Спосіб одержання таблеток ніфедіпіну

Изобретение касается устойчивых фармацевтических препаратов и способа их получения. Предметом изобретения являются содержание в качестве активного вещества 4-(2'-нитрофенил)-2,6-диметил-3,5диметоксикарбонил-1,4-дигидропиридин устойчивые фармацевтические препараты с регулируемой отдачей активного вещества. Известно, что 4-(2'-нитрофенил)-2,6-ди-метил-3,5-диметоксикарбонил-1,4-дигидро-пиридин (называемый в дальнейшем "нифедипин") является ценным антагонистом кальция и может применяться для лечения высокого давления крови и коронарных болезней (DpS №1620827). Терапевтическое применение и изготовление нифедипина затрудняется плохой растворимостью и высокой светочувствительностью активного вещества. В принципе на практике нифедипин применяется в виде двух различных форм фармацевтических препаратов. Первый тип применяется в случае коронарного приступа. Чтобы как можно быстрее купировать приступ, в данном случае необходимо быстрое высвобождение активного вещества, и соответственно, быстрое повышение содержания его в крови. Второй тип предназначен для предотвращения коронарного приступа и лечения повышенного давления крови. В этом случае быстрое образование высокой концентрации в крови вообще ненужно, из-за побочных действий даже нежелательно. Терапевтическое действие продолжается от 2-3 часов до 8-10 часов и охватывает фармацевтические препараты со сравнительно быстрой и более или менее замедленной отдачей активного вещества. В соответствии с выложенной заявкой ФРГ № 3033919 незначительная растворимость нифедипина в воде и в пищеварительном соке улучшается благодаря увеличению удельной поверхности в такой степени, что активное вещество высвобождается из препаратов в течение приемлемой терапевтической продолжительности. В соответствии с этим патентным описанием нифедипин перемалывается в стержневой мельнице в порошок с удельной поверхностью 0,5-6 м 2/г и после этого с использованием известных вспомогательных ве ществ и носителей переводится в устойчивые фармацевтические препараты. Однако по сути и характеру процесса измельчения получается то, что размер частиц активного вещества может устанавливаться только в определенных пределах и распределение размера части активного вещества также внутри узкого интервала размеров частиц может давать в зависимости от приготовления существенные отклонения. Интервал размеров частиц около 1-10 мкг (это соответствует удельной поверхности 0,5-6 м 2/г) может вызвать в максимуме функции плотности даже двух-трехкратную девиацию и это может повлиять на отдачу активного ве щества. В соответствии с патентом Венгрии №193287 содержащие нифедипин двухфазные устойчивые фармацевтические препараты получаются таким образом, что нифедипин и соосадитель (предпочтительно поливинилпирролидон) растворяют в органическом растворе и полученный после удаления растворителя осадок, в расчете на 1 весовую часть содержания нифедипина, смешивается с 1-5 весовыми частями кристаллического нифедипина со средним размером части 10-1 мкм и удельной поверхностью 1,0-6,0 м 2/г. Однако нифедипин получен не в одинаковых гранула х. При смешивании двух различных гранул во время таблетиро-вания или изготовления капсул может произойти сегрегация. Активные вещества с антагонистичным кальцию действием применяются во все больших количествах. Упомянутые выше терапевтические показания требуют однако фармацевтических препаратов со все более точно определенными признаками отдачи активного вещества. С уществуе т потребность во всей области фармацевтических препаратов, а именно, в препаратах, которые быстро обеспечивают высокий уровень содержания в крови с помощью сравнительно быстродействующи х средств до препаратов с замедленным действием. С учетом плохой растворимости нифедипина в воде и в пищеварительном соке и высокой светочувствительности этого активного вещества выше упомянутые целевые установки не могут быть решены с помощью обычных методов. Целью настоящего изобретения является получение простым способом фармацевтических препаратов, отвечающи х вы шеупомянутым требованиям. Предметом изобретения является способ получения содержащих 4-(2-нитрофенил)-2,6-диметил-3,5диметоксикарбонил-1,4-дигидропиридин (названный кроме того "нифедипин") устойчивых фармацевтических препаратов с регулируемой отдачей активного вещества, отличающийся тем, что образованный с помощью одного или нескольких, идентичных или различных органических растворителей раствор из 1 весовой части нифедипина, 0,1 -1,5 весовых частей одного или нескольких средств гидрофилизирования и 0,5-1,5 весовых частей одного или нескольких замедляющих средств полностью или лишь частично смешивают друге другом, один раз или несколько раз последовательно наносят на инертный носитель и полученный продукт после высушивания, просеивания и смешивания с обычными вспомогательными веществами известным способом прессуют в таблетки и оснащают оболочкой или заполняют в капсулы. Под выражением "фармацевтические препараты со сравнительно быстрой отдачей активного вещества" следует понимать устойчивые формы лекарственных средств, из которых 50% содержимого активного вещества высвобождается максимум в течение одного часа (определяется в соответствии с описанным в описании изобретения к патенту США) и которые при применении таблетки или капсулы с цепью снижения побочных действий дают концентрацию плазмы, которая не превышает величину 80 нг/мл даже для указанной выше продолжительности. Под выражением "фармацевтические препараты с замедленной отдачей активного вещества" следует понимать устойчивые формы лекарственных средств, для высвобождения из которых 50% содержимого активного вещества требуе тся более одного часа. Изобретение основывается на знании того, что вытекающие из плохой растворимости нифедипина и неодинаковости структуры частиц использованной кристаллической субстанции факторы ненадежности и связанные с этим проблемы могут быть устранены благодаря тому, что нифедипин добавляют а раствор, т.е. в молекулярную дисперсию, и со средством гидрофилизирования и замедляющим средством совместно или частично раздельно наносят на устойчивый носитель. Скорость и вид и способ отдачи нифедипина можно регулировать с помощью количественного соотношения и выбора обоих типов вспомогательных веществ или с помощью количественного соотношения между нифедипином с одной стороны с обоими вспомогательными веществами с др угой стороны, а также с помощью метода нанесения. Таким образом можно модифицировать не только скорость отдачи активного вещества, но и ход кривой высвобождения. Существенный признак способа в соответствии с изобретением заключается втом, что на носитель наносят не один нифедипин, а раствор нифедипина всегда содержит средство гидрофилизации или замедляющее средство (или по меньшей мере часть одного из вышеупомянутых компонентов). Если средство гидрофилизации или только часть его наносят на носитель, это происходит всегда в последней фазе. Это относится также к случаю, когда раствор средства гидрофилизации или часть его содержит также часть нифедипина. Степень отдачи активного вещества совершенно не зависит от дальнейшей переработки полученного таким образом продукта (прессование в таблетки, заключение таблеток в оболочку, заполнение в капсулы). Измельчение и размалывание активного вещества являются излишними и в соответствии с этим структура частиц и распределение размеров части исходного вещества не играют никакой роли. Таким образом исключаются вытекающие из этого статистические флуктуации. В соответствии со способом согласно изобретения нифедипин перерабатывается в форме единственного гранулята, таким образом не происходит никакой сегрегации и в соответствии с этим не наблюдается никакого отклонения содержания в крови или активности в процессе приготовления. Существенный признак настоящего изобретения заключается в том, что конечный продукт содержит нифедипин в кристаллической, т.е. неаморфной, форме. Однако вследствие присутствия други х растворенных вместе с нифедипином компонентов они присутствуют не в виде хорошо определенных кристаллов нифедипина, а лишь в виде покрытия на носителе. Однако объем защиты патента ни в коем случае не ограничивается теоретическими соображениями. В соответствии со способом согласно изобретения в качестве средств гидрофилизации используют полиэтиленгликоли, гидроксипропилцеллюлоза, поливидон или различные поверхностно активные вещества (например, макроголстеарат). Особенно предпочтительной оказалась гидроксипропилцеллюлоза. В качестве замедляющих средств предпочтительно используются этилцеллюлоза, поливинилацетат, поливинилбутирал или различные типы эйдрагитов (предпочтительно Eudragit RS). Для этой цели особенно предпочтительно применение поливинил-бутирала. В соответствии с особенно предпочтительным вариантом выполнения способа в соответствии с изобретением в качестве средства гидрофилизации используется гидроксипропилцеллюлоза, в качестве замедляющего средства - поливинилбутирал. Кроме того необходимо учитывать, что эффективность перечисленных лишь в качестве примера средств гидрофилизации или замедляющих средств различна. Для достижения определенного замедления, например, достаточно меньшего количества поливинилбутирала, чем эйдрагита RS или этилцеллюлозы. Гидрофилизирующее действие гидроксипропилцеллюлозы выше, чем действие полиэтиленгликолей. В соответствии с этим соотношение обоих компонентов вспомогательных веществ, в зависимости от характера использованного средства и желаемой скорости отдачи активного вещества, может варьироваться в широких пределах. В общем случае могут использоваться 0,1-1,5 весовых частей средства гидрофилизации и 0,05-1,5 весовых частей замедляющего средства, отнесенных к 1 весовой части нифедипина. В соответствии с вариантом выполнения способа согласно изобретению устойчивые фармацевтические препараты со сравнительно быстрой отдачей активного вещества получаются таким образом, что используют 0,3-1,5 весовых частей гидрофилизирующего средства и 0,05-0,2 весовы х частей замедляющего средства, отнесенных к 1 весовой части нифедипина. В соответствии с другим вариантом выполнения способа согласно изобретению устойчивые фармацевтические препараты с замедленной отдачей активного вещества получаются таким образом, что используют 0,10-0,30 весовых частей гидрофилизирующего средства и 0,2-1,5 весовых частей замедляющего средства, отнесенных к 1 весовой части нифедипина. В соответствии с особенно предпочтительным вариантом выполнения способа согласно изобретению устойчивые фармацевтические препараты со сравнительно быстрой отдачей активного вещества получаются таким образом, что используют 0,4 весовых частей гидроксипропилцеллюлозы и 0,7 весовых частей поливинилбутирала, отнесенных к 1 весовой части нифедипина. В соответствии с другим предпочтительным вариантом выполнения способа согласно изобретению устойчивые фармацевтические препараты с замедленной отдачей активного вещества получаются таким образом, что используют 0,1-0,2 весовых частей, предпочтительно 0,1 весовых частей, гидрофилизирующего средства и 0,3-0,5 весовых частей, предпочтительно 0,45 весовых частей, замедляющего средства, отнесенных к 1 весовой части нифедипина. В соответствии со способом согласно изобретению для растворения нифедипина, гидрофилизирующего средства и замедляющего средства предпочтительно используют низшие алканолы (в частности, этанол или изопропанол) или ацетон. Особенно предпочтительно можно использовать образованные с помощью этанола растворы. В соответствии со способом согласно изобретению нифедипин, гидрофилизирующее средство и замедляющее средство могут растворяться отдельно в органическом растворителе (предпочтительно в этаноле). Полученные растворы смешиваются друг с другом в любом соотношении и последовательно или после смешивания одновременно наносятся на устойчивый носитель. Можно поступать таким образом, что нифедипин вместе с гидрофилизирующим средством (гидрофилизирующими средствами) растворяют в этаноле и полученный таким образом раствор смешивают с приготовленным отдельно раствором замедляющего средства. Можно поступать также таким образом, что гидрофилизирующее средство и замедляющее средство растворяют совместно и полученный таким образом раствор смешивают с раствором нифедипина. В определенных случая х можно предпочтительно поступать таким образом, что гидрофилизирующее средство или часть его не смешивают с раствором нифедипина и замедляющего средства, а после опрыскивания этими растворами дополнительно наносят на носитель. Необходимо подчеркнуть, что один раствор нифедипина никогда не должен напыляться на носитель. Приготовленный раствор с помощью сжатого воздуха в соответствии с известным способом вихревого слоя наносится на устойчивый порошкообразный носитель. Способ в соответствии с изобретением может быть реализован также с помощью обычного способа формовки. В этом случае нанесение в зависимости от концентрации раствора может также осуществляться частями с перемежающимися фазами сушки. Особенно предпочтительным оказался метод флуидизационного гранулирования. В качестве результата описанного выше процесса из мелкого порошкового носителя получаются зернистые гранулы и это существенно упрощает последующую обработку (таблетирование, заполнение в капсулы). В качестве инертных носителей могут использоваться какие-либо фармацевтически пригодные вспомогательные вещества или их смеси. Предпочтительно можно использовать смесь из микрокристаллической целлюлозы и молочного сахара, при необходимости совместно со средствами разложения (например, кроскармелоза). Изготовленные из устойчивого носителя и нанесенного раствора гранулы высушиваются и просеиваются известным образом в соответствии с любым методом. После добавления других обычных вспомогательных веществ (например, талька, стеарата магния, средств разложения, как, например, кроскармелозы и т.д.) смесь спрессовывается известным образом предпочтительно в выпуклые таблетки или заполняется в капсулы. Вследствие высокой светочувствительности нифедипина таблетки оснащаются оболочкой. Может наноситься обычная оболочка на основе сахара или пленочная оболочка. Чтобы обеспечить лучшую защиту от воздействия света, оболочка предпочтительно содержит одно красящее вещество или несколько красящих веществ или пигментов. Особенно предпочтительными оказались красящие вещества красного и/или оранжевого цвета, красные и/или оранжевые алюминиевые пигменты, пигменты окиси железа, предпочтительно в присутствии двуокиси титана. Стенка капсулы предпочтительно также может содержать вышеупомянутые средства защиты от воздействия света. Преимущество способа в соответствии с изобретением заключается в том, что он удобно может быть реализован в производстве и отдача активного вещества может просто и эффективно регулироваться путем надлежащего изменения с вариацией количества и количественного соотношения гидрофилизирующего средства с одной стороны и замедляющего средства с др угой стороны. Способ в соответствии с изобретением пригоден для получения устойчивых фармацевтических препаратов как со сравнительно быстрой, так и с замедленной отдачей активного вещества. Высвобождение активного вещества не зависит от водородного показателя среды (например, от времени пребывания в желудке). В соответствии со способом, согласно изобретению, отдача активного вещества также не зависит от стр уктуры частиц использованного в качестве исходного активного вещества: вызывающие некоторые факторы ненадежности процесса измельчения и размалывания являются излишними. Нифедипин содержится в едином грануляте, вследствие этого при таблетировании или изготовлении капсул не возникает сегрегация. Предметом изобретения кроме того являются полученные по способу в соответствии с изобретением, содержащие нифедипин устойчивые фармацевтические препараты с регулируемой отдачей активного вещества . Предметом изобретения кроме того являются устойчивые фармацевтические препараты, отличающиеся тем, что последние в качестве активного вещества содержат нифедипин, 0,1-1,5 весовых частей по меньшей мере одного гидрофилизирующего средства и 0,5-1,5 весовы х частей по меньшей мере одного замедляющего средства, отнесенных к 1 весовой части нифедипина, и при необходимости инертные обычные вспомогательные вещества. Устойчивые фармацевтические препараты со сравнительно быстрой отдачей активного вещества отличаются тем, что содержат 0,3-1,5 весовых частей гидрофилизирующего средства и 0,05-0,2 весовых частей замедляющего средства, отнесенных к 1 весовой части нифедипина. Устойчивые фармацевтические вещества с замедленной отдачей активного вещества отличаются тем, что они содержат 0,1-0,3 весовых частей гидрофилизирующего вещества и 0,2-1,5 весовы х частей замедляющего средства, отнесенных к 1 весовой части нифедипина. Применяемые гидрофилизирующие средства и замедляющие средства и их количественное соотношение указаны так же, как и раньше. Другие подробности способа в соответствии с изобретением можно позаимствовать из приведенных ниже примеров, не ограничивая объем защиты этими примерами. Пример 1. 30г нифедипина растворяют в 240 г этанола. К полученному таким образом раствору добавляют раствор из 6г гидроксипропилцеллюлозы (клукал LF) в 50 г этанола, затем 240 г эйдрагита 12,5% (12,5% эйдрагита RS, 35% ацетона, 52,5% изопропанола. С.А. регистрационный номер 33434-24-1). Полученный таким образом раствор с помощью способа флуидизации напыляется на смесь из 184,5 г микрокристаллической целлюлозы, 84 г молочного сахара и 1,5 г кросповидона (USP XXI/NF. XVI). Смесь пропускается через сито с ячейками размером 0,9мм и высушивается. После добавления 18 г кросповидона, 9 г талька и 1,5 г стеарата магния смесь спрессовывается в таблетки и покрывается оболочкой или заполняется в капсулы. В соответствии с описанным в USP XXI или PhHgVII методом (вращающийся короб; 150 об/мин; в 900 мл 0,1 нормапьного раствора соляной кислоты) половина активного вещества отдается в течение 3 часов (половина времени, Т50 = 3 часа). Пример 2. 35 г нифедипина растворяют в 280 г этанола. К раствору добавляют 280 г раствора эйдрагита RS 12,5, после чего образованный раствор распыляют на смесь из 210 целлюлозы и 70 г молочного сахара. Затем опрыскивают раствором из 5,25 г гидроксипропилцеллюлозы и 100 г этанола, высушивают и просеивают. После добавления 21 г кросповидона, 7 г талька и 1,75 г стеарата магния смесь спрессовывается в таблетки. Половинное время Т50 составляет 4 часа. Пример 3. К раствору из 40 г нифедипина и 320 г этанола добавляют раствор из 16 г поливинилбутирала (мовитал В) и 270 этанола. Полученный таким образом раствор распыляется на смесь из 180,8 г целлюлозы и 32 г молочного сахара. Этот носитель опрыскивается раствором из 6 г гидроксипропилцеллюлозы и 115 г этанола, высушивается и просеивается. После добавления 40 г кроскармелозы (USP XXI/N, F. XVI; се тчатая натркарбоксиметилцеллюлоза, средство разложения), 4 г талька и 1,2 г стеарата магния смесь спрессовывается в таблетки и при необходимости покрывается оболочкой. Половинное время Т50 = 5 часов. Пример 4. 50 г нифедипина растворяют в 400 г этанола. Полученный таким образом раствор смешивают с раствором из 25 г поливинилбутирала и 300 г этанола. Полученный раствор распыляется на смесь из 232,5 г целлюлозы и 50 г молочного сахара, после чего носитель опрыскивается раствором из 10 г гидроксипропилцеллюлозы и 190 г этанола. После высушивания и просеивания добавляют 25 г кроскармелазы и 7,5 г талька. Смесь прессуется в таблетки и последние покрываются оболочкой. Половинное время Т50 = 6 часов. Пример 5. 30 г нифедипина, 30 г полиэтиленгликоля 6000 (макрогол 6000) и 3 г полиокси 40 стеарата (макроголстеарат) растворяют в 240 г этанола. Раствор смешивают с раствором из 21 г поливинилбутирала и 200 г этанола. Полученный таким образом раствор распыляют на смесь из 195 г целлюлозы, 60 г молочного сахара и 18 г кросповидоны, высушивают и просеивают. После добавления 5,9 г кросповидона, 1,5 г стеарата магния и 0,6 коллоидной окиси кремния смесь спрессовывается в таблетки и последние покрываются оболочкой. Половинное время Т50 = 4,5 часа. Пример 6. Поступают также, как в примере 4, с той разницей, что этаноловый раствор гидроксипропилцеллюлозы разделяют на две части, 50% этого раствора перед распылением добавляют в содержащий нифедипин и поливинилбутирал этанолоный раствор и вторую часть дополнительно наносят на носитель путем опрыскивания. Пример 7. 8 кг нифедипина растворяют в теплом виде в 64 кг этанола. К раствору добавляют раствор из 3,2 кг гидроксипропилцеллюлозы, 0,56 кг поливинилбутирала и 32 кг этанола. Полученный раствор распыляют во флуидизационном грануляторе на смесь из 36,8 кг микрокристаллической целлюлозы, 12 кг молочного сахара и 2,4 кг кроскармелозы, После окончания распыления гранулированный материал пропускается через сетку с ячейками размером 0,7мм и высушивают. После добавления 8 кг кроскармелозы, 0,8 кг талька и 0,24 кг стеарата магния смесь с использованием инструмента с диаметром 7мм спрессовывается в таблетки, которые являются выпуклыми с обеих сторон, содержат 10 кг нифедипина и имеют общий вес 0,09 г. Таблетки покрывают оболочкой весом в 4 мг, базирующейся на гидроксипропилметилцеллюлозы и содержащей около 7,5% желтого пигмента окиси железа и около 20% двуокиси титана. В соответствии с определением высвобождения в склянке (Ph, Hg.VII, метод "вращающейся лопатки"; 150 об/мин; в 900 мл 0,1 - нормальной соляной кислоты; стр. 473) 50% активного вещества о тдается в течение 4560 минут. В соответствии с испытанием на живом организме максимальное содержание в крови у собаки устанавливается к 60-ой минуте (W.Vater und Mitarbeiter: Arrneimittelforschung 22, 1(1972), 11. Surukl: I.Unomatogr 341, 341, (1985)). Пример 8, 12,00 кг нифедипина растворяют в теплом виде в 96 кг этанола и раствор смешивают с раствором 5,4 кг поливинилбутирала в 48 кг этанола. Полученный таким образом объединенный раствор распыляется на смесь из 54,00 кг микрокристаллической целлюлозы, 18,00 кг молочного сахара и 3,84 кг кроскармелозы в грануляторе с псевдоожиженным слоем (Clatt WS1 200).Скорость распыления составляет 2,0 кг/мин, температура флюидизирующего воздуха 45°С. После окончания распыления гранулированный материал в осцилирующем грануляторе пропускается через сито с размером ячеек около 0,7 мм. Гранулированный материал возвращается в резервуар машины с псевдоожиженным слоем и там опрыскивается раствором из 1,20 кг гидроксипропилцеллюлозы и 24 кг этанола. Смесь высушивается и просеивается в той же самой машине. К высушенному гранулированномуматериалу в надлежащем гомогенизирующем устройстве примешивают 12,00 кг кроскармелозы, 1,20 кг талька и 0,36 кг стеарата магния. Смесь спрессовывается в вогнутом приспособлении (диаметр 8 мм) в таблетки с общим весом 0,18 г и заполняется в капсулы из желатина. Таблетки покрывают обычной сахарной оболочкой или пленочной оболочкой. Если смесь заполняется в желатиновые капсулы, стенка капсулы или оболочка содержит предпочтительно светонепроницаемые в оранжево-красном диапазоне субстанции (например, двуокись титана, пигмент окиси железа, алюминиевый пигмент красного или оранжевого цвета и т.д.). В соответствии с испытанием in vitro 50% активного вещества отдается примерно в течение 4 часов (USA XXI или Ph. Ug. VII. "Ме тод лопатки"; 150 об/мин.). Пример 9. 500 г нифедипина растворяют в теплом виде в 4000 г этанола. К раствору добавляют раствор из 50 г гидроксипропилцеллюлозы, 175 поливинил-бутирала и 2000 г этанола. Объединенный раствор распыляется во флуидизационной грануляторе на смесь из 2250 г микрокристаллической целлюлозы, 750 г молочного сахара и 160 г кроскармелозы. После окончания распыления гранулированный материал просеивается без комков. Флуидизационное гранулирование продолжается путем опрыскивания раствором из 50 г гидроксипропилцеллюлозы и 1000 г этанола. Гранулированный материал высушивается и просеивается. После добавления 500 г кроскармелозы, 50 г талька и 15 г стеарата магния гранулированный материал спрессовывается в линзообразные таблетки. Таблетки путем опрыскивания раствором гидроксипропилметилцеллюлозы (который содержит светонепроницаемые пигменты, как, например, двуокись титана, пигмент окиси железа, предпочтительно алюминиевый пигмент красного или оранжевого цвета) покрываются пленочной оболочкой. В соответствии с испытанием в склянке 50% активного вещества отдается примерно в течение двух часов USP XXI или Ph.Hg VIJ "Лопаточный метод"}. Пример 10. 110 г нифедипина растворяют в 800 г этанола при нагревании до температуры водяной ванны около 50°С. После полного растворения добавляют раствор из 44 г поливинилбутирала в 720 г этанола. В резервуар флуидизационного гранулятора (тип clatt WSCD отвешивается смесь из 498 г микрокристаллической целлюлозы и 88 г молочного сахара, Флуидизация начинается при исходной температуре воздуха 40°С и вышеупомянутый раствор вспрыскивается со скоростью 40 мл/мин. Давление подаваемого воздуха составляет 0,5 бара, во время процесса опрыскивания температура раствора поддерживается около 50°С. В ходе этого процесса скорость подачи раствора постепенно повышается примерно до 50 мл /мин. Процесс опрыскивания продолжается 40 минут, температура отведенного воздуха составляет 22-23°С. После нанесения всего объема жидкости при вышеупомянуты х рабочих параметрах впрыскивается раствор из 16,5 г гидроксипропилцеллюлозы и 320 г этанола. Полученный таким образом гранулированный материал пропускается через сито с размером ячеек около 0,9мм и после этого во флуидизационной установке высушивается до температуры вытяжки около 30°С. После примешивания 110 г кроскармелозы, 11 г талька и 2,7 г стеарата магния полученный таким образом гомогекизат спрессовывается с помощью стандартного вогнутого инструмента с диаметром 8мм в таблетки с общим весом 0,16 г и содержанием активного вещества 20 мг. Таблетки покрываются пленочной оболочкой, которая содержит пигмент окиси железа краснокоричневого цвета или смесь из алюминиевых пигментов "цвета желтого заходящего солнца" и "неокарминового цвета". Отдача активного вещества таблетки определяется в соответствии с описанным в USP XXI или Ph.Hg.VII методом (в 0,1-нормальной соляной кислоте, при использовании корзинок). Полученные результаты приведены в табл. 1. Пример 11. 50 г нифедипина и 75 г полиэтиленгликоля 6000 растворяют в 300 г этанола. После растворения добавляют 200 г 12,5-процентного раствора эйдрагита RS (смотри пример 1). В резервуар флуидизационного гранулятора (тип Униглатт) отвешивают смесь на 150 г молочного сахара и 150 г микрокристаллической целлюлозы и опрыскивают вышеупомянутым раствором, температура которого постоянно поддерживается на уровне 50°С, со скоростью 12 г/мин. Температура флуидизирующего воздуха составляет 40°С. После окончания опрыскивания гранулированный материал высушивается в той же установке и после этого пропускается через сито с размером ячеек около 0,8 мм. После добавления 50 г кросповидона (смотри пример 1) смесь гомогенизируют и заполняют в оранжевые, красные или коричневые светонепроницаемые желатиновые капсулы (размер 2). Вес заполнения составляет 0,2 г. Отдача активного вещества капсул определяется в соответствии с описанным в USР XXI или Ph.Hg.VH методом. Полученные результаты могут быть позаимствованы из приведенной табл. 2.