Спосіб таргетної терапії йодонегативних рецидивів та/або метастазів диференційованого раку щитоподібної залози

1. Спосіб таргетної терапії йодонегативних рецидивів та/або метастазів диференційованого раку щитоподібної залози шляхом послідовного введення редиференціювальних та радіонуклідних препаратів хворим з йодонегативними постлікува 3 35075 Відомий спосіб терапії йодонегативних метастазів ДРЩЗ, спрямований на лікування хворих з негативними постлікувальними сцинтиграмами та з підвищеним рівнем тиреоглобуліну, включає в себе застосування високих доз радіойоду при лікуванні мікро- та макрометастазів ДРЩЗ. Такий спосіб лікування йодонегативних метастазів та/або рецидивів тироїдного раку реалізується наступним чином: проводять відбір хворих з високим рівнем тиреоглобуліну та негативними постлікувальними сцинтиграмами. З метою подолання радіойодорезистентності хворим призначається радіойод підвищеною активністю - 3700МБк. До недоліків відомого способу слід віднести те, що збільшення активності радіойоду на один курс лікування призводить до підвищених променевих навантажень на пацієнта, що, в свою чергу, обумовлює виникнення таких клінічних побічних реакцій як слабкість, запаморочення, анемізація, нудота та інши х функціональних порушень з боку травної системи. Можливим є також розвиток променевого тиреоїдиту з набряком шиї та порушенням дихання (за наявності великих пухлин). Застосування цього способу лікування привело до появи фіксації радіофармпрепарату у 79% хворих. Таким чином застосування цього методу лікування має обмежену ефективність та супроводжується побічними ефектами, які можуть бути навіть небезпечними для життя хворого [Treatment of iodinenegative thyroglobul in-positive th yroid cancer: differences in outcome in patients with macrometastases and micrometastases// Kabasakal L., Selcuk N.A., Shafipour H.et al.// Eur. J. Nucl. Med. Мої. Imaging. - 2004. - Vol.31, №11. - P.1500-1504]. Найближчим до способу, який заявляється, за технічною суттю та ефектом, що досягається, є спосіб застосування редиференціювального препарату цис-ретиноївої кислоти „Роаккутан” для лікування радіойодонегативної рецидивної тироїдної пухлинної тканини або метастатичних лімфатичних вузлів, який передбачає призначення цього препарату протягом 6 тижнів перед наступним лікуванням І31І у дозі 90мг на добу пацієнтам з наявністю пухлинної тканини при ультразвуковому (УЗ) дослідженні та йодонегативними постлікувальними сцинтиграмами [Non-iodine-absorbing metastasis of differentiated thyroid cancer– therapeutic probe with 13-cis retinoic acid? / Kaniewski M., Czetwertynska M., Godlewska P., Drac-Kaniewska J.// Wiad. Lek. - 2001. - Vol. 54, №1 (Suppl.). - P.297-300]. Спосіб лікування йодонегативних метастазів та/або рецидивів тироїдного раку із застосуванням препарату „Роаккутан” у таких дозах протягом 6 тижнів не виявив очікуваного лікувального ефекту, що було підтверджено відсутністю фіксації радіофармпрепарату на постлікувальних сцинтиграмах після його використання. Обмежена кількість часу використання препарату „Роаккутан” у великих (токсичних) дозах обумовлює, очевидно, неможливість появи редиференціювання пухлиннозмінених тироцитів за такий обмежений часовий період (6 тижнів). Окрім того, при введенні „Роаккутану” у великих дозах спостерігались такі побічні ефекти, як сухість шкірних покровів та слизових оболонок, 4 свербіння, підвищена кровоточивість з ясен та носової порожнини, болі у суглобах. В основу корисної моделі поставлено завдання створення способу лікування йодонегативних метастазів та/або рецидивів ДРЩЗ, в якому застосування в якості редиференціювального препарату „Роаккутан" в дозі 30мг на добу або „Рогліт" (8мг на добу) і введення його хворим протягом 12 тижнів після виявлення йодонегативних пухлинних тканин дозволяє за рахунок редиференціювального ефекту препаратів підвищити функціональну активність тироїдних пухлинних клітин з відповідним підвищенням синтезу тиреоглобуліну і створити умови для фізіологічного накопичення в них радіойоду, тобто виявити його фіксацію у раніше йодонегативній пухлинній тканини. Поставлене завдання реалізується наступним чином, у відомому способі лікування йодонегативних рецидивів та/або метастазів ДРЩЗ, шляхом послідовного введення редиференціювальних та радіонуклідних препаратів хворим з йодонегативними постлікувальними сцинтиграмами, згідно до корисної моделі, у якості редиференціювального препарату використовують „Роаккутан” у дозі 30мг на добу, який вводять хворим протягом 12 тижнів після виявлення йодонегативної пухлинної тканини, після цього повторно проводять радіойодотерапію з наступною візуалізацією 131I на „залишкових активностях в раніше йодонегативній пухлинній тканині. Хворим з порушенням вуглеводного обміну у якості редиференціювального препарату вводять „Рогліт” у дозі 8мг на добу протягом 12 тижнів. Спосіб, що заявляється, реалізують наступним чином. Попередньо відбирають хворих з йодонегативними постлікувальними сцинтиграмами, наявністю УЗ підтвердженої пухлинної тканини, рівнем тиреоглобуліну нижчим за 100нг/мл на фоні скасування супресивної гормонотерапії. Цим хворим призначають препарат „Роаккутан” у дозі 30мг на добу протягом 12 тижнів. Пацієнтам з аналогічними даними попереднього обстеження, але з наявністю метаболічного синдрому (з порушенням вуглеводного обміну, що підтверджено підвищенням рівню глюкози в крові або зміненими показниками тесту з навантаженням глюкозою) призначають препарат „Рогліт” у дозі 8мг на добу протягом 12 тижнів. Через 12 тижнів від початку прийому препаратів хворим проводять лікування радіойодом активністю 1850МБк, візуалізацію проводять на „залишкових" активностях на екрані гаммакамери в передній та задній прямих проекціях. На наведених сцинтиграмах візуалізації пухлинної тканини при ДРЩЗ підтверджено ефективність способу таргетної терапії, що заявляється. Фіг.1 - віз уалізація пухлинної тканини в підщелепній ділянці праворуч до застосування препарату „Роаккутан". Фіг.2 - віз уалізація пухлинної тканини в підщелепній ділянці праворуч після застосування препарату „Роаккутан". Фіг.3 - візуалізація пухлинної тканини в проекції типового розташування щитоподібної залози до застосування препарату „Рогліт". 5 35075 Фіг.4 - візуалізація пухлинної тканини в проекції типового розташування щитоподібної залози після застосування препарату „Роаккутан". Нижче наведено конкретні приклади застосування способу, що заявляється. Приклад 1. Хвора У-ва, 1939р.н., іст. хв. №26686. Діагноз: Рецидивуючий папілярний рак щитоподібної залози, T2NlbM0 , після хірургічного лікування, радіойодотерапії, 3 стадія, 2 клінічна група. Гіпотиреоз, тяжка форма. У 1999 році було діагностовано рецидив захворювання і проведено повторне хірургічне лікування (лімфодисекція праворуч) та післяопераційний курс дистанційної гамма-терапії (ДГТ). Пацієнтка звернулася до клініки IMP у 2000 році. З 2000 до 2001 року хвора отримала 131-І сумарною активністю 4555МБк, що призвело до тироїдної абляції (тобто отримані йодонегативні постлікувальні сцинтиграми). У 2002 році при УЗ та цитологічному дослідженні був виявлений повторний рецидив захворювання (метастатичний лімфовузол у підщелепній ділянці праворуч) та продовжено лікування радіойодом. При лікуванні 1311 на період з 2002 до 2006р. сцинтиграфічно на „залишкових" активностях візуалізувалася функціонуюча тироїдна тканина в місці проекції метастатичного лімфовузла. З 2006 року, після неодноразового лікування радіойодом було отримано йодонегативні сцинтиграми, хоча при УЗ дослідженні візуалізувався і був цитологічно верифікований метастатичний лімфовузол у підщелепній ділянці праворуч. Незважаючи на наявність тироїдної тканини вміст ТГ був знижений і дорівнював 1,8нг/мл. У листопаді 2007р. хворій було проведено лікування способом, що заявляється, тобто призначено препарат „Роаккутан” у дозі 30мг на добу, строком на 12 тижнів. Побічних реакцій - сухості шкірних покровів та слизової оболонки, свербіння, підвищену кровоточивість з ясен та носової порожнини, болів у суглоба х - виявлено не було. При наступному лікуванні радіойодом активністю 1850МБк на постлікувальних сцинтиграмах візуалізувалася функціонуюча тироїдна тканина в проекції підщелепної ділянки праворуч, тобто у раніше радіойодонегативному лімфовузлі. Рівень тиреоглобуліну за цей період значно підвищився і дорівнював 162,2нг/мл. Таким чином, використання препарату „Роакутан” дозволяє подолати радіойодорезистентність шляхом редиференціювання, що підтверджено не лише появою фіксації РФП в раніше йодонегативній пухлинній тканині, але й зростанням рівню тиреоглобуліну з 1,8нг/мл до 162,2нг/мл. На Фіг.1 і Фіг.2 для порівняння наведено сцинтиграми шиї та органів грудної порожнини на „залишкових” активностях після лікування радіойодом в передній прямій проекції до і після застосування препарату „Роаккутан” способом, що заявляється, та показана ділянка 1 візуалізації пухлинної тканини в підщелепній ділянці праворуч. На Фіг.1 у ділянці 1 відсутня фіксація РФП. На Фіг.2 у ділянці 1 спостерігається інтенсивна фіксація РФП у підщелепній ділянці праворуч. Таким чином, наведені сцинтиграми показують інтенсивну візуалізацію раніше йодонегативного 6 метастатично ураженого лімфовузла в підщелепній ділянці праворуча при використанні препарату „Роаккутан” за способом, що заявляється. Приклад 2. Хворий В-ко, 1943р.н., іст. хв. №58405. Діагноз: Фолікулярний рак щитоподібної залози, T4cN1a M0, після радіойодотерапії, VІc стадія, 4 клінічна група. Гіпотиреоз, тяжка форма. В IMP спостерігається з 2007р. При УЗ дослідженні отримано наступні дані - на шиї праворуч візуалізується туморозно змінена тироїдна тканина, яка простягається до верхнього краю кивного м’язу, в проекції типового розташування щитоподібної залози права частка 35´34´36мм, ліва частка 42´23´25мм. З паліативною ціллю зменшення пухлини у розмірах хворому розпочато лікування радіойодом. На постлікувальних сцинтиграмах після першого курсу лікування активністю 1110МБк візуалізувалася лише фіксація РФП в проекції типового розташування щитоподібної залози, тобто пухлинна тканина праворуч (верифікована гістологічно) має радіойодорезистентний характер. Вміст ТГ на фоні скасування пригнічуючої гормонотерапії дорівнює 50,2нг/мл. Одразу після лікування радіойодом з метою подолання радіойодорезистентності хворому був призначений „Роаккутан” у дозі 90мг на добу строком на 12 тижнів. Але через 4 тижні хворий повторно звернувся до клініки зі скаргами на підвищену кровоточивість з ясен, сухість шкіри, спрагу, відчуття задишки та слабкість. З урахуванням токсичних реакцій на прийом препарату „Роаккутан” його доза була зменшена до 10мг на добу строком на 8 тижнів. При плановому лікуванні радіойодом активністю 2220МБк поліпшення захвату РФП йодонегативною тироїдною тканиною виявлено не було. Рівень тиреоглобуліну у хворого також не змінився і дорівнював 52,6нг/мл. Таким чином при призначенні препарату „Роаккутан” у збільшений дозі (90мг) виникають виражені побічні реакції, а зменшення дози до 10мг на добу не викликає редиференціювання йодонегативної тироїдної тканини, що підтверджено відсутністю як фіксації РФП на постлікувальних сцинтиграмах, так і не змінним рівнем тиреоглобуліну. Тому хворому було продовжено лікування препаратом „Роаккутан” у дозі 30мг на добу та після планового лікування радіойодом на пост лікувальних сцинтиграмах візуалізувалася фіксація РФП в пухлинній тканині праворуч, яка раніше була радіойодонегативною. Приклад 3. Хвора С-ва, 1937р.н., іст. хв. №45493. Діагноз: Рецидивуючий папілярний рак щитоподібної залози, TxN1b Mx, після комплексного лікування, 3 стадія 2 клінічна група. Гіпотиреоз, тяжка форма. Ішемічна хвороба серця І, цукровий діабет 2 типу. За 2004-2007 роки при плановій радіойодтерапії сумарною активністю 9990МБк на постлікувальних сцинтиграмах візуалізувалася лише функціонуюча тироїдна тканина в типовому місці розташування правої частки щитоподібної залози, метастатично уражені лімфовузли та її ліва частка з самого початку терапії мали радіойодорезистен 7 35075 тний характер. Метастатичний характер лімфовузлів підтверджено цитологічним дослідженням пунктату з них. Розповсюдженість пухлинного процесу підтверджена не лише клінічними та УЗ даними, але й рівнем тироглобуліну, який дорівнює 85нг/мл. З 2007 року у хворої було діагностовано цукровий діабет 2 типу, що дозволило призначити препарат „Рогліт” для подолання радіойодорезистентності метастатично уражених лімфовузлів. „Рогліт” був призначений у дозі 8мг на добу строком на 12 тижнів. Через зазначений термін хворій було проведено планове лікування радіойодом активністю 1850МБк. При сцинтиграфії на „залишкових" активностях вперше було зафіксовано фіксацію РФП як в типовому місці проекції щитоподібної залози (в проекції її обох часток), так і в йодонегативних лімфовузлах ліворуч. Рівень тироглобуліну за цей період також підвищився і став дорівнювати 331нг/мл. За час прийому препарату рівень глюкози у сироватці крові знизився з підвищеного - 7,9 ммоль/л до нормальних показників 4,7ммоль/л. Таким чином застосування редиференціювального препарату „Рогліт” дозволило подолати тироїдну радіойодорезистентність, що підтверджено як появою фіксації на постлікувальних сцинтиграмах, так і зростаючим рівнем тироглобуліну з 85,0нг/мл до 331нг/мл. 8 На Фіг.3 і Фіг.4 для порівняння наведено сцинтиграми шиї та органів грудної порожнини на „залишкових” активностях після лікування радіойодом в передній прямій проекції до і після застосування препарату „Рогліт” за способом, що заявляється. На Фіг.3 у ділянці 2 показана функціонуюча тироїдна тканина лише в типовому місці розташування правої частки щитоподібної залози. На Фіг.4 у ділянці 2 спостерігається фіксація РФП як в типовому місці розташування щитоподібної залози (в проекції її обох часток), так і в йодонегативних лімфовузлах в проекції нижньої третини кивового м’язу ліворуч. Таким чином, лише при використанні способу, що заявляється, вдалося вперше візуалізувати раніше йодонегативну тироїдну тканину в проекції обох часток щитоподібної залози та в метастатичному лімфовузлі ліворуч. Отже, підтверджується висока ефективність способу лікування „йодонегативних” метастазів та/або рецидивів ДРЩЗ, що заявляється. Для доказів переваг способу лікування йодонегативних метастазів та/або рецидивів ДРЩЗ, що заявляється у порівнянні з прототипом, було проаналізовано результати лікування даними способами. Результати аналізу наведені у таблиці. Таблиця Порівняльний аналіз результатів лікування за способом, що заявляється, та за прототипом Показники Ефективність (поява йодопозитивних сцинтиграм) Рівень ТГ до лікування Рівень ТГ після лікування Доза препарату Час використання Наявність побічних ефектів Своєчасність призначення протипухлинного лікування Дані, наведені у таблиці, свідчать про те, що застосування запропонованого способу таргетної терапії йодонегативних метастазів та/або рецидивів тироїдного раку дозволить: - подолати радіойодорезистентність рецидивів та метастазів раку щитоподібної залози у 86 та 87,5% випадках відповідно; - забезпечити раннє своєчасне лікування, спрямоване на подолання радіойодорезистентності метастазів та рецидивів, як при місцеворозповсюджених йодонегативних формах раку, так і за наявності віддалених метастазів; Спосіб лікування йодонегативних метастазів та/або рецидивів ДРЩЗ, n - кількість хворих Що заявляється За прототипом „Роаккутан” „Рогліт” (n=5) (n=7) (n=8) 0% 86% 87,5% не визначався 200нг/мл 90мг/добу 30мг/добу 8мг/добу 6 тижнів 12 тижнів 12 тижнів так ні ні ні так так - забезпечити зменшення кількості днів непрацездатності; - покращати якість життя онкологічних хворих за рахунок проведення своєчасного та адекватного протипухлинного лікування, спрямованого на подолання радіойодорезистентності; - запобігти виникненню побічних ефектів (сухість шкірних покровів та слизової оболонки, свербіння, підвищена кровоточивість з ясен та носової порожнини, біль у суглобах) при застосуванні засобів таргетної терапії. 9 Комп’ютерна в ерстка Н. Лисенко 35075 Підписне 10 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601