2-(5-((теофілін-7′-іл)метил)-4-феніл-4н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-n’-(3-(5-нітрофуран-2-іл)іліден)ацетогідразид, який проявляє антимікробну та протигрибкову активність

Реферат: 2-(5-((Теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-N'-(3-(5-нітрофуран-2іл)іліден)ацетогідразид формули: O S N N O H3 C O C C H2 N H H N C C H C H O NO2 N N N N N CH3 який проявляє протимікробну та протигрибкову активність. , UA 120702 U (12) UA 120702 U UA 120702 U 5 10 Корисна модель належить до фармацевтичної хімії та медицини, і може бути використана у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряду похідних 1,2,4-триазолу і застосована для фармакокорекції інфекційних захворювань. Проблема резистентності до антимікробних лікарських засобів у наш час стоїть дуже гостро. Це пов'язано з неправильним вибором лікарського препарату при конкретній хворобі або його дози, самолікуванням, надто тривалим лікуванням. Виникнення резистентності призводить до різкого зниження ефективності етіотропної терапії, негативному економічному ефекту за рахунок збільшення курсу лікування та підбору нових лікарських засобів, підвищення вірогідності летальних випадків та інвалідизації. Антимікробна терапія, яка зараз застосовується в медицині, потребує удосконалення, перед усім, за рахунок створення нових лікарських засобів, які будуть ефективними проти бактерій стійких до існуючих лікарських засобів. Прототипом речовини, що заявляється, є препарат "Триметоприм", формули: NH2 CH3 H2 C O N NH2 O N O 15 20 25 30 CH3 CH3 , що використовується як бактеріостатичний антибіотик [Машковский М. Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2005. - С. 832-833]. Суттєві ознаки прототипу і корисної моделі, що збігаються, є такі: - в структурі прототипу і винаходу наявні аза гетероциклічні фрагменти молекули; - присутня метиленова група, яка поєднує ароматичні синтони. Корисна модель у порівнянні з прототипом більш виражено проявляє антимікробну активність відносно Escherichia coli, Staphylococcus aureus та має протигрибкову активність відносно Candida albicans. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нових біологічно активних сполук, які можуть застосовуватись для створення біологічно активної субстанції з метою подальшого отримання оригінального лікарського засобу у ряду похідних 1,2,4-триазолу з антимікробною та протигрибковою активністю. Поставлена задача вирішується тим, що створено 2-(5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H1,2,4-триазол-3-ілтіо)-N'-(3-(5-нітрофуран-2-іл)іліден)-ацетогідразид, що проявляє антимікробну та протигрибкову активність. 2-(5-((Теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-N'-((3-(5-нітрофуран-2іл)іліден)ацетогідразид містить при N4-атомі ядра 1,2,4-триазолу фенільний замісник, в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу метиленовий радикал, поєднаний з теофіліном через сьомий атом пуринового фрагменту, двовалентний атом Сульфуру, 5-нітрофурановий фрагмент, і має формулу: O S N N O H3 C O 35 C C H2 N H H N C C H C H O NO2 N N N N N CH3 . Сполуку, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-((5-(теофілін-7'-іл)-4-феніл-4H1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетогідразиду з 3-(5-нітрофуран-2-іл)акрилальдегідом у середовищі кислоти ацетатної. Приклад 1 UA 120702 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром, завантажують 427 г (1 моль) 2-((5-(теофілін-7'-іл)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3іл)тіо)ацетогідразиду, 1500 мл кислоти ацетатної крижаної та 167 г (1 моль) 3-(5-нітрофуран-2іл)акрилальдегіду. Суміш при постійному перемішуванні нагрівають до повного розчинення реагентів та лишають на 2 години. Утворений осад відфільтровують та сушать. Жовтокоричнева кристалічна речовина з температурою плавлення 184-186 °C (кристалізовано з ДМФА), практично нерозчинна у воді, діетиловому ефірі та хлороформі, малорозчинна у спиртах та 1,4-діоксані, розчинна у ДМФА, ДМСО. Вихід 2-(5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-N'-(3-(5-нітрофуран-2іл)іліден)ацетогідразиду становить 68 % в розрахунку на 2-((5-(теофілін-7'-іл)-4-феніл-4H-1,2,4триазол-3-іл)тіо)ацетогідразид. Елементний аналіз Знайдено, %: С 49,89, Н 3,51, N 24,34, S 5,54. Вирахувано, %: С 50,00, Н 3,50, N 24,29, S 5,56. В IЧ-спектрі 2-(5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-іл-тіо)-N'-(3-(5нітрофуран-2-іл)іліден)ацетогідразиду присутні характеристичні полоси деформаційних та валентних коливань основних фрагментів синтезованих сполук: площинних деформаційних -1 -1 коливань С-Н-фрагменту в області 1240-1023 см (полоси слабкої інтенсивності при 1195 см , -1 -1 -1 1158 см , 1132 см ,1087 см ), позаплощинних деформаційних коливань С-Н-фрагменту в -1 -1 -1 -1 -1 області 987-643 см (полоси сильної інтенсивності при 785 см , 764 см , 745 см , 715 см ), -1 валентних коливань С=N-фрагменту в циклі в області 1560-1486 см . Наявні також інтенсивні -1 полоси поглинання при 1743 та 1682 см , що обумовлені валентними коливаннями С=О-груп. Асиметричні та симетричні валентні коливання, які притаманні 5-нітрофурановому заміснику, -1 -1 фіксуються відповідно при 1538 см та 1362 см . Індивідуальність 2-(5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-N'-(3-(5нітрофуран-2-іл)іліден)ацетогідразиду підтверджена за допомогою хромато-мас-спектрометрії. Чутливість мікроорганізмів до нових синтезованих сполук визначали відповідно до методичних вказівок "Визначення чутливості мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів" (затверджено наказом №167 від 05.04.2007 р.) та методичних рекомендацій "Вивчення специфічної активності протимікробних лікарських засобів". Під час досліджень, з вихідної концентрації препарату 1 мг/мл, готували ряд двократних серійних розведень препарату у бульйоні Мюллер-Хінтона в об'ємі 1 мл, після чого додавали у кожну пробірку по 0,1 мл 6 мікробної завісі (10 мікробних клітин/мл). Мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК) визначили за відсутністю видимого росту в пробірці з мінімальною концентрацією препарату, мінімальну бактерицидну/фунгіцидну концентрацію (МБцК/МФцК) - за відсутністю росту на агарі після висіву з прозорих пробірок. Як розчинник сполук у дослідженнях використовували диметилсульфоксид. Для первинного скринінгового дослідження синтезованих речовин застосовано еталонні тест-культури як грампозитивних, так і грамнегативних бактерій, що належать до різних за морфофізіологічними властивостями клінічно значущих груп збудників інфекційних захворювань. Як набори стандартних тест-штамів взято Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans ATCC 885-653. Усі тест-штами отримано з бактеріологічної лабораторії Державної установи "Запорізький обласний лабораторний Центр держаної санітарно-епідеміологічної служби України". Як контроль протимікробної активності сполук відносно до досліджуваних штамів мікроорганізмів застосовано субстанцію антибактеріального препарату триметоприм. Додатково виконано контроль поживних середовищ і розчинника за допомогою загальноприйнятих методик. Результати наведені в таблиці. 2 UA 120702 U Таблиця Антимікробна та протигрибкова активність сполуки, що заявляється Результат дослідження Штами, що використовувались МБцК (МФцК для С. MIK, мкг/мл під час досліджень albscans), мкг/мл Е. соlі 62,5 125 S. aureus 62,5 125 Триметоприм P. aeruginosa 31,25 62,5 С. albicans 62,5 125 Е. coli 7,8 15,6 2-(5-((Теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4НS. aureus 1,95 3,9 1,2,4-триазол-3-ілтіо)-N'-(3-(5-нітрофуранP. aeruginosa 31,25 62,5 2-іл)-іліден)ацетогідразид C. albicans 7,8 15,6 Сполука 5 Таким чином, 2-(5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-N'-(3-(5нітрофуран-2-іл)-іліден)ацетогідразид у порівнянні з прототипом проявляє виражену антимікробну активність відносно Е. соlі, S. aureus та має протигрибкову активність відносно С. albicans. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 2-(5-((Теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-N'-(3-(5-нітрофуран-2іл)іліден)ацетогідразид формули: O S N N O H3 C O C C H2 N H H C N C H C H O NO2 N N N N N CH3 , який проявляє протимікробну та протигрибкову активність. Комп’ютерна верстка М. Мацело Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3