Композиція, що сприяє зниженню потреби людини у палінні тютюну, спосіб, що сприяє зниженню потреби людини у палінні тютюну (варіанти), та спосіб заміни паління тютюну (варіанти)

1. Композиция, содействующая снижению потребности человека в курении табака или являющаяся заменителем табака, включающая раствор никотина или его фармацевти чески приемлемой соли в фармацевтическом растворителе, отличающаяся тем, что композиция для введения в нос дополнительно содержит агент, создающий вязкость в интервале от 1 до 99 сантипуаз и имеет концентрацию никотина в интервале от 10 до 40 мг/мл. 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанный фармацевтический растворитель представляет собой фосфатно-солевой раствор. 3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что указанным агентом, создающим вязкость, является целлюлоза или замещен ная целлюлоза. 4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что указанным агентом, создающим вязкость, является карбоксиметилцеллюлоза. 5. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что указанным агентом, создающим вязкость, является фармацевтически приемлемая масляная эмульсия. 6. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что ее рН нахо дится в интервале от 5 до 7,5. 7. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что ее рН нахо дится в интервале от 5 до 6,5. 8. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что ее рН составляет около 5,8, концентрация никотина соответствует 20 мг/мл, при этом композиция содержит карбоксиметилцеллюлозу для создания вязкости в интервале от 5 до 20 санти пауз. 9. Композиция по любому из пп. 1–8, отличающаяся тем, что представлена в форме никотинсо C2 (54) КОМПОЗИЦIЯ, ЩО СП РИЯЄ ЗНИЖЕННЮ ПОТРЕБИ ЛЮДИНИ У ПАЛIННI ТЮТЮНУ, СПОСIБ, ЩО СПРИЯЄ ЗНИЖЕННЮ ПОТРЕБИ ЛЮДИНИ У ПАЛIННI ТЮТЮНУ (ВАРIАНТИ), ТА СПОСIБ ЗАМIНИ ПАЛIННЯ ТЮТЮНУ (ВАРIАНТИ) 37201 чающийся тем, что он включает введение в нос эффективной дозы композиции по любому из пп. 1–8. 20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что он включает вве дение в нос композиции по любому из пп. 1–8 в количестве, которое доставляет дозу никотина в интервале от 1 до 3 мг. 21. Способ замены курения табака, включающий введение никотинсодержаще го раствора, отли чающийся тем, что он включает введение в нос эффективной дозы распыляемого раствора по п. 9 или 10. 22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что он включает введение в нос никотинсодержащего распыляемого раство ра по п. 9 или 10 в количестве, которое доставляет дозу никоти на в интервале от 1 до 3 мг. ____________________ Это изобрете ние относится к композиции и способам, применяемым людям, которые хотят отказаться от табака или найти социально приемлемый заменитель этой привычки. Из-за известного вреда, связанного с курением табака, а также из-за современного социального отношения к этой проблеме, приводящей к все возрастающему количеству мест, в которых не курят, на курящи х людей оказывается сильное давление, направленное на то, чтобы заста вить людей прекратить курение или на то, что бы найти более приемлемую социальную альтернативу этой привычке. Для тех, кто не в состоянии отказаться полностью от курения, были предложены различные виды никотинзамещающей те рапии. Коммерчески доступной является никотинсодержащая жевательная резинка и даются удовлетворительные для некоторых людей заменители, заменяющие курение табака. Для многих людей никотиновая резинка не является альтернативой сильного желания к курению из-за посте пенно достигаемых и низких уровней никотина в крови. Мно гие люди ощущают также неприятные побочные эффекты, та кие как тошнота и расстройство пище варения (Jarvis и др., British Medical Journal, т. 285, стр. 537 (1982); Schneider, Comprehensive Therapy, т. 13, стр. 32 (1987)). О никотинсодержащи х каплях в нос сообщалось в работе Rassell и др., British Medical Journal, т. 286, стр. 683 (1983); Jarvis и др., British J. of Addiction, т. 82, стр. 983 (1987)). Однако, прием носовых капель является затруднительным и неудобным на работе или в других общественных местах. При использовании никотинсодержащих носовых капель может наблюдаться также местное назальное раздражение. Сложность в таком приеме состоит также в непредсказуемости дозы принятого никотина. Сообщалось также о кожных пластырях для трансдермального приема никотина (Rose, в Pharmocologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986), стр. 158–166, Harvard Universit.Press). Никотинсодержащие кожные пластыри могут вызывать местное раздражение и абсорбция никотина является медленной и может нарушаться кожным кровотоком. В патента х США № 4920989 и 4953572 описано применение вдыхае мого никотинсодержащего аэрозоля, иногда в со четании с никотиновыми кожными пласты рями, как средство, снижающее потребность в курении табака. При использовании кожных пластырей трансдермальная абсорбция никотина дает уровни никотина в крови, сравнимые с уровнями, достигаемыми при курении табака. Использование одного никотинового аэрозоля поставляет в кровь значительно меньше никотина по сравнению с курением табака, но раздражает дыхательные пути того, кто его использует, имитируя, та ким образом, чувства, связанные с курением табака. Для того, чтобы обеспечить большее проникновение капелек никотинсодержаще го раствора в респираторные пути при ингаляции через рот при имитации курения, чем осаждение в рото вой полости, размер аэрозольных капелек должен быть 10 микрон или меньше. Хо тя определенная степень раздражения дыхательных путей является желательной для имитации курения, этот процесс трудно регулировать, и раздражение может быть значительным, делая нежелательным использование никотинсодержаще го аэрозоля. Parkins и др. (Behavior, Reserch Method, Instruments and Computers (1986), т. 18, стр. 420 и Psyhopharm. (1989), т. 97, стр. 529) сообщи ли об использовании никотинового аэрозольного напыления в качестве средства введения никотина для проведения испытаний при введении контролируемого количества никотина для изучения физиологического действия никотина. В этих условиях субъектам вво дили разбавленные растворы никотина, принимаемые в несколько доз для доставки 1,8 мл в течение периода времени в 5 минут для нахо дящи хся в состоянии покоя людей, но не были исследованы практические никоти новые препараты для каждодневного использования, такие, которые требуются для воздействия против курения или в качестве веществ, заменяющих курение табака. Патент США № 4579858 описывает никотинсодержащий препарат высокой вязкости, который вводят в нос в ви де вязкого тампона. Поверхностная площадь такого тампона, который нахо дится в контакте с назальной слизистой оболочкой, ограничена и это отражается в относительно низких уровнях никотина, достигаемых при этом методе приема никотина. Существует необходимость создания никотинового препарата, пригодного в качестве замените ля курения табака, который можно было бы использовать в общественном месте. Предложена композиция для назального приема, способствующая снижению потребности человека в курении табака, или в качестве замените ля курения табака, включающая раствор ни 2 37201 котина или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтически приемлемом растворителе, при этом композиция имеет рН в интервале приблизительно от 5 до 6,5 с концентрацией никотина в интервале от 10 до 40 мг/мл и содержит подходящий агент для обеспечения вязкости композиции приблизительно от 1 до 99 сантипуаз. Изобретение описывается в ви де примеров, иллюстрирующи х предпочтительные воплощения, со ссылкой на чертеж, который показывает уровень никоти на в крови че ловека в различные интервалы времени после приема никотинсодержащей композиции изобретения. Данное изобретение предлагает недорогую и эффективную альтернативу курению табака назначением человеку эффективной дозы никотина посредством назального вве дения распылением. Предложены также никотинсодержащие композиции и назальные распылители, подхо дящие для назального приема. Альтернати ва курению, предложенная данным изобрете нием, может быть использована как помощь при попытке прекратить курение табака, а также может использоваться самостоятельно, как заменитель курения табака, что позволяет избежать нежелательных побочных эффектов от курения табака в отноше нии других людей, нахо дящи хся вблизи куряще го, так и вредных воздействий на самого курильщика таких веществ, как карциногены и окись углерода в табачном дыме. Никотинсодержащие композиции и распылители данного изобретения могут быть использованы без нарушения продуктивной работы того, кто их использует, или других видов обычной деятельности. При нанесении никотинсодержаще го раствора на назальную слизистую оболочку никотин может абсорбироваться непосредственно током крови. Если в соответствии с этим методом должен быть получен заменитель курения, должно быть использовано и абсорбировано достаточное количество никотина для того, что бы обеспечить быстрое повышение никоти на в крови, сравнимое с аналогичным показателем, дости гаемым при курении табака, с тем, чтобы устранить сильное желание курения. Предложенные ранее заменители курения были неудачными в этом отноше нии из-за слишком малого или слишком замедленного повышения уровня никотина в крови. Желательно, чтобы назальный прием никотина обеспечивал достаточную дозу никотина на достаточно большой площа ди назальной слизистой оболочки для обеспечения быстрого уве личения уровня никотина в крови, не да вая при этом локально такой высокой концентрации, кото рая вызывала бы раздражение слизистой оболочки, и не поставляя такого большого количества никотинсодержащей композиции, что часть принятой дозы вытекала бы из носа, создавая неудобство и раздражение принимающе го препарат. В соответствии с представленным изобретением никотин или фармацевтически приемлемая соль никотина растворяется в фармацевти чески приемлемом раство рителе, таком как фосфатнобуферный солевой раствор, рН раствора регулируется в интервале приблизительно от 5 до 6,5 для достижения оптимальной абсорбции через на зальную сли зистую оболочку. Предпочтительным является значение рН около 5,8. Фармацевти чески приемлемые соли никотина являются известными для специалистов в этой области и включают никотин тартрат и никотин гидротартрат. Специалисту известны и другие фар мацевтически приемлемые буферные агенты. Для того, чтобы повысить время пребывания никотинсодержащей композиции изобрете ния в носу, в нее добавляются соответствующие агенты для создания вязкости в интервале приблизительно от 1 до 99 сантипуаз. Предпочтительным является интервал вязкости от 10 до 20 сантипуаз. Как известно специалисту, для создания нужной вязкости может быть использовано большое число агентов, включая целлюлозу, замещенные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гумиарабик и полиэтиленгликоль. Необхо димая вязкость может быть достигнута также при использовании масляной эмульсии, масляной фазой которой является масло, подхо дящее для назального приема, включая, например, ланолиновое или пчелиный воск. Любой агент, используемый для повышения вязкости, конечно, должен быть фармацевтически приемлемым и должен хорошо переноситься слизистой оболочкой. Никотинсодержащая композиция данного изобретения вводится в нос распылением с размером капелек, способствующи х и х отложению в носу при достижении минимального количества вдыха ния никотиновой композиции дыха тельными путями, расположенными вне носа. Исследования, проведенные Yu и сотр. (J.Pharm. Sci., т.73, стр. 344 (1984)), показали, что размер капелек, вводимых в нос или вдыхае мых через рот, зависит от места размеще ния капелек. Эти авторы показали, что при ингаляции капельки размером от 2 до 6 микрон, главным образом, достигают конечных бронхов и альвеол, в то время как большая часть капелек размером более 10 микрон необхо дима для локальной доставки в нос. Никотинсодержащая композиция изобретения может быть доставлена в нос с применением любого подхо дящего форсуночного или распыляющего устройства, которое осуществляет распыление капельками размером более 10 микрон. Например, могут быть использованы обычные распыляюще го типа форсунки, такие, которые используются для назальных противозастойных лекарственных средств или устройства для измерения дозы распыления, такие как используемые для назальных стероидных аппликаций. Эти устройства производят 98% капелек величиною более 16 микрон, и большая часть капелек имеет размер приблизительно от 100 до 200 микрон. Как понятно специалисту, вязкость композиции изобрете ния должна быть оптимизирована в зависимости от ти па применяемого распыляюще го устройства. Например, изобретате лями было установлено, что, когда используется распылитель форсуночного типа, никотиновая композиция должна иметь вязкость не более, чем 10 сантипуаз. При использовании устройства ти па измерителя дозы распыления может быть использована композиция вязкостью до 30 сантипуаз с хорошим образованием капелек, при этом с увеличением 3 37201 вязкости вы ше этой величины наблюдается тенденция к образова нию скорее потока жидкости, чем аэрозоля. Специалистом может быть легко определена подхо дящая вязкость композиции для конкретного ти па распыляюще го устройства. При осуществлении назального распыления композиции изобрете ния никотин не вовлекается в дыхательные пути, расположенные далее носа, и, таким образом, избегается раздражение респираторных путей и допускается использование более высоких концентраций никотина, что позволяет поднять уровни никотина в крови до соответствующи х показателей, сравнимых с курением, без сопутствующего раздражения. Специалисту понятно, что концентрация никотина в композиции изобретения и объем композиции, вводимой в нос, может варьироваться для создания у человека нужной дозы никотина. Поставляемый объем должен выбираться таким, чтобы хорошо удер живаться в носу, не вы текая. Концентрация никотина должна иметь такое значение, чтобы не допускать неприемлемого местного раздражения при распылении в требуе мом количестве. Изобретатели установили, что композиция изобретения может применяться в объеме приблизительно от 0,03 до 0,08 мл в ноздрю с хорошим удержанием композиции в носу. При применении в соответствии с данным изобретением назальной слизистой оболочкой хорошо переносится концентрация никотина в интервале приблизительно от 10 до 40 мг/мл. Для того, чтобы приблизительно оценить дозу никотина, поставляемую в кровь курильщика при выкуривании одной сигареты, т.е. приблизительно 1 мг (Russel и сотр., выше), в нос должно быть доставлено 2 мг никотина. Если, например, применяется форсуночное устройство, поставляющее около 0,03 мл никотиновой композиции за одно сжатие, и композиция имеет концентрацию 20 мг/мл никотина, одно сжатие поставляет 0,06 мг никотина, и тройное применение поста вит приблизительно 2 мг никотина. В соответствии с предложенным воплощением изобретения, используется композиция, имеющая вязкость около 10 санти пуаз с концентрацией никотина около 20 мг/мл, растворенная в фосфатном буфер ном солевом растворе с рН около 5,8. Композиция вводится в нос с помощью распыляющего устройства, которое поставляет около 0,03 мл композиции за одно действие устройства в виде напыляющей струи, имеющей капельки диаметром, по крайней мере, 10 микрон. Никоти новая композиция изобретения может также, необязательно, содержать один или несколько корригентов, та ких как ментол, и консервирующи х агентов, таких как бензойная кисло та или антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота. Специалисту известны корригенты и консерванты, приемлемые для пищевого использования и в фармацевтике, а также подхо дящие концентрации этих агентов. Применение никотинсодержащих композиций изобретения, в виде назального распыления в соответствии с данным изобрете нием, показало хо рошую переносимость человеком с минимальным побочным эффектом в виде легкого и временного носового те чения. Применение никотинсодержащего назального распыления в соответствии с изобретением, как было установлено, позволяет куряще му эффективно выполнять свои должностные обязанности в среде некурящи х, по крайней мере, в те чение трех лет без возвращения симпто мов или сильного желания к курению табака. Следующие примеры являются только иллюстрацией изобретения и никоим образом не ограничивают его. Пример 1. Никотин (98–100% свободного основания, каталог № 3876, Sigma Chemical Co., St.Zouis, Mo) растворяли в фосфатно-буферном солевом растворе (ФБР: 0,175 г Na2HPO4/100 мл; 1,21 г NaH2PO4/100 мл; 0,292 NaCl/100 мл) с образованием концентрации никотина 20 мг/мл. Этот раствор имел рН 5,8 и осмотическое давление 290 мосм. Затем добавляли карбоксиметилцеллюлозу, сообщая вязкость 4 сантипуаз. Раствор очища ли пропусканием через 0,2-микронный фильтр, и 10 мл очищенного раствора помещали в распылитель форсуночного типа. Распылитель применялся для введения 2,4 мг никотина человеком в нос в те чение 5 секунд посредством четырех сжатий распылителя (два сжатия в каждую ноздрю). Образцы крови испытуемых отбирались из противо локте вой вены руки в различные интервалы времени после приема никотина (нулевое время на рисунке 1), и концентрации никотина в крови определялись по методу Feyerband и Russell (J.Pharm. Pharmacol, т. 32, стр. 178–181 (1980)). Результаты приведены на рисунке 1. Достигнутые показатели концентраций никотина в крови были аналогичны таким же результатам, полученным в результате выкуривания сигареты, и предельное значение достигалось приблизительно спустя 15 минут после приема, лишь немного позже, чем после выкуривания сигареты. Несмотря на то, что были описаны и проиллюстрированы только предпочти тельные воплоще ния, данное изобретение не ограничивается признаками этих воплощений, а включает все варианты и модифи кации в пределах объема притязаний. 4 37201 Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 5