Комплекси бета-лактамів з похідними гідроксибензойної кислоти та спосіб отримання бета-лактамних сполук

1. Комплексы р-лактамов с производными гидроксибензойной кислоты фрпмулы (V) (31)08/084.651 (32)28.06.1993 (33) US (46) 15.09.2000. Бюл. № 4, 2000 р. (V) пН2О соон где X - хлор или -СНз, Z - СН2 или S, п - число от 0 до 5, Y - фенил или 1,4-циклогексадиен-1-ил, Ri и R2 - водород или оксигруппа, при условии, что Ri и R2 не являются одновременно водородом или оксигруппой, и о II R3 - СО2Н, -COO(Ci-C4 алкил) или - С - R4, где R4 означает Ci-C4 алкил, используемые в качестве промежуточного соединения для выделения рлактамных соединений. 2. Комплексы по п. 1, отличающиеся гем, что назван ные р-лактамные соединения представляют собой цефаклор, цефалексин, цефрадин и лоракарбеф. 3. Комплексы по п 1 или 2, отличающиеся тем, что упомянутые комплексы представляет собой цефрадин:метил-п-гидроксибензоат • НзО, цефак лор: метил-п-гидроксибензоат • ЗН2О, цефаклор:этил-п-гидроксибензоат, 2 цефаклор:4-гидроксибензойную кислоту • 4Н20, цефаклор: мети ловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты * (1 или 5)Н20, цефаклор:4-оксиацетофенон, цефак лор: 3-оксиацетофенон, цефалексин.метил-п-гидNH2 соон роксибензоат • НгО, цефалексин :этил-п-гидрокси-бензоат • 2Н2О, цефалексин метиловый эфир З-гидроксибензойной кислоты • (0, 1 или 5)Н2О, цефалексин 4-нитрофенол, цефалексин.:3-оксиаце-тофенон, лоракарбеф.метил-п-гидроксибензоат, лоракарбеф:зтил-пгидроксибензоат, лоракарбеф: пропил-пгидроксибензоат, лоракарбеф:метило-вый эфир 3-гидроксибензойной кислоты • (1 или 5)Н2О, лоракарбеф:4-оксиацетофенон или лоракарбеф.3-оксиацетофенон. 4. Способ получения рлактамных соединений формулы (VI) СМ О (VI) СМ О СООН отличающийся тем, что включает стадию растворения комплекса формулы (V) (V) 27411 где X - хлор или -СНз, Z-CH2 или S, п - число от 0 до 5, Y - фенил или 1,4-циклогексадиен 1-ил, Ri и R2 - водород или оксигруппа при условии что Ri и R2 не являются одновременно водородом или оксигруппой, и о II R3-CO2H, -COO(Ci С4 алкил) или - С - R4, где R4 означает СгС4 алкил, в кислом органическом растворителе или в кислой смеси органического растворителя и воды, и последующего добавления достаточного количества основания, с осаждением соединения формулы (VI) 5 Способ получения по п 4, отличающийся тем, что упомянутый комплекс представляет собой цефрадин метил-п-гидроксибензоат • Н2О, цефаклор метил-п-гидроксибензоат • ЗН2О, цефаклор эгил-п-гидроксибензоат, 2 цефаклор 4 гидроксибензойную кислоту • 4Н2О цефаклор метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты • (1 или 5)Н20, цефаклор 4-оксиацетофенон, цефаклор 3оксиацетофенон, цефалексин метил-п-гидроксибензоат • НгО, цефалексин этил-п-гидроксибен соон где X - хлор или -СН3, Z - СН2 или S, п- число от 0 до 5, Y - фенил или 1,4-циклогексадиен-1-й л, Ri и R2 - водород или оксигруппа, при условии, что Ri и R2 не являются одновременно водородом или оксигруппой, и о II R3 - СО2Н, -COO(Ci-C4 алкил) или - С - R4, где R4 означает Ci-C4 алкил, в основном органическом растворителе или в основной смеси органического растворителя с водой, и последующего добавления достаточного количества кислоты, с осаждением соединения формулы (VI) 7 Способ получения по п 6, отличающийся тем, что упомянутый комплекс представляет собой Данное изобретение относится к новым цефалоспоринам и комплексам карбоцефалоспорин п-гидроксибензойная кислота, и к методам их применения, в особенности - для выделения и очистки антибиотиков, содержащих бета-лактамное кольцо Цефаклор, цефалексин, цефрадин и лоракарбеф имеют структуру, представленную ниже зоат • 2Н20 цефалексин метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты • (0 1 или 5)Н2О, цефалексин 4-нитрофенол цефалексин 3 оксиацетофенон, лоракар-беф; метил п-гидроксибензоат, лсракарбеф этил-п-гидроксибензоат лоракарбеф пропил-п гидроксибензоат, лоракарбеф метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты • (1 или 5)Н2О лоракарбеф 4 оксиацетофенон или ло ракарбеф 3 оксиацетофенон 6 Способ получения р-лактамных соединений формулы (VI) соон (VI) отличающийся тем, что включает стадию растворения комплекса формулы (V) R 2 ал* пН,0 (V) цефрадин метил-п-гидроксибензоат • Н2О, цефаклор метил-п-гидроксибензоат • ЗН2О, цефаклор этил-п-гидроксибензоат 2 цефаклор 4-гидроксибензойную кислоту • 4Н2О, цефаклор метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты • (1 или 5)Н2О, цефаклор 4-оксиацетофенон, цефаклор 3оксиацетофенон, цефалексин метил-п-гидроксибензоат • Н2О, цефалексин этил-п-гидроксибензоат • 2Н20, цефалексин метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты • (0, 1 или 5)Н2О, цефалексин 4-нитрофенол, цефалексин 3-оксиацетофенон, лоракарбеф метил-п-гидроксибензоат, лоракарбеф этил-п-гидроксибензоат,. лоракарбеф пропил-п-гидроксибензоат, лоракарбеф метиловый эфир 3-гидроксибензойной кислоты • (1 или 5)Н2О, лоракарбеф 4-оксиацетофенон или лоракарбеф 3-оксиацетофенон Цефаклор 27411 О СООН (IV) Лоракарбеф Эти четыре р-лактэмных соединения, в которых асимметрические центры в С-2' (*) положении имеют абсолютную R-конфигурацию, представляют собой коммерчески важные лероральные антибиотики В различных работах рассматриваются процессы выделения и очистки (3-лактамных соединений, в частности, в заявке ЕПВ на изобретение № 0,341,991, опубликованной 15 ноября 1989 года. В указанной заявке ЕПВ показано использование антрахинон-1,5-дисульфоновой кислоты для получения фармацевтически приемлемой соли, в частности, цефалоспорина или карбацефалоспорина, которое позволяет осуществлять выделения р-лактама из маточных растворов после кристаллизации. Поскольку производство этих антибиотиков является дорогостоящим, постоянно ведутся поиски новых более совершенных методов такого выделения с целью максимизации общего выхода продукта Обнаружено, что коммерчески важные антибиотики цефалексин, цефаклор, цефрадин и лоракарбеф образуют кристаллические комплексы с пгидроксибензойной кислотой и родственными соединениями Настоящее изобретение относится к комплексам со следующей формулой' пНгО (V) соон где X представляет собой хлор, водород, винил или -СНз, Z представляет собой СНг, S или О; п представляет собой число от 0 до 5; Y представляет собой фенил или 1,4-циклогексадиен-1-ил; Ri и R2 представляют собой водород или гидроксильную группу при условии, что Ri и R2 не являются оба водородом, и R3 представляет собой СОгН, -СОО(Сі-Сд О I! алкил), -NO2 или - С - R.». где R4 представляет собой С1-С4 алкил. Далее, изобретение описывает обработку указанных выше комплексов для выделения антибиотика Термины "комплекс" и "сокристалл" используются для описания единственной твердой фазы, получающейся в результате комбинации антибиотика и п-гидроксибензойной кислоты или родственных соединений Метод получения и выделения комплексов цефалаксина, цефаклора, цефрадина и лоракарбефа с п-гидроксибензойной кислотой или родственными соединениями достаточно прост. Водные или в основном водные растворы или суспензии рлактама и п-гидроксибензойная кислота или родственное соединение смешиваются, и далее ком поненты оставляют для сокристаллизации при температуре в диапазоне от 0 до 65°С. Предпочтительное количество добавляемой п-гидроксибензойной кислоты или родственного соединения составляет от 1 до 3 частей на 1 часть используемого р-лактама. В любом случае образование сокристаллов подтверждается характерной для него порошковой рентгенограммой, которая отличается от опубликованных ранее порошковых рентгенограмм цефалексина (LP Maretli, Analytical Profiles of Drug Substances, 4, pp. 21-46 (1975)); цефрадина (К. Florey, Analytical Profiles of Drug Substances, 5, pp. 2159 (1976)), цефаклора (L.S. Lorens, Analytical Profiles of Drug Subctances, 9, pp. 107-123 (1980)); моногидрата лоракарбефа (Pasini, Европейская заявка на изобретение ЕР 0311366 А1, опубликованная 12 апреля 1989 г) и дигидрата лоракарбефа (Eckrich et al, Европейская заявка на изобретение ЕР 0369686 А1, опубликованная 23 мая 1990 г.); а также метил-, этил- и пропил-п-гидроксибензоатов, метил-З-гидроксибензоата и ацетофенонов. В наших исследованиях ни цефадроксил, ни ариглициновые пенициллины, амоксициллин и ампициллин, не образовывали ощутимых количеств сокристаллов с метил- или пропил-п-гидроксибензоатами. Кристаллические комплексы р-лактамов с n-гидроксибензойными кислотами и родственными соединениями могут использоваться в процессах 27411 регенерации, выделения и/или очистки р-лактама. Сокристаллы могут быть использованы с целью осаждения Р-лактама из разбавленных растворов (например, из маточных растворов или реакционных растворов). Указанные сокристаллы могут быть выделены фильтрацией. Для получения р-лактама сокристаллы следует растворить в кислом органическом растворителе или в кислой смеси, включающей органический растворитель и воду. Подходящими для этой цели кислотами могут быть, к примеру, соляная, серная и бромистоводородная кислоты. Пригодные растворители включают этанол, н-бутанол, метил-изопропилкетон, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, этилацетат, хлористый метилен, тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилсульфоксид и их водные растворы. Р-лактам выделяется из полученного раствора повышением рН для осаждения р-лактама, тогда как п-гидроксибензойная кислота или родственные соединения остаются в растворе. ПодхоЦефалексин: Метил-пгидроксибензоат Н,О Цифрадин: Метил-пгидроксибензоат d(A) l/lo d(A) т0 d(A) 12,40 10,77 7,48 7,10 6,31 6,09 6,01 5,55 5.11 4,79 4,69 4,49 4,42 4,33 4,29 4,13 4,10 4,03 3,86 3,75 3,73 3,64 3,60 3,54 3,47 3,41 3,36 3,31 3,23 3,16 3,08 3,06 100 43 6 6 17 9 22 66 25 27 13 11 21 29 9 35 54 8 40 13 14 11 16 9 11 10 12 6 12 40 20 18 12,49 10,77 7,51 7,14 6,33 6,13 6,00 5,54 5,00 4,79 4,68 4,51 4,43 4,34 4,26 4,13 4,10 4,05 3,95 3,87 3,76 3,72 3,64 3,60 3,54 3,47 3,41 3.36 3,31 3,23 3.16 3,07 100 43 4 4 12 7 19 74 25 23 . 7 10 15 20 5 25 57 9 5 32 13 29 9 13 8 9 10 13 5 9 28 21 12,36 9,33 9,08 7,59 7,04 6,72 6,12 5,63 5,17 ' 4,86 4,76 4,51 4,39 4,31 4,22 4.09 3,99 3,58 3,54 3,45 3,36 3,26 3,12 3,07 2,92 2,9 2,82 2.68 2,57 2,54 2,43 2,38 дящие для этого основания также известны и включают гидроокись аммония, гидроокись натрия и триэтиламин. Выделение р-лактама может проводиться в температурном интервале от 0 до 50°С Кроме того, сокристаллы могут быть растворены в основном органическом растворителе или в основной смеси, содержащей органический растворитель и воду, а р-лактам в этом случае осаждается при понижении рН В любом случае, р-лактам затем выделяется путем фильтрации, и далее может использоваться в том виде, в каком он получен, или может быть превращен в другую более удобную кристаллическую форму. Экспериментальные данные Основные методы В таблице представлены данные по порошковым рентгенограммам (дебаеграммам) продуктов, приведенных в 1-5 примерах, где "d" означает межплоскостное расстояние, измеренное в Ангстремах, а "Шо" означает относительную интенсивность. Лоракарбеф: Пропил-пгидроксибензоат Лоракарбеф: Метил-пгидроксибензоат Цифаклор: Метил-пгидроксибензоат ЗН2О l/le d(A) l/lo d(A) l/lo 46 21 5 8 6 7 39 8 48 40 17 7 39 24 12 51 7 100 9 11 8 17 11,89 10,54 8,82 7,21 6,97 6,24 5,907 5,90 5,69 5,47 5.33 5,16 5,09 4,75 4,64 4,57 4,39 4.28 4,17 4,10 3.96 3,92 3,79 3,61 3,49 3,36 3,13 3,00 2,88 2,80 2,72 2,70 100 12 29 20 17 13 16 13 33 27 18 9 8 50 63 61 21 27 26 19 60 13,62 10,18 9.99 8,88 8,77 8,17 6,67 6,59 6.27 5,76 5,52 5.37 5,02 4.87 4.50 4,39 4.28 4,11 4,00 3,93 3,78 3,73 3,54 3,49 3.44 3,35 3,30 3,21 3,18 3,15 3,09 61 14 15 17 6 5 12 12 6 10 11 46 12 87 25 33 19 21 15 21 20 19 3,06 59 83 20 25 10 18 11 100 25 19 61 55 47 28 9 20 79 29 34 12 33 84 34 25 64 97 36 66 16 14 20 27411 Продолжение таблицы Цефалексин: Метил-пгидроксибензоат Н2 О Цифрадин: Метил-пгидроксибензоат Нг О Лоракарбеф: Пропил-nгидроксибенэоат d(A) I/I» d(A) l/lo d(A) l/lo d(A) ІЛ0 d(A) l/lo 3,03 2,97 2,92 2,89 2,76 2,69 2,67 2,58 2.55 2.53 2,50 2.46 2,45 2.37 2.32 2.28 2.28 2.25 2.17 2.11 2.07 2.05 15 8 10 7 . 12 12 9 6 9 9 10 12 8 16 11 10 9 18 6 6 10 9 3,02 2,97 2.93 2.89 2,85 2,77 2,71 2,68 2,67 2.58 2,55 2,54 2,52 2.50 2,46 2,44 2.37 2,35 2.32 2,28 2,25 2,18 2,11 2,09 2.07 2.05 2,15 2,12 2,10 2.08 2,03 17 8 8 11 5 13 6 13 9 2,18 5 2,64 2,55 2,29 2,24 2,03 17 16 16 15 14 3,03 3,00 2,97 2,93 2.86 2.85 2.77 2.74 2,69 2.67 2.64 2.61 2.56 2,52 2.49 2,43 2.41 2.3& 2.33 2,30 2,29 2,26 2.24 2,22 2,20 2.17 35 31 24 48 12 10 47 15 21 19 9 14 27 31 14 20 13 16 10 26 16 12 21 21 12 19 7 10 6 4 7 13 6 14 13 10 9 11 5 5 4 8 5 33 8 13 17 10 Пример 1. Цефалексин:метил-п-гидроксибензоат • НгО Метил-п-гидроксибензоат (375 мг, 2,5 ммол) в 150 мл воды добавляют к моногидрату цефалексина (2,4 г, 6 ммол) для получения суспензии После выдерживания суспензии при температуре 5°С в течение 5 дней кристаллы отделяют фильтрованием и промывают водой, при этом образуется 1,06 г сокристаллов (2,0 ммол) с температурой плавления 168-169°С. Рассчитано в % для C24H25N3O7S • Н2О С 55.70; Н - 5,26. N- 8,12 Найдено: С - 55,65, Н - 5,28; N - 8,13. ВЭЖХ (расчет), найдено: (67,1), 67,1% - для цефалексина, (29,4). 28,7% -для метил-п-гидроксибензоата. KF (расчет), найдено1 (3,5) 4,0% воды Пример 2. Цефрадинметил-п-гидроксибензоат • НгО Метил-п-гидроксибензоат (250 мг, 1,6 ммол) в 100 мл воды добавляют к моногидрату цефрадина (1,6 г, 4,4 ммол) для получения суспензии. После выдерживания суспензии в течение 3 дней при температуре 25°С кристаллы отделяют фильтрованием и промывают водой с получением 0,609 г Лоракарбеф: Метил-nгидроксибензоат Цифаклор: Метил-пгидроксибензоат ЗН2О (1,2 ммол) сокристаллов с 1 мол кристаллизационной воды, температура плавления. 167-168°С. Рассчитано в % для C24H27N3O7S НгО: С 55,48; Н - 5,63, N - 8.09. Найдено: С - 55,58; Н - 5,57; N - 8,08. ВЭЖХ (расчет), найдено: (67,2), 67,7% - для цефрадина, (29,3), 28,9% -для метил-п-гидроксибензоат. KF (расчет), найдено: (3,5), 3,7% воды. Пример 3. Цефаклор:метил-п-гидроксибензоат • ЗН2О Метил-гнгидроксибензоат (250 мг, 1.6 ммол) в 100 мл воды добавляют к моногидрату цефаклора (1,3 г, 3,4 ммол) для образования суспензии. После выдерживания суспензии в течение 5 дней при температуре 5°С кристаллы отделяют фильтрованием и промывают водой с образованием сокристаллов, содержащих 3 мол кристаллизационной воды, температура плавления сокристаллов: 142°С (разлож). Рассчитано в % для C23H22CIN3O7S • ЗН2О: С - 48.13, Н-4.92; N-7.32. Найдено: С - 48.01, Н - 4,92; N - 6.99. ВЭЖХ (расчет), найдено- (64.1). 65.0% - для цефаклора, (26,5), 25,4% -для метил-п-гидроксибензоата. • 27411 KF (расчет), найдено: (9,4), 9,9% воды. Пример 4. Лоракарбефметил-п-гидроксибензоат Метил-п-гидроксибензоат (460 мг, 3,0 ммол) в 230 мл воды добавляют к моногидрату цефаклора (3,0 г, 8,2 ммол) для образования суспензии. После выдерживания суспензии при температуре 25°С в течение 25 дней кристаллы отделяют фильтрованием, промывают водой и получают в результате 0,72 г (1,4 ммол) сокристаллов, температура плавления 191 °С (разложение). Рассчитано для C24H24CIN3O7 (в %): С 57,44; Н - 4,82; N - 8,37. Найдено: С - 57,16; Н - 4,92; N - 8,59. ВЭЖХ (расчет), найдено: (69,7), 70,6% - для лоракарбефа, (30,3), 30,0% -дляметил-п-гидроксибензоата. Пример 5. Лоракарбеф:пропил-п-гидроксибензоат Пропил-п-гидроксибензоат (500 мг, 2,8 ммол) в 500 мл воды добавляют к моногидрату лоракарбефа (5,5 г, 14,9 ммол) для образования суспензии После выдерживания суспензии в течение 20 дней при 5°С кристаллы отделяют фильтрованием и промывают водой, при этом получается 1,31 г (2,5 ммол) сокристаллов, температура плавления 178°С (разложение). Рассчитано в % для СгбНгвСМзОг: С - 58,92; Н - 5 32* N - 7 93. ' Найдено: С - 58,69; Н - 5,31; N - 7,90. ВЭЖХ (расчет), найдено: (66,0), 64,31% для лоракарбефа, (34,0), 33,3% -для пропил-п-гидроксибензоата. Пример 6. Лоракарбеф.этил-п-гидроксибензоат рН водного маточного раствора моногидрата лоракарбефа (1000 мл, содержащий 9,23 мг/мл моногидрата лоракарбефа) доводят с помощью HCI до 3,6. Этил-п-гидроксибензоат (4,52 г) в этаноле (36 мл) добавляют по каплям в течение 15 минут. Примерно через 5 минут начинается процесс осаждения, приводящий в итоге к образованию белых кристаллов. Смесь перемешивают в течение ночи (15 часов) при комнатной температуре, затем фильтруют, промывают водой и высушивают в вакууме при 40вС. Получено 11,72 г продукта, содержащего 73,5% лоракарбефа, теоретический выход лоракарбефа - 8,78 г, выход, таким образом, составляет 98,2%. Ниже приведены характеристики порошковых рентгенограмм комплекса лоракарбеф:этил-п-гидроксибензоат: 12,03778 10,5f978 8,87879 7,24748 6,04328 5,77434 5,27012 4,95456 4,80014 4,60833 4,50920 100,0 2,7 28,6 4,0 1,6 39,3 2,9 3,6 0,6 2,7 2,6 4,03255 3,57845 3,54171 38,1 3,35279 3,20988 3.16843 38,9 3,02715 2.89099 2.83791 4,3 2,80444 2,76760 2,69465 22,4 1.4 2,62614 0,7 Пример 7. 4,6 Лоракарбеф:метил-3-гидрокси- 3,9 бензоат • 5Н2О 0.5 Метил-3-гидроксибензоат 1,0 (496 мг, 3,3 ммол) в 3 мл в 95% 1.9 ЕЮН добавляют к моногидрату 1.5 лоракарбефа (1,2 г, 3,3 ммол) в 1,6 200 мл воды. После выдерживания смеси при 25°С в течение 19 дней кристаллы отделяют фильтрованием, промывают водой, при этом получают 576 мг (0,97 ммол) сокристаллов. Рассчитано в % для C24H24CIN3O7 • 5Н2О: С 48,69, Н - 5,79; N - 7,10. Найдено: С - 48,84; Н 5,56; N - 7.23. Пример 8. Лоракарбеф:метил-п-гидроксибензоат Этилат лоракарбефа (2,55 г, 74,7% содержание лоракарбефа) суспендируют в 100 мл воды. NaOH (1,0 N, 1,08 мл) добавляют в суспензиюдля повышения рН до 8,9 Смесь перемешивают до полного растворения лоракарбефа Далее добавляют метил-п-гидроксибензоат (0,83 г) в 7 мл этанола, при этом в течение нескольких минут рН падает до значения 8,1. Смесь становится мутной в связи с началом процесса осаждения. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, фильтруют, промывают водой и высушивают в вакууме при 40°С в течение ночи. Расчетный выход составляет для сокристаллов 2,83 г, получено 1,92 г, что составляет 67,8% от теоретически ожидаемого. Пример 9. Лоракарбеф: бутил-п-гидроксибензоат Этилат лоракарбефа (2,55 г, 74,6% содержание лоракарбефа) добавляют к 100 мл воды. рН доводится до 8,4 с помощью NaOH (1,0 М, 1,08 мл). После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре раствор становится практически прозрачным. Бутил-п-гидроксибензоат (1,06 г) в 7 мл этилового спирта добавляют к смеси. Смесь перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре, фильтруют, промывают водой и высушивают в вакууме при 40°С. Целевой продукт имеет белый цвет. Расчетный выход сокристаллов составляет 3,06 г, получено 1,78 г, что составляет 58,2% от теоретически ожидаемого выхода. Пример 10. Лоракарбеф.этил-п-гидроксибензоат Этилат лоракарбефа (2,55 г, 74,7% содержание лоракарбефа) суспендируют в 100 мл воды В молярном избытке добавляют NaOH для повышения рН до 8,4, при этом смесь становится прозрачной. 27411 Этил-п-гидроксибензоат (0 90 г, 5,44 мм) в 7 мл этилового спирта добавляют к смеси, при этом в течение нескольких минут образуется густой осадок рН составляет 9 95 Смесь перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре, фильтруют промывают водой и высуши вают в вакууме при 40°С Расчетный выход сокристаллов составляет 2,90 г, получено 2 08 г, % выход составляет 71 7% Пример 11. Лоракарбеф пропил-п-гидроксибензоат Эти лат лоракарбефа (2 55 г, 74,7% содержание лоракарбефа) суспендируют в 100 мл воды Добавляют NaOH (1N, 1 08 мл) и рН становится 7,2 Далее добавляют еще 1N NaOH для повышения рН до 8,2 Пропил-п-гидроксибензоат (0 90 г, 5 44 мм) в 7 мл этилового спирта добавляют к смеси, после чего начинает немедленно выпадать белый твердый осадок Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение нескольких часов Затем смесь фильтруют, промывают водой и высушивают в вакууме при 40°С рН фильтрата опускается до 4,9, но дополнительного осадкообразования не наблюдается Расчетный выход сокристаллов составляет 2,98 г, получено 0,90 г, и % выход составляет 30,2% Пример 12. Лоракарбеф этил-п-гидроксибензоат Реакцию ацилирования проводят в соответствии с патентами США 4 312,958, 4,332,896 и 4,335,211 Проводят экстракцию смеси после проведения реакции ацилирования хлористым метиленом, а водную фазу далее фильтруют Этил-пгидроксибензоат (3,82 г) растворяют в 3 мл этилового спирта и добавляют к водному раствору, содержащему 4,23 г лоракарбефа в форме моногидрата В растворе начинается процесс кристаллизации, при этом его рН снижается до 4,3 с помощью соляной кислоты Смесь перемешивают в течение нескольких часов при комнатной температуре Смесь охлаждают в течение ночи в холодильнике, фильтруют, промывают водой и высушивают в вакууме при 45°С Расчетный выход для лоракарбефа составляет 3,99 г, получено 8,37 г продукта с содержанием лоракарбефа 39%, таким образом, % выход составляет 81,2% Пример 13. Лоракарбеф этил-п-гидроксибензоат Этил-п-гидроксибензоат растворяют в 30 мл этилового спирта и добавляют к водному раствору моногидрата лоракарбефа (3 88 г, 10,55 мм) рН суспензии снижают до 3,5 с помощью соляной кислоты и оставляют ее для перемешивания в течение нескольких часов при комнатной температуре Суспензию охлаждают при 5°С в течение нескольких часов, фильтруют и высушивают в вакууме при 55°С Расчетный выход составляет 3,69 г, получено 6,35 г продукта с содержанием лоракарбефа равным 55,3%, при этом % выход составляет 95,1% Пример 14. Дисольват лоракарбеф ДМФ К смеси лоракарбеф этил-п-гидроксибензоат (1,34 г, 65,5% активности лоракарбефа) в 18 мл ДМФ и 1,8 мл воды добавляют концентрирован ную соляную кислоту до получения прозрачного раствора рН раствора медленно повышают до значения 6,9 с помощью триэтиламина, при этом начинается быстрый процесс кристаллизации целевого продукта Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, фильтруют, промывают раствором, содержащим ДМФ Н2О/10 1 и высушивают в вакууме при 40°С ВЭЖХ показывает отсутствие этип-п-гидроксибензоата Расчетный выход в отношении лоракарбефа составляет 0,87 г, получено 1.01 г продукта с со♦держанием лоракарбефа равным 73 9%, % выход составляет 85,3% Пример 15. Дисольват лоракарбеф/ДМФ К смеси лоракарбеф этил-п-гидроксибензоат (15,0 г, 49,1% активностип лоракарбефа) в растворителе, содержащем 150 мл ДМФ и 15 мл воды, добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту (2,53 мл) Раствор нагревают до 45°С и затем с помощью триэтиламина рН его поднимают с 1.84 до 4,0 в течение 45 минут После того, как начнется процесс кристаллизации, медленно добавляют триэтиламин до повышения рН до 6,7 Смесь перемешивают в течение 1 часа, фильтруют, промывают с помощью ДМФ и этанола и высушивают в вакууме при 40°С ВЭЖХ показывает отсутствие этил-п-гидроксибензоата Теоретический выход в отношении содержания лоракарбефа составляет 7,37 г, получено 10,07 г продукта с содержанием лоракарбефа равным 72%. % выход составляет 98,4% Пример 16. Лоракарбеф Лоракарбеф этил-п-гидроксибензоат (3,0 г, 49,1% активности лоракарбефа) суспендируют в 30 мл смеси ацетонитрил вода (11) С помощью концентрированной соляной кислоты рН раствора снижают до 1.9. при этом раствор становится прозрачным Далее с помощью триэтиламина рН смеси доводят до значения 4,9, при котором быстро образуется белый осадок Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, филь труют, промывают см есь ю ацетонитрил вода/1 1 и высушивают в вакууме при 45вС Расчетный выход составляет 1,47 г, получено 1,36 г продукта с содержанием лоракабефа, равным 98,1%, % выход составляет 90,3% Пример 17. Этилат лоракарбефа Лоракарбеф этил-п-гидроксибенэоат (11,26 г, 72,9% активности лоракарбефа) суспендируют в растворе, состоящем из 90 мл этилового спирта и 9 мл воды Добавляют соляную кислоту (3.5 мл) до получения прозрачного раствора примерно при рН 0,80 К смеси добавляют триэтиламин (5 мл) в 30 мл этанола Смесь перемешивают в течение 2 часов, фильтруют, промывают этанолом и высушивают в вакууме при 40°С Расчетный выход составляет 8 21 г, получено 8.22 г продукта с содержанием лоракарбефа, равным 94,8%, процентный выход составляет 95,0% Пример 18. Моногидрат лоракарбефа Лоракарбеф этил-п-гидроксибензоат (30 0 г, 72,7% активности лоракарбефа) суспендируют в смеси, состоящей из 240 мл этилового спирта и 24 27411 мл НгО. К этой смеси добавляют 9 мл концентрированной соляной кислоты до получения прозрачного раствора. К смеси далее добавляют 15 мл триэтиламина и 84 мл этилового спирта Смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре, фильтруют, промывают этанолом и высушивают в вакууме при 40°С, в результате чего получается этилат лоракарбефа. Расчетный выход в отношении содержания лоракарбефа составляет 21,81 г, получено 22,59 г этилата лоракарбефа с содержанием лоракарбефа, равным 86,2%, процентный выход составляет 89,3%. Указанный выше этилат лоракарбефа (5,0 г, 86,2% содержания лоракарбефа) суспендируют в 70 мл НгО и полученную суспензию нагревают до 50°С. Суспензия становится очень густой, что указывает на образование моногидрата. Суспензию перемешивают в течение 1 часа при температуре 50вС, фильтруют, промывают водой и высушивают в вакууме при 40°С. Расчетный выход составляет 4,53 г, получено 3,06 г моногидрата лоракарбефа с содержанием моногидрата лоракарбефа, равным 102,8%, процентный выход составляет 69,3%. Пример 19. Цефаклор:4-оксиацетофенон Раствор 265 мг (1,94 ммол) 4-оксиацетофенона в 1 мл этанола добавляют к 750 мг (1,94 ммол) моногидрата цефаклора, растворенного в 81 мл воды. Полученный мутный раствор закрывают и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, после чего образовавшиеся очень большие слабо желтые кристаллы отделяют фильтрованием. Температура плавления 198-203°С (разложение). Рассчитано CHN в % для C23H22CIN3O6S: С 54,81, Н-4,36; N-8,34. Найдено: С - 54,95; Н - 4,51; N - 8,63. Ниже представлены характеристики порошковых рентгенограмм комплекса цефаклор 4-оксиацетофенон: d 11,4958 10.1960 8,7598 7,3321 6,9139 6,8571 6,4493 5,6711 5,5743 5,1132 4,9524 4,8824 4,7479 4,5850 4,5361 4,3973 4,3076 4,1818 4,1310 4,0050 3,9243 3,8845 3,6794 3,5963 3,5070 3,4101 3,3658 3,3072 3,2420 3,1725 3,1421 3.0758 3,0452 2,9962 2,9223 2,8845 2,8232 2,7527 2,7286 2,6418 2,5815 Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул. Гагаріна, 101 ( 03122) 3- 72- 89 ( 0312 2) 2- 57- 03 (l/lo) 100,00 10,80 16,87 10,70 8,61 6,32 7,76 89.55 30,10 10,55 11,19 13.13 63,18 26,57 45,42 27.41 17,56 5,97 7,86 41.00 30,40 37,66 14,88 22,29 42,29 11,74 14,28 46,17 49.50 13.58 14.48 10.95 11,29 13,28 59,60 15,67 14,38 14,63 7,46 21,14 14,73