SCH2), 4,05 (2Н, кв, СН3СH2), 5,05 (3Н, м, ОН+СН2), 7,15 (2Н, д, С6Н4), 7,28 (2Н, д, С6Н4), 8,42 (1Н, с, СН). Культивування та накопичення біомаси досліджуваних штамів М. bovis проводили на яєчному живильному середовищі, яке за складом було ідентичним стандартному, виготовленому ДП "Ветеринарна медицина" (м. Харків, Україна). До середовища додавали 7'((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксоетил)тіо)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофілін для отримання концентрацій 0,1, 0,5, 1 %. Дослідження проводили зі встановленням двох рівнів рН: 6,5 та 7,1. Відмірювання необхідної кількості препарату проводили згідно з ГОСТ 27025-86. Розчини готували згідно методик, описаних у ГОСТ 4212-76 та ГОСТ 4517-87. У виділених та накопичених мікобактерій вивчали тинкторіальні властивості, морфологічні ознаки, а також строки появи первинного росту, його інтенсивність і характер субкультури. Аналіз та оцінку колоній проводили за кількістю, величиною, формою, поверхнею, консистенцією, пігментоутворенням, прозорістю, блиском та емульгованістю у фізіологічному розчині [В. М. Манченко, З. Р. Троценко, М. С. Павленко та ін., 1994; О. А. Ткаченко, М. В. Білан, В. В. Зажарський, Л. О. Ковальова, 2010]. Тинкторіальні властивості мікобактерій визначали, готуючи мазки із колоній (культур), зафарбованих за методом Ціля-Нільсена та досліджуючи їх під імерсією мікроскопа SUNNY серії XS із цифровим мікроскопічним комплексом "Микмед-2-1600" (Санкт-Петербург, Росія). Морфологію мікобактерій визначали за: довжиною, товщиною, формою, характером кінців клітин, зернистістю та розташуванням. Гравіметричні вимірювання виконували на лабораторних електронних аналітичних вагах моделі ESJ-200-4 (США). Приклад 2 2 UA 115116 C2 5 10 15 На початку досліду виявляли вплив концентрації препарату та рН середовища на інтенсивність росту культури за температур 37 °C. Для цього відбирали М. bovis 100 пасажу, який культивували за температури 37 °C на середовищі з 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2гідроксоетил)тіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофіліном у зазначених концентраціях у термостаті протягом трьох місяців на середовищі з рH 6,5 (в кількості десять пробірок із кожною концентрацією препарату) та рН 7,1 (в кількості десять пробірок із кожною концентрацією препарату). Як контроль використовували М. bovis 100 пасажу без додавання до середовища 7'((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксоетил)тіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофілін. Після закінчення цих термінів так само, як і після культивування за температури 37 °C, проводили облік й характеризували ріст колоній мікобактерій (культур). (В. М. Манченко, З. Р. Троценко, М. С. Павленко та ін., 1994). У підсумку були одержані дані впливу концентрацій 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2гідроксоетил)тіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофіліну на культивування М. bovis за температур 37 °C на середовищі з різним рН на інтенсивність росту культури. У таблиці 1 систематизовано дані про культуральні властивості М. bovis 100 пасажу, який культивували на середовищі з рН 7,1, що додатково містить 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2гідроксоетил)тіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофіліну у трьох концентраціях. До 7 доби досліду ріст культури 100 пасажу М. bovis в контрольній групі на середовищі з рН 7,1 за температури 37 °C не відмічався. 20 Таблиця 1 Характеристика культуральних властивостей М. bovis 100 пасажу, культивованих на середовищі з рН 7,1 за температури 37 °C Контроль Шорсткий наліт Контроль Шорсткий наліт та поодинокі білі колонії за лінією посіву Контроль Суцільний ріст. Гладенькі, дрібні колонії білуватого кольору Контроль Суцільний ріст. Гладенькі, дрібні колонії білуватого кольору Контроль Суцільний ріст 25 7-а доба досліду Концентрація 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2гідроксоетил)тіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофіліну 0,1 % 0,5 % 1% Ріст відсутній Ріст відсутній Ріст відсутній 14-а доба досліду Концентрація 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2гідроксоетил)тіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофіліну 0,1 % 0,5 % 1% Ріст відсутній Ріст відсутній Ріст відсутній 30-а доба досліду Концентрація 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2гідроксоетил)тіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофіліну 0,1 % 0,5 % 1% Без змін Без змін Без змін 60-а доба досліду Концентрація 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2гідроксоетил)тіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофіліну 0,1 % 0,5 % 1% Ріст відсутній Ріст відсутній Ріст відсутній 90-а доба досліду Концентрація 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2гідроксоетил)тіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофіліну 0,1 % 0,5 % 1% Ріст відсутній Ріст відсутній Ріст відсутній Результати, наведені в табл. 1, засвідчили відсутність росту культури М. bovis 100 пасажу за усіх (0,1, 0,5 та 1 %) концентрацій 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксоетил)тіо)-4Н-1,2,4триазол-3-іл)метил)теофіліну впродовж усього періоду спостереження (90 діб), що свідчить про туберкулостатичну дію препарату. У табл. 2 систематизовано дані щодо культуральних властивостей М. bovis 100 пасажу, який культивували на середовищі з рН 6,5, яке додатково 3 UA 115116 C2 містить 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксоетил)тіо)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)метил)теофіліну у 3-х концентраціях. Таблиця 2 Характеристика культуральних властивостей М. bovis 100 пасажу, культивованих на середовищі з рН 6,5 за температури 37 °C Контроль Поодинокі колонії за лінією посіву Контроль Суцільний ріст. Колонії дрібні, білі, гладенькі Контроль Суцільний ріст. Колонії дрібні, білі, гладенькі Контроль Суцільний ріст. Колонії дрібні, білі, гладенькі Контроль Суцільний ріст. Колонії дрібні, білі, гладенькі 5 10 15 20 7-а доба досліду Концентрація 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксоетил)тіо)4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофіліну 0,1 % 0,5 % 1% Ріст відсутній Ріст відсутній Ріст відсутній 14-а доба досліду Концентрація 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксоетил)тіо)4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофіліну 0,1 % 0,5 % 1% Ріст відсутній Ріст відсутній Ріст відсутній 30-а доба досліду Концентрація 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксоетил)тіо)4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофіліну 0,1 % 0,5 % 1% Ріст відсутній Ріст відсутній Ріст відсутній 60-а доба досліду Концентрація 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксоетил)тіо)4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофіліну 0,1 % 0,5 % 1% Ріст відсутній Ріст відсутній Ріст відсутній 90-а доба досліду Концентрація 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксоетил)тіо)4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофіліну 0,1 % 0,5 % 1% Ріст відсутній Ріст відсутній Ріст відсутній До 7-ї доби досліду ріст культури 100 пасажу М. bovis на середовищі з рН 6,5 за температури 37 °C не відмічався. За результатами досліду видно, що дія препарату за різних концентрацій на середовищі з рН 6,5 не відрізняється від рН 7,1. За всіма дослідними (0,1, 0,5 та 1,0 %) концентраціями 7'-((4етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксоетил)тіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофіліну нами відмічена відсутність росту патогенного штаму М. bovis 100 пасажу протягом всього періоду спостереження (90 діб). Таким чином, можна зробити висновок, що 0,1 %, 0,5 % та 1,0 % концентрації 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксоетил)тіо)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)метил)теофіліну активно впливають на культуральні властивості патогенного штаму М. bovis, культивованих на середовищі з рН 6,5 за температури 37 °C, стримуючи ріст і розвиток, володіючи туберкулостатичною дією. Приклад 3 Використовувався класичний туберкулостатичний препарат ізоніазид за різних концентрацій, рН середовища та температури 37 °C. Ізоніазид, згідно класифікації протитуберкульозних препаратів міжнародної спілки боротьби із туберкульозом, відноситься до І групи - препарати високої ефективності. Як контроль використовували М. bovis 100 пасажу без додавання до середовища препарату ізоніазид. Для цього відбирали М. bovis 100 пасажу, який культивували за температури 37 °C на середовищі з препаратом ізоніазид у зазначених концентраціях у термостаті протягом трьох місяців на середовищі з рН 6,5 та рН 7,1 (в кількості десять пробірок із кожною концентрацією 4 UA 115116 C2 5 препарату). У виділених мікобактерій вивчали строки появи первинного росту, його інтенсивність і характер субкультури. У таблиці 3 систематизовано дані про культуральні властивості М. bovis 100 пасажу, який культивували на середовищі з рН 7,1, що додатково містить препарат ізоніазид у трьох концентраціях. До 7-ї доби досліду ріст культури 100 пасажу М. bovis на середовищі з рН 7,1 за температури 37 °C не відмічався. Таблиця 3 Характеристика культу рал мі их властивостей 100 пасажу М. bovis, культивованих на середовищі з рН 7,1 за температури 37 °C 7-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид Контроль 0,1 % 0,5 % Слизовий наліт Слизовий наліт Слизовий наліт жовтуватого кольору 14-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид Контроль 0,1 % 0,5 % Поодинокі гладенькі Без змін Без змін колонії 30-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид Контроль 0,1 % 0,5 % Численні колонії білого Поодинокі колонії Дрібні колонії білого кольору білуватого кольору кольору 60-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид Контроль 0,1 % 0,5 % Суцільний ріст. Дещо збільшилася Дрібні колонії білого Гладенькі, дрібні колонії кількість поодиноких кольору білуватого кольору дрібних колоній 90-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид Контроль 0,1 % 0,5 % Дещо збільшилася Суцільний ріст Суцільний ріст кількість поодиноких дрібних колоній 10 15 20 1% Ріст відсутній 1% Ріст відсутній 1% Ріст відсутній 1% Ріст відсутній 1% Ріст відсутній Характеризуючи отримані дані, що наведені в таблиці 3 нами визначена відсутність росту культури М. bovis 100 пасажу за 1 % концентрації препарату ізоніазид. На сьому добу досліду за 0,1 % концентрації виявлений слизовий наліт жовтуватого кольору, на 30-у добу з'являються поодинокі дрібні білуватого кольору, на 60-добу їх кількість збільшується і на 90-у добу визначаємо суцільний ріст, як і в контролі. За використання 0,5 % концентрації препарату ізоніазид на 7-у добу виявлений слизовий наліт, на 14 добу досліду з'являються поодинокі гладенькі колонії, на 30 та 60 добу - дрібні колонії білого кольору. На 90 добу збільшилася кількість поодиноких дрібних колоній. Аналізуючи 1 % концентрацію препарату ізоніазид, нами визначено відсутність росту патогенного штаму М. bovis 100 пасажу протягом усього періоду досліду (90 діб), що свідчить про туберкулостатичну дію препарату. Культуральні властивості М. bovis 100 пасажу, накопиченого та культивованого на середовищі з рН 6,5 за температури 37 °C з препаратом ізоніазид у трьох концентраціях представлений в таблиці 4. До 14 доби досліду ріст культури 100 пасажу М. bovis на середовищі з рН 6,5 за температури 37 °C не відмічався. 5 UA 115116 C2 Таблиця 4 Характеристика культуральних властивостей 100 пасажу М. bovis, культивованих на середовищі з рН 6,5 з препаратом ізоніазид за температури 37 °C 7-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид Контроль 0,1 % 0,5 % 1% Поодинокі колонії Слизовий наліт Шорсткий наліт Ріст відсутній білуватого кольору 14-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид Контроль 0,1 % 0,5 % 1% Поодинокі колонії Поодинокі гладенькі Без змін Ріст відсутній білуватого кольору колонії 30-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид Контроль 0,1 % 0,5 % 1% Численні колонії білого Поодинокі колонії Дрібні колонії білого Поодинокі дрібні колонії кольору білуватого кольору кольору за лінією посіву 60-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид Контроль 0,1 % 0,5 % 1% Ріст білуватих, Ріст білуватих, Суцільний ріст. Колонії поодиноких гладеньких поодиноких гладеньких Без змін дрібні, білі, гладенькі колоній колоній 90-а доба досліду Концентрація препарату ізоніазид Контроль 0,1 % 0,5 % 1% Збільшилася кількість Збільшилася кількість Збільшилася кількість Суцільний ріст. Колонії поодиноких дрібних поодиноких дрібних поодиноких дрібних дрібні, білі, гладенькі колоній колоній колоній 5 10 15 Аналізуючи результати досліду, що наведено в табл. 4, нами визначені відмінності дії 1 % концентрації препарату ізоніазид на середовищі з рН 6,5, ніж за рН 7,1. Якщо на середовищі з рН 7,1 ріст культури М. bovis 100 пасажу протягом 90 діб культивування не спостерігався, то на середовищі з рН 6,5 з 30 доби з'являються поодинокі дрібні колонії, кількість яких на 90 добу збільшувалась. 0,1 % концентрація препарату ізоніазид незначно впливає на ріст М. bovis - вже на 7 добу виявлені поодинокі колонії білуватого кольору, кількість яких поступово збільшується з терміном спостереження. За 0,5 % концентрації препарату ізоніазид ріст колоній відмічається на 14 добу - колонії дрібні, гладенькі, білого кольору, кількість яких має тенденцію до збільшення протягом терміну спостереження. Отже, проведені дослідження засвідчили, що препарат ізоніазид за 1 % концентрації пригнічує ріст і розвиток патогенного штаму М. bovis, культивованого на середовищі з рН 7,1 за температури 37 °C, що свідчить про туберкулостатичну його дію. Низька концентрація (0,1 та 0,5 %) препарату ізоніазид на середовищі з рН 6,5 та 7,1 за температури 37 °C ріст патогенного штаму М. bovis 100-го пасажу не стримує. Таким чином, 7'-((4-етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксоетил)тіо)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)метил)теофілін у порівнянні з прототипом дещо активніше проявляє протитуберкульозну активність. 20 6 UA 115116 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 7'-((4-Етил-5-((2-(4-флуорофеніл)-2-гідроксоетил)тіо)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)метил)теофілін формули: N O H3C O N N N N C H2 N N H2C S CH3 F H2 C H C OH CH3 , який проявляє протитуберкульозну активність. Комп’ютерна верстка М. Мацело Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7