Спосіб одержання s(+)-2-r-4-арил-4-трифторометил-6-метил-4н-1,3-тіазинів

Спосіб одержання S(+)-2-R-4-арил-4трифторометил-6-метил-4H-1,3-тіазинів загальної формули: 2 3 45359 ються невисокою селективністю, результатом чого є утворення поруч із цільовими продуктами регіоізомерних 1,3-тіазинів або 4,5-дигідро-тіазолів. Описані методи не дають можливості здійснювати синтез оптично активних 4Н-1,3-тіазинів, що є досить суттєвим в новітніх підходах до дизайну лікарських препаратів. Задачею корисної моделі є спосіб отримання нових оптично активних похідних 2-заміщених 4арил-4-трифторометил-6-метил-4H-1,3-тіазинів загальної формули: CF3 Ar 4 де Аr=Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-FC6H4 R=Me, Ph, 4-NO2C6H4, 4-BrC6H4 Спосіб одержання сполук, які заявляються, полягає в тому, що S(-)-4-N-ациламіно-4-арил5,5,5-трифторопентан-2-они, які одержуються ацилюванням відповідних S(-)-4-аміно-4-арил5,5,5-трифторопентан-2-онів, піддають взаємодії з пентасульфідом фосфору в киплячому ксилолі (індивідуальні ізомери або їх суміш) з наступним виділенням цільових продуктів стандартними методами. Виходи складають 78-98%, оптична чистота 74-84%. N Me S O CF3 Ar R Me HN O R P2 S5 S CF3 Ar H CF3 Me N S R де Аr=Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-FC6H4 R=Me, Ph, 4-NO2C6H4, 4-BrC6H4 Запропонований спосіб є втіленням ефективного варіанту синтезу нових 4трифторометилвмісних 4H-1,3-тіазинів високої оптичної чистоти на основі доступних хіральних синтонів S(-)-4-N-ациламіно-4-арил-5,5,5трифторо-пентан-2-онів. Одержані сполуки можуть знайти застосування як вихідні для дизайну нових біоактивних сполук. Зокрема, наявність екзоциклічного C=N зв'язку може бути успішно використана для легкого анелювання азетового циклу і отримання раніше невідомих конденсованих βлактамів. Отриманий результат важко було заздалегідь передбачити базуючись на літературних даних. Авторами праці [9] було встановлено, що при тіонуванні 3-N-ациламінокетонів пентасульфідом фосфору відповідні 4H-1,3-тіазини утворюються тільки в слідових кількостях. Зазначимо також, що реагент Лоуссона виявився не продуктивним для перетворення S(-)-4-N-ациламіно-4-арил-5,5,5трифторопентан-2-онів у відповідні цільові тіазини, оскільки їх вміст в реакційній суміші за даними спектроскопії ЯМР 19F не перевищував 15-25%. Процес утворення S(+)-2-R-4-арил-4трифторометил-6-метил-4H-1,3-тіазинів є багатостадійним і включає етапи тіонування карбонільних груп, подальшу термічну циклоконденсацію за рахунок нуклеофільної атаки тіокарбамоїльної групи на тіокетонну та завершальне елімінування сірководню. Такі типи перетворень здійснюються без участі хірального вуглецевого центра, що сприяє незмінності абсолютної конфігурації кінцевих продуктів. Методом спектроскопії ЯМР 19F з використанням хіральних зсуваючих реагентів Ar Me N S CF3 Ar -H2S N SH Me S R R встановлено, що при цьому практично не знижується їх оптична чистота. Індивідуальність та склад синтезованих вихідних і цільових продуктів доведені результатами хроматомас-спектрометрії, будова - ІЧ, ЯМР 1Н, 19 F та 13С спектрами, а оптичні властивості - вимірюванням кутів питомого обертання. Корисна модель ілюструється загальним способом отримання S(-)-4-N-ацил-аміно-4-арил5,5,5-трифторопентан-2-онів та S(+)-2-R-4-арил-4трифторо-метил-6-метил-4Н-1,3-тіазинів і фізикохімічними характеристиками всіх синтезованих сполук. Загальний спосіб одержання N-[1-арил-3-оксо1-(трифторо-метил)бутил]ацетамідів До розчину 0.5г (0.00216моль) 4-аміно-4-арил5,5,5-трифторопентан-2-ону в 6мл сухого толуолу додавали 0.44г (0.00432моль) оцтового ангідриду і кип'ятили впродовж 4 год. Розчинник упарювали, олієподібний темно-коричневий залишок кристалізували із гексану. Приклад 1 S(-)-N-[3-Оксо-1-феніл-1(трифторометил)бутил]ацетамід. Вихід 85%, т.пл. 127-130°С, [α]D20 - 45.98 (с=0.47; МеОН). ІЧ-спектр, КВr, v, см-1: 1695, 1755 (С=О ), 3315 (N-H). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 2.07 с (3Н, СН3), 2.18 с (3Н, СН3), 3.44 д (1Н, J 17.0Гц, СН2), 3.82 д (1Н, J 17.0Гц, СН2), 6.58 с (1Н, NH), 7.37-7.46 м (5Наром.). Спектр ЯМР 19F, δ, м.ч.: 75.29. Спектр ЯМР 13С, δ, м.ч.: 24.14 (СН3), 31.51 (СН3), 43.45 (СН2), 63.07 кв (J 27.6Гц), 126.02, 128.64, 128.68, 135.92 (Саром.), 127.52 кв (J 286.7Гц), 170.25 (С=О ), 203.89 (С=О ). Знайдено, %: С 67.96; Н 5.24; N 5.28. С13Н14F3NO2. Вирахуваного: С 67.14; H 5.16; N 5.13. Приклад 2 5 S(-)-N-[1-(4-Фторофеніл)-3-оксо-1(трифторометил)бутил]ацетамід. Вихід 84 %, т.пл. 130-132°С, [α]D20 -9.90 (с=1.01; МеОН). ІЧ-спектр, КВr, v, см-1: 1695, 1750 (С=О ), 3315 (N-H). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 2.09 с (3Н, СН3), 2.19 с (3Н, СН3), 3.41 д (1Н, J 16.8 Гц, СН2), 3.71 д (1Н, J 16.8Гц, СН2), 6.64 с (1Н, NH), 7.05-7.11 м (2Наром.), 7.40-7.44 м (2Наром.). Спектр ЯМР 19F, δ, м.ч.: - 75.59, - 114.54. Спектр ЯМР 13С, δ, м.ч.: 24.03 (СН3), 31.57 (СН3), 43.44 (СН2), 62.94 кв (J 27.6 Гц), 115.55 д (J 21.3 Гц), 125.12 кв (J 286.7Гц), 128.07 д (J 7.5 Гц), 131.78, 162.6 д (C-F, J 247.9Гц) (Саром), 170.35 (С=О), 203.73 (С=О). Знайдено, %: С 53.98; Н 5.07; N 4.97. C13H13F4NO2. Вирахувано, %: С 53.61; Н 4.50; N 4.81. Приклад 3 S(-)-N-[1-(4-Метилфенил)-3-оксо-1(трифторометил)бутил]ацетамід. Вихід 80%, т.пл. 115-117°С, [α]D20= - 25.00 (с=1.0; МеОН). ІЧ-спектр, КВr, v, см-1: 1715, 1745 (С=О ), 3430 (N-H). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 2.07 с (3Н, СН3), 2.17 с (3Н, СН3), 2.34 с (3Н, СН3), 3.42 д (1H, J 16.8Гц, СН2), 3.81 д (1Н, J 16.8Гц, СН2), 6.42 с (1Н, NH), 7.21 д (2Наром., J 8.1Гц), 7.30 д (2Наром, J 8.1Гц). Спектр ЯМР 19F, δ, м.ч.: -75.59. Спектр ЯМР 13С, δ, м.ч.: 20.96 (СН3), 24.14 (СН3), 31.44 (СН3), 43.31 (СН2), 63.08 кв (J 27.6Гц), 125.91, 129.36, 132.94, 138.56 (Саром.), 125.27 кв (J 286.7Гц), 170.28 (С=О), 203.86 (СО). Знайдено, %: С 58.82; Н 5.97; N 5.06. C14H16F3NO2. Вирахуваного: С 58.53; Н 5.61; N 4.88. Приклад 4. S(-)-N-[1-(4-Метоксифеніл)-3-оксо-1(трифторометил)бутил]ацет-амід . Вихід 85%, т.пл. 110-112°С, [α]D20 = - 16.12 (с=0.62; МеОН). 14спектр, KBr, v, см-1: 1710, 1721 (СО), 3365 (N=H). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 2.10 с (3Н, СН3), 2.19 с (3Н, СН3), 3.43 д (1Н, J 16.5Гц, СН2), 3.83-3.86 м (4Н, СН2, СН2О), 6.38 с (1Н, NH), 6.94 д (2Наром, J 8.5Гц), 7.36 д (2Наром., J 8.1 Гц). Спектр ЯМР 19F, δ, м.ч.: -75.81. Спектр ЯМР 13С, δ, м.ч.: 24.19 (СН3), 31.48 (СН3), 43.26 (СН2), 55.27 (СН3О), 62.91 кв (J 27.6Гц), 113.99, 127.35, 127.78, 159.65(Саром.), 125.28 кв (J 286.7Гц), 170.27 (СО), 203.87 (СО). Знайдено, %: С 56.92; Н 5.77; N 4.81. С14H16F3NO3. Вирахувано, %: С 55.44; Н 5.32; N 4.62. Загальний спосіб одержання N-[1-арил-3-оксо1-(трифторо-метил)бутил]бензамідів. До розчину 0.5г (0.00216моль) 4-аміно-4-арил5,5,5-трифторопентан-2-ону в 6мл сухого толуолу додавали 0.34мл (0.0024моль) триетиламіну, 0.00216моль хлорангідриду відповідної бензойної кислоти і кип'ятили впродовж 4год. Відфільтровували осад гідрохлориду триетиламіну, фільтрат упарювали, залишок промивали концентрованим розчином карбонату калію, екстрагували хлористим метиленом (2x10мл), сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і випарювали. Залишок кристалізували із 60 %-ного водного етанолу Приклад 5 S(-)-N-[3-Оксо-1-феніл-1(трифторометил)бутил]бензамід. Вихід 96%, т.пл. 121-123°С, [α]D20= - 39.36 (с=0.65; МеОН). ІЧ-спектр, KBr, v, см-1: 1675, 1718 45359 6 (СО), 3375 (N-H). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 2.20 с (3Н, СН3), 3.45 д (1Н, J 16.5 Гц, СН2), 3.75 д (1H, J 16.5Гц, СН2), 7.38-7.57 м (9Наром), 7.85-7.87м (2Наром, NH). Спектр ЯМР 19F, δ, м.ч.: -73.55. Спектр ЯМР 13С, δ, м.ч.: 31.84 (СН3), 44.71 (СН2), 63.87 кв (J 27.6Гц), 125.88, 127.18, 128.69, 128.78, 128.80, 132.01, 134.37, 136.00 (Саром), 125.44 кв (J 287.9Гц), 166.88 (С=О ), 204.84 (С=О ). Знайдено, %: С 64.63; Н 5.13; N 4.45. C18H16F3NO2. Вирахуваного: С 64.47; Н 4.81; N 4.18. Приклад 6 S(-)-N-[1-(4-Фторофеніл)-3-оксо-1(трифторометил)бутил]бензамід. Вихід 95%, т.пл. 110-112°С, [α]D20= - 55.56 (с=0.45; МеОН). IЧ-спектр, КВr, v, см-1: 1715, 1735 (С=O), 3365 (N=H). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 2.22 с (3Н, СН3), 3.42 д (1H, J 16.5Гц, СН2), 3.67 д (1Н, J 16.5Гц, СН2), 7.07-7.12 м (2Наром.), 7.45-7.56 м (6Наром.), 7.85-7.87 м (2Наром., NH). Спектр ЯМР 19F, δ, м.ч.: -73.84, -114.49. Спектр ЯМР 13С, δ, м.ч.: 31.91 (СН3), 44.74 (СН2), 63.56 кв (J 27.6 Гц), 125.34 кв (J 286.7Гц), 115.75 д (J 22.6Гц), 127.18, 127.89, 127.95, 128.79, 132.15, 134.12, 162.60 д (J 248.9Гц) (Саром.), 166.93 (С=O), 204.76 (С=O). Знайдено, %: С 61.97; Н 4.85; N 4.04. C18H15F4NO2. Вирахуваного: С 61.19; Н 4.28; N3.96. Приклад 7 S(-)-N-[1-(4-Метилфеніл)-3-оксо1(трифторометил)бутил]-4-нітро-бензамід. Вихід 97%, т.пл. 132-134°С, [α]D20= - 44.55 (с=1.01; МеОН). 14-спектр, КВr, v, см-1: 1705, 1720 (С=О), 3345 (N=H). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 2.21 с (3Н, СН3), 2.35 с (3Н, СН3), 3.39 д (1Н, J 17.0Гц, СН2), 3.72 д (1Н, J 17.0Гц, СН2), 7.22 д (2Наром., J 7.0 Гц), 7.36 д (2Наром., J 7.0Гц), 7.50 с (1Н, NH), 7.60 д (2Наром., J 6.5Гц), 7.72 д (2Наром., J 6.5Гц). Спектр ЯМР 19F, δ, м.ч: -73.74. Спектр ЯМР 13С, δ, м.ч.: 21.02 (СН3), 32.05 (СН3), 44.46 (СН2), 64.02 кв (J 27.6Гц), 125.32 кв (J 287.9Гц), 123.97, 125.59, 128.43, 129.67, 132.43, 138.88, 139.91, 149.89 (Саром), 164.83 (С=O), 205.51 (С=O). Знайдено, %: С 58.04; Н 4.85; N 7.62. C19H17F3N2O4. Вирахувано, %: С 57.87; Н 4.35; N 7.10. Загальний спосіб одержання S(+)-2-R-4-арил4-трифторометил-6-метил-4Н-1,3-тіазинів. До розчину 0.5г (0.0014моль) N-[1-арил-3-оксо1-(трифторо-метил)бутил]ацет(бенз)аміду в 15мл сухого ксилолу (індивідуальні ізомери або їх суміш) додавали 3.14г (0.014моль) пентасульфіду фосфору і нагрівали при кип'ятінні та інтенсивному перемішуванні впродовж 18-20 год. Реакційну суміш охолоджували, органічний шар декантували, розчинник упарювали, отримували олієподібні аналітично чисті цільові продукти. Приклад 8 S(+)-2,6-Диметил-4-феніл-4-(трифторометил)4Н-1,3-тіазин. Вихід 78%, [α]D20+20.62 (с=0.97; МеОН). ІЧспектр, KBr, v, см-1: 1690 (C=N). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 2.12 с (3Н, СН3), 2.55 с (3Н, СН3), 6.01 с (1Н, СН), 7.33-7.46 м (5Нарoм.). Спектр ЯМР 19F, δ, м.ч.: 77.88. Спектр ЯМР 13С, δ, м.ч.: 21.87 (СН3), 26.70 (СН3), 69.58 кв (C4, J 28.8Гц), 113.26 (С5), 127.81, 127.53, 128.24, 128.97 (Саром.), 124.73 кв (CF3, J 284.1Гц), 131.43 (С6), 136.81 (С2). Знайдено, %: С 7 58.02; Н 4.97; N 5.34, S 11.98. C13H12F3NS. Вирахувано, %: С 57.55; Н 4.46; N 5.16, S 11.82. Приклад 9 S(+)-2-(4-Бромфеніл)-6-метил-4-феніл-4(трифторометил)-4Н-1,3-тіазин. Вихід 83%, [α]D20+40.93 (с=0.50; МеОН). ІЧспектр, KBr, v, см-1: 1690 (C=N). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 2.22 с (3Н, СН3), 6.17 с (1Н, СН), 7.32-7.34 м (3Наром.), 7.50-7.51 м (2Наром.), 7.62 д (2Наром, J 8 Гц,), 7.93 д (2Наром, J 8Гц). ЯМР 19F, δ, м.ч.: -78.47. Спектр ЯМР 13С, δ, м.ч.: 22.16 (СН3), 69.71 кв (С4, J 27.6Гц), 114.25 (С5), 126.63, 127.98, 128.78, 129.20, 131.05, 131.93, 132.28, 135.33 (Саром.), 127.50 кв (CF3, J 284.2Гц), 137.36 (С6), 160.54 (С2). Знайдено, %: С 52.87; Н 4.97; N 3.58, S 7.97. Cl8H13BrF3NS. Вирахувано, %: С 52.44; Н 3.18; N3.40, S 7.78. Приклад 10 S(+)-6-Метил-2,4-дифеніл-4-(трифторометил)4Н-1,3-тіазин. Вихід 92%, [α]D20+23.48 (с=0.75; МеОН). ІЧспектр, KBr, v, см-1: 1695 (C=N). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 2.24 с (3Н, СН3), 2.30 с (3Н, СН3), 6.15 с (1Н, СН), 7.32-7.34 м (3Наром.), 7.47-7.60 м (5Наром), 8.02 д (2Наром., J 7.0Гц). ЯМР 19F, δ, м.ч (CDCl3, м.д.): 78.63. Спектр ЯМР 13С, δ, м.ч.: δ 21.98 (СН3), 70.13 кв (С4, J 27.6Гц), 114.87 (С5), 127.99, 128.22, 128.32, 128.93, 129.01, 129.11, 132.11, 133.07(Саром), 124.98 кв (CF3, J 282.9Гц), 134.91 (С6), 136.62 (С2). Знайдено, %: С 64.98; Н 4.83; N 4.66, S 9.77. C18H14F3NS. Вирахувано, %: С 64.85; Н 4.23; N 4.20, S 9.62. Приклад 11 S(+)-4-(4-Фторофеніл)-2,6-диметил-4(трифторометил)-4Н-1,3-тіазин. Вихід 90%, [α]D20+10.03 (с=0.50; МеОН). ІЧспектр, KBr, v, см-1: 1690 (ON). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 2.18 с (3Н, СН3), 2.73 с (3Н, СН3), 5.98 с (1Н, СН), 7.00-7.10 м (2Наром.), 7.43-7.51 м (2Наром.). Спектр ЯМР 19F, δ, м.ч.: -76.75, -112.19. Спектр ЯМР 13С, δ, м.ч.: 21.68 (СН3), 26.26 (СН3), 68.50 кв (С4, J 28.9Гц), 113.63 (С5), 115.72, 115.90, 128.92, 129.80, 129.87 (Саром), 126.72 кв (CF3, J 284.2Гц), 130.79 (С6), 131.32 (С2), 163.12 (C-Fapом, J 250.2Гц). Знайдено, %: С 54.12; Н 4.03; N 4.93, S 11.23. C13H11F4NS. Вирахуваного: С 53.97; Н 3.83; N 4.84, S 11.08. Приклад 12 S(+)-4-(4-Фторофеніл)-6-метил-2-феніл-4(трифторометил)-4Н-1,3-тіазин. Вихід 87 %, [α]D20 +34.03 (с=0.89; МеОН). ІЧспектр, KBr, v, см-1: 1690 (C=N). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 2.28 с (3Н, СН3), 6.16 с (1H, СН), 7.04-7.11 м (2Наром.), 7.54-7.62 м (5Наром.), 8.05 д (2Наром., J 8Гц). ЯМР 19F, δ, м.ч.: -78.34, -113.73. Спектр ЯМР 13 С, δ, м.ч.: 22.01 (СН3), 69.65 кв (С4, J 27.6Гц), 114.57 (С5), 115.24 д (J 21.4 Гц) 128.25, 129.04, 129.92, 132.40, 132.60, 133.10 (Саром.), 123.91 кв (CF3, J 282.9Гц), 134.88 (С6), 134.60 (С2), 162.94 д (C-Fapом, J 248.9Гц). Знайдено, %: С 61.94; Н 4.14; N 4.17, S 9.54. C18H13F4NS. Вирахуваного: С 61.53; Н 3.73; N 3.99, S 9.13. Приклад 13 S(+)-2,6-Диметил-4-(4-метилфеніл)-4(трифторометил)-4Н-1,3-тіазин. 45359 8 Вихід 93%, [α]D20+28.76 (с=1.0; МеОН). ІЧспектр, KBr, v, см-1: 1695 (C=N). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 2.15 с (3Н, СН3), 2.33 с (3Н, СН3), 2.67 (СН3), 5.99 с (1Н, СН), 7.19 д (2Наром, J 7.8Гц), 7.34 д (2Наром, J 7.8Гц). ЯМР 19F, δ, м.ч.: -77.06. Спектр ЯМР 13С, δ, мл.: 21.19 (СН3), 21.70 (СН3), 26.37 (СН3О), 68.78 кв (С4, J 27.6Гц), 113.88 (С5), 123.23, 127.58, 129.31, 132.79 (Саром.), 126.51 кв (CF3, J 284.2Гц), 190.05 (С6), 201.20 (С2). Знайдено, %: С 59.17; Н 5.43; N 4.98, S 11.76. C14H14F3NS. Вирахуваного: С 58.93; Н 4.95; N 4.91, S 11.24. Приклад 14 S(+)-6-Метил-4-(4-метилфеніл)-2-(4нітрофеніл)-4-(трифторометил)-4Н-1,3-тіазин. Вихід 98%, [α]D20+34.40 (с=1.0; MeOH). ІЧспектр, KBr, v, см-1: 1690 (C=N). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 2.20 с (3Н, СН3), 2.31 с (3Н, СН3), 6.13 с (1Н, СН), 7.11 д (2Наром., J 7.8Гц,), 7.34 д (2Наром., J 7.8Гц), 7.61 д (2Наром, J 8.7Гц), 7.89 д (2Наром., J 8.7Гц). ЯМР 19F, δ, м.ч.: -78.61. Спектр ЯМР 13С, δ, м.ч.: 21.15 (СН3), 22.14 (СН3), 70.38 кв (C4, J 27.6Гц), 114.29 (С5), 127.80, 128.65, 129.11, 131.84, 132.08, 134.68, 135.51, 138.57 (Саром.), 126.73 кв (CF3, J 284.2Гц), 134.32 (С6), 159.86 (С2). Знайдено, %: С 58.73; Н 4.02; N 7.56, S 8.75. C19H15F3N2O2S. Вирахувано, %: С 58.16; Н 3.85; N 7.14, S 8.17. Приклад 15 S(+)-4-(4-Метоксифеніл)-2,6-диметил-4(трифторометил)-4Н-1,3-тіазин. Вихід 87%, [α]D20+14.86 (с=0.95; MeOH). 14спектр, KBr, v, см-1: 1695 (C=N). Спектр ЯМР 1Н, δ, м.ч.: 2.19 с (3Н, СН3), 2.91 с (3Н, СН3), 3.81 (СН3О), 5.98 с (1Н, СН), 6.98 д (2Наром, J 8.7Гц), 7.43 д (2Наром, J 8.7Гц). ЯМР 19F, δ, м.ч.: -76.79. Спектр ЯМР 13С, δ, м.ч.: 21.60 (СН3), 29.72 (СН3), 55.45 (СН3О), 68.58 кв (С4, J 27.6Гц), 114.26 (С5), 126.92, 128.94, 129.10, 160.40 (Саром.), 126.38 кв (CF3, J 284.2Гц), 132.15 (С5), 143.70 (С2). Знайдено, %: С 55.99; Н 4.97; N 4.77, S 10.92. C14H14F3NOS. Вирахуваного: С 55.80; Н 4.68; N4.65, S 10.65. Література: 1. Quinion H., Guilloton H. 1,3-Triazines // Advances in Heterocyclic Chemistry. - Vol.50, A.R. Katritzky, ed. Academic Press, San Diego, California, 1990. - P. 85-156. 2. Akerblom E.B. Synthesis, Structure-Activity Relationships of a series of Antibacterially Activity 5(5-Nitro-2-furylidene) thiazolones, 5-(5-Nitro-2furylpropenylidene) thiazolones, 5-(5-Nitro-2-furyl)4Н-1,3-thiazolones // J. Med. Chem.- 1974. - Vol.17, №6. - P.609-615. 3. Pat. Japan 7493,534. 06 Jan. 1973. Tiazolidenecarboxylic acid derivatives as antimicrobial agents / Misato Т., Ко К., Houma Y., Shida Т., Kusumoto J., Sano S., Iwashita Y. Chem. Abstr. - 1975. - Vol.82, 165873. 4. Pat. Japan 6906820. 11 Nov. 1964. - 1,3Thiazine derivatives / Takamizawa A., Hirai U. Chem. Abstr. - 1969. - Vol.71, 3393. 5. Pat. US 3,098,071. 09 Nov. 1961. - Thiacycles / Blatter H.H., De Stevens G. Chem. Abstr. - 1964. Vol.60, 1766. 6. Pat. Germany WO 94/14784. 07 Jul. 1994. (Phenylmethyl)thiazolidinone antiinflammatory and 9 45359 antiulcer agents / Szabadkai I, Harsanyi K., Csala E., Szantay C, Bihari M., Hegedus В., Gzer E., Matus I., Saghy K. Chem. Abstr. - 1994. - Vol.121, 179575h. 7. Pat. US 2,483,416. 04 Oct. 1949. - β(Heterocyclicmerkapto)carboxylic acid compounds / Jansen J.E., Mathes R.A. Chem. Abstr. - 1950. Vol.44, 1544. 8. Ori M., Nishio T. Sulfur-containing heterocycles: facile syntesis of 4Н-1,3-thiazolones by the reaction of 3-N-acylaminoketones with Lawesson's reagent // Heterocycles. - 2000. - Vol.52, № 1. - P.111-116. 9. Nishio Т., Ori M. Thionation of ω-Acylamino ketones with Lawesson's reagent: convenient Комп’ютерна верстка А. Рябко 10 synthesis of 1,3-thiazoles and 4Н-1,3-thiazines, A Hev. Chim. Acta. - 2001. - Vol.84. - P.2347-2351. 10. Burgen K., Huber E., Schontag W., Ottlinger R. 4Н-1,3-oxazines, 4,5-dihydro-oxazoles, and thia analgues from Hetero-1,3-dienes and 1-Alkynes // J. Chem. Soc. Chem. Commun. - 1983. - P.945-947. 11.Giordano C. α-Thioamidoalkylation of arylacetylenes: 4Н-1,3-thiazines // Gazz. Chim. Ital. 1974. - Vol.104. - P.849-855. 12. Giordano С. Formation of a thiazole ring in the α-thioamidoalkylation of acetylenes // Gazz. Chim. Ital. - 1975. - Vol.105. - P.1265-1271. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601