Спосіб алкоксиметилювання 1н-пірольних сполук

1. Способ алкоксиметилирования 1Н-пиррольных соединений при температуре от 0 до 150°С, предпочтительно от 20 до 60°С, отличающийся тем, что 1H-пиррольные соединения обрабатывают диалкоксиметаном, диметилформамидом и оксихлоридом фосфора в присутствии апротонного растворителя и полученную реакционную смесь обрабатывают третичным амином. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что 1Нпиррольное соединение представляет собой соединение формулы (I): 3 39935 4 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что тре10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что 1Нтичным амином является три(С1-С6-алкил)амин. пиррольное соединение имеет структуру 7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что треCN Br тичным амином является триэтиламин. 8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 1Cl (акоксиметил)пиррольным соединением является N F 3C 1-(С1-С6-алкоксиметил)пиррол, а ди(алкокси)метаном является ди(С1-С6-алкокси)метан. H . 9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что ди(С1-С6алкокси)метаном является диэтоксиметан. Карбонитрильные пирролы, нитропирролы, арилпирролы, бисарилпирролы, тиоалкилпирролы, алкилсульфонилпирролы, тиокарбоксамидпирролы и гетероарилпирролные соединения и их производные являются высоко эффективными инсектицидными, акарицидными, нематоцидными, моллюскоцидными и эндектицидными агентами, которые можно использовать как в отношении растений, так и животных. Обычно, вышеуказанные производные пиррола с алкоксиметильным заместителем у атома азота пиррольного кольца являются более эффективными, чем исходные соединения пиррола. Алкоксиметилирование пирролов по атому азота с образованием N-(алкоксиметил)пиррола обычно осуществляют с помощью конденсации соответствующего пиррола с a-галоидметиловым эфиром в присутствии сильного основания, такого, как гидрид натрия (см. например, I.Muchowski et al, Ioyrnal of Organic Chemistry, 49(1), 203(1984), или трет-бутоксид калия (например, патент США 5010098). Однако, использование a-галоидметиловых эфиров в масштабах производства на промышленных пилотных установках нежелательно из-за канцерогенных свойств указанных эфиров. Далее, применение таких сильных оснований, как металлгидриды или трет-бутоксиды в крупном масштабе является дорогостоящим и опасным. Использование алкилаля и реагента Вилсмейера, как известно, дает алкоксиметиловый эфир фенольной гидроксильной группы, например, по способу патента CШA 4500738. Однако данный процесс недостаточно успешен в отношении атома азота пиррольного кольца, и реакция не идет. Поэтому целью настоящего изобретения является создание безопасного и эффективного способа получения N-(алкоксиметил)пиррола без отдельного получения a-галоидметиловых эфиров и без обращения с ними. Другой целью настоящего изобретения является создание способа алкоксиметилирования пирролов без применения таких сильных оснований, как гидриды металлов или трет-бутоксиды металлов. Еще одной целью настоящего изобретения является создание легко доступного источника N-алкоксимотильных производных широкого круга важных пестицидных соединений пиррола. Остальные цели и отличительные особенности изобретения станут очевидны из представленного далее описания. Предложен безопасный и эффективный способ получения 1-(алкоксиметил)пиррольных соедине ний, который включает осуществление взаимодействия 1-Н-пиррольного соединения с ди-(алкокси)метаном, диметилформамидом и оксихлоридом фосфора в присутствии апротонного растворителя с образованием реакционной смеси, и обработку реакционной смеси третичным амином, необязательно при повышенной температуре. С помощью способа настоящего изобретения можно получить с высоким выходом, эффективностью и со значительно уменьшенным вредом для окружающей среды и человека широкий круг пестицидных соединений 1-(алкоксиметил)пиррола, таких, как: карбонитрилы пиррола, нитропирролы, арилпирролы, бисарилпирролы, тиоалкилпирролы, алкилсульфонилпирролы, алкилсульфонилпирролы, карбоксамидпирролы, тиокарбоксамидпирролы, гетероарилпирролы и т.п. Соединения пиррола обладают множеством полезных биологических свойств, таких как бактерицидные фунгицидные, акарицидные, инсектицидные, моллюскоцидные и нематоцидные виды активности. Безопасный и эффективный способ получения производных по кольцевому атому азота пирролов обеспечивает значительные преимущества как для медицинского, так и для сельскохозяйственного применения пирролов. В частности, алкоксиметилирование пирролов, которые демонстрируют сельскохозяйственные пестицидные свойства, имеет тенденцию улучшать эти свойства. Однако, известные до сих пор способы алкоксиметилирования азота пиррольного кольца включают использование и работу с a-галоидметиловым эфиром (канцероген) либо с таким сильным основанием, как гидрид металла или алкоксид металла (наносят вред и дорого стоят) или с обоими. Было обнаружено, что соединения 1-H-пиррола можно алкоксиметилировать по азоту пиррольного кольца с получением 1-(алкоксиметил)пиррола с высоким выходом и без сильных оснований металлов, и без необходимости выделения или обращения с канцерогенными промежуточными соединениями, с помощью взаимодействия соединения 1-Н-пиррола с ди(С1-С6 алкокси) метаном и реагентом Вилсмейера в присутствии апротонного растворителя с получением реакционной смеси, и последующего добавления к этой реакционной смеси третичного амина с получением целевого соединения 1-(С1-С6 алкоксиметил)пиррола. Неожиданно было обнаружено, что последовательное добавление третичного амина к смеси соединения 1-Н-пиррола, ди-(С1-С6 алкокси)метана и реагента Вилсмейера в апротонном раство 2 5 39935 6 рителе обеспечивает прекрасную конверсию 1-Нси)метана, диметилформамида и оксихлорида фопиррола в соотетствующий 1-(С1-С6 алкоксимесфора в апротонном растворителе перемешивают тил)пиррол. при 0°-150°С, предпочтительно, 20°-60°С, в течеСогласно одному варианту настоящего изобние около 0,25-2,0 часов, затем полученную смесь ретения пиррольное соединение формулы 1: обрабатывают примерно 1-2 молярными эквиваформула /1/ лентами третичного /3°/амина, перемешивают при 0°-150°С, предпочтительно, около 0°-60°, до завершения реакции, и гасят водой с получением целевого 1-(C1-C6 алкоксиметил)пиррола. При использовании, например 1-Н-пиррола формулы I, реакция представлена на схеме I, где ДМF обозначает диметилформамид, a R11 представляет C1-C6 где: алкил. W представляет CN, NO2, S(O)n CR или X представляет водород, галоген, CN, NO2, S(O)m CR3,C1-C4 галоидалкил, или фенил, необязательно замещенный одним или более гаолгенами, NO2, CN, C1-C4 алкильными, C1-C4 галоидалькильными, C1-C4 алкокси или C1-C4 галоидалкокси группами. Y представляет водород, галоген, C1-C4 галоидалкил или фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, NO2, CN C1-C4 алкильными, C1-C4 галоидалкильными, C1-C4 алкокси или C1-C4 галоидалкокси группами, Z представляет водород, галоген или C1-C4 галоидалкил m и n каждый независимо представляет целое число 0,1 или 2, R и R3 каждый независимо представляет C1-C6 галоидалкил, R1 и R2 каждый независимо представляет C1-C4 алкил, C1-C4галоидалкил или фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, NO2, CN, C1-C4 алкильными, C1-C4 галоидалкильными, C1-C4 алкокси или C1-C4 галоидалкокси группами. Q представляет: Хотя подходящими являются стехиометрические количества 1-H-пиррола, ди/C1-C6 алкокси/метана, диметилформамида и оксихлорида фосфора, предпочтителен некоторый избыток реагента Вилсмейера /ДMF и POCI3/, около 1,0-1,5 молярных эквивалентов, и около 1,0-2,0 молярных эквивалентов ди/C1-C6 алкокси/метана. Стехиометрические количества указаны в расчете на молярные эквиваленты используемого исходного 1-Н-пиррола. Апротонные растворители, пригодные для использования в способе настоящего изобретения, представляют собой ароматические углеводороды, галоидированные ароматические углеводороды, алифатические нитрилы, эфиры и т.п. Наиболее предпочтительные апротонные растворители представлены толуолом, ксилолами, галоидбензолами и ацетонитрилом. Скорость реакции возрастает с повышением температуры, однако, слишком высокие температуры невыгодны и приводят к побочным реакциям и снижают выход. Для способа настоящего изобретения предпочтительны температуры в интервале около 0°-150° и наиболее предпочтительны температуры около 20°- 60°С. Третичные амины, пригодные для использования в способе настоящего изобретения, включают любые тризамещенные амины известные специалистам, такие, как триалкиламины, диалкилариламины, триариламины и т.п. предпочтительно, триалкиламины, и предпочтительно, триэтиламин. Способ настоящего изобретения можно использовать для получения 1-(алкоксиметил)-производных, 1-Н-пиррола. Предпочтительными 1-H-пиррольными соединениями являются соединения формулы I, где W, Х, Y и Z имеют указанные ранее значения. Более предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых W представляет CN или NO2, Х представляет водород, галоген или C1-C4 галоидалкил, Y представляет водород, галоид или C1-C4 галоидалкил, а Z представляет галоид, C1-C4 галоидалкил или фенил, необязательно замещенный одной или более из C1-C4 галоидалкильных групп или одним или более галогенами. R4, R5, и R6 каждый независимо представляет водород, галоген NO2, CHO или R5 и R6, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют кольцо, в котором R5R6 имеет структуру: R7 R8 R9 и R10 каждый независимо представляют водород, галоген, CN или NO2, и А и А1 каждый независимо представляет О или S можно безопасно и эффективно превратить в 1-(C1-C6 алкоксиметил)пиррол формулы II где W, X, У и Z имеют значения указанные ранее для формулы I, а R11 представляет C1-C6 алкил. На практике, смесь приблизительно стехиометрических количеств 1-Н-пиррола, ди-(C1-C6 алкок 3 7 39935 8 Предпочтительными соединениями формулы II, полученными по способу настоящего изобретения, являются соединения, в которых R11 представляет C1-C6 алкил, W представляет CN, или NO2, Х представляет галоид или C1-C4 галоидалкил, Y представляет водород или C1-C4 галоидалкил, а Z представляет фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, или C1-C4 галоидалкильными группами. Более предпочтитеПеремешиваемую смесь 4-бром-2-(n-хлорфельными соединениями формулы II являются тем, нил)-5-(трифторметил)-пиррол-3-карбонитрила /17,4г, в которых R11 представляет C1-C3 алкил(особенно 0,05моля), ди-(н-бутокси)метана /12,0г, 0,075моля/ С2Н5), W представляет CN, Х представляет водои диметилформамида /4,6г,0,063моля/ в ксилолах в род, Y представляет СF3, и Z представляет фенил, атмосфере азота обрабатывают оксихлоридом фонеобязательно замещенный одними атомами хлосфора /9,6г, 0,063моля/ порционно при 30-37°C в ра или брома. течение 10 минут, нагревают при 45-50°С в течение Для более полного понимания изобретения 0,75 часа, охлаждают до 35°С, прикалывают триэприводятся следующие примеры. Они являются тиламин /8,1г, 0,08моля/ за 0,25 часа и нагревают только иллюстративными и НИКОИМ образом не огпри 45-50°С в течение дополнительно 0,75 часа. раничивают объем и суть изобретения. Затем реакционную смесь охлаждают до 25°С, обТермины НРZС=ВЭЖХ и 1Н ЯМР обозначают рабатывают водой и дополнительными ксилолами высокоэффективную жидкостную хроматографию и перемешивают в течение 0,5 часа. Фазы разделяи протонный ядерный магнитный резонанс, соотют и органическую фазу концентрируют в вакууме с ветственно. получением указанного в заголовке продукта в виде Пример 1. светлокоричневого твердого продукта, т. плавления Получение 4-бром-2-(n-хлорфенил)-I-(этокси52,0-53,5°С, 20,6 г, выход 94,6%, по данным1Н ЯМР метил)-5-(трифторметил)пиррол-3-карбонитрила и масс-спектроскопии. Пример 3. Получение 4-бром-2(n-хлорфенил)-1-(метоксиметил)-5-(трифторметил)пиррол-3-карбонитрила Перемешиваемую смесь 4-бром-2-(n-хлорфенил)-5-(трифторметил)пиррол-3-карбонитрила /17,4 г, 0,05 моля/, диэтоксиметана /10,4 г, 0,10 моля/ и диметилформамида /4,6 г, 0,0625 моля/ в толуоле в атмосфере азота, обрабатывают порционно оксихлоридом фосфора /9,6 г, 0,0625 моля/ при 35-45°С в течение 10 минут, нагревают при 45-53°С в течение около 0,5 часа, охлаждают до 35°C прикапывают триэтиламин /7,25, 0,0715 моля/ за 2 часа при 35-45°С. Реакционную смесь обрабатывают водой, фильтруют и осадок на фильтре, сушат в вакууме при 60°С с получением указанного в заголовке продукта 20,8г, степень чистоты 92,7%, выход 94,6% по данным ВЭЖХ. Тем же способом, и заменяя толуол на следующие растворители, получают указанное в заголовке соединение с указанными далее выходами: Растворитель Ацетонитрил Ксилолы Хлорбензол по способу примера 2, и заменяя ди-(н-бутокси)метан на диметоксиметан, указанное в заголовке соединение получают с выходом 66%, оно охарактеризовано данными 1Н ЯМР и масс-спектроскопии. Пример 4. Получение 2-(n-хлорфенил)-1-(этоксиметил)5-(трифторметил)-пиррол-3-карбонитрила Перемешиваемую смесь 2-(n-хлорфенил)-5(трифторметил)пиррол-3-карбонитрила (13,5 г, 0.05моля), диэтоксиметана (7,8г, 0,075моля)и диметилформамида /5,5г, 0,075моля/ в ацетонитриле в атмосфере азота, обрабатывают оксихлоридом фосфора /11,5г, 0,075моля/ за 0,525 часа при 39-45°С, нагревают при 39-45°С в течение 0,75 часа и прикалывают триэтиламин/10,1г, 0,10моля/ при 45-55°С в течение 0,5 часа. Реакционную смесь разбавляют водой, перемешивают в течение 16 часов при 25°С и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта. Этот материал перемешивают при кипении с обратным холодильником со смесью толуола и Выход,% 94,7 96,4 93,6 Пример 2. Получение 4-бром-1-(н-бутоксиметил)-2-(nхлорфенил)-5-(трифторметил)пиррол-3-карбонитрила 4 9 39935 10 разбавленной водной NаОН и охлаждают до комнатного в заголовке продукта в виде твердого вещества, ной температуры. Фазы разделяют , органическую т. плавления 83-84,5°С, 13,1г, выход 80%, идентифифазу концентрируют в вакууме с получением указанкация по данным масс-спектроскопии. __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 456-20-90 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 5