Безводний хлоргідрат цилпатеролу в кристалізованій формі, спосіб його одержання, моногідрат та тригідрат хлоргідрату цилпатеролу як проміжні продукти

1 Безводный хлоргидрат цилпатерола в кристаллизованной форме с кристаллами размером менее 250 мк, содержащий менее 5% кристаллов размером менее 15 мк 2 Способ получения безводного хлоргидрата цилпатерола в кристаллизованной форме с кристаллами размером менее 250 мк, содержащего менее 5% кристаллов размером менее 15 мк, отличающийся тем, что получают пересыщенный раствор хлоргидрата цилпатерола в воде или 50%-ном водном растворе этанола при температуре 5070°С, охлаждают полученный раствор до 45°С и выдерживают при этой температуре до окончания образования моногидрата хлоргидрата цилпатерола, равномерно охлаждают до температуры ниже 20°С, вводят в суспензию зародыши тригидрата цилпатерола, взбалтывают смесь до окончания образования тригидрата хлоргидрата цилпатерола, в течение 16 ч нагревают при 30°С, затем в течение 2 ч охлаждают до 0°С, выдерживают при 0°С 2 ч, отделяют полученные кристаллы и высушивают 3 Способ получения безводного хлоргидрата цилпатерола в кристаллизованной форме с кристаллами размером менее 250 мк, содержащего менее Настоящее изобретение относится к хлоргидрату цилпатерола в особой кристаллизованной форме, к методу его получения и к используемым промежуточным продуктам 5% кристаллов размером менее 15 мк, отличающийся тем, что готовят перенасыщенный раствор хлоргидрата цилпатерола в воде при температуре 30°С, через 1,5 ч выдерживания при 30°С суспензию равномерно охлаждают до 0°С, взбалтывают при 0°С в течение 2 ч, отделяют полученные кристаллы и высушивают 4 Способ получения безводного хлоргидрата цилпатерола в кристаллизованной форме с кристаллами размером менее 250 мк, содержащего менее 5% кристаллов размером менее 15 мк, отличающийся тем, что хлоргидрат цилпатерола растворяют в воде или 50%-ном растворе этанола при массовом соотношении примерно 110 при температуре 60-100°С, охлаждают полученный раствор до 15°С, добавляют зародыши тригидрата хлоргидрата цилпатерола, затем в течение 3 ч при взбалтывании при 15°С добавляют насыщенный раствор хлоргидрата цилпатерола в 50%-ном водном растворе этанола, температура насыщенного раствора при этом 85°С, и взбалтывают при этой температуре в течение 20 ч, затем равномерно за 1,5 ч охлаждают до 0°С и взбалтывают при 0°С в течение 2 ч, отделяют полученные кристаллы и высушивают 5 Моногидрат хлоргидрата цилпатерола в качестве промежуточного продукта при получении безводного хлоргидрата цилпатерола в кристаллизованной форме с кристаллами размером менее 250 мк, содержащего менее 5% кристаллов размером менее 15 мк 6 Тригидрат хлоргидрата цилпатерола в качестве промежуточного продукта при получении безводного хлоргидрата цилпатерола в кристаллизованной форме с кристаллами размером менее 250 мк, содержащего менее 5% кристаллов размером менее 15 мк Предметом настоящего изобретения является безводный хлоргидрат цилпатерола в кристаллизованной форме, отличающийся тем, что он содержит менее 5% кристаллов размером меньше 15 О 00 48941 4 ристаллизуется, образуя тригидрат микронов, а размер остальных кристаллов меньКроме того, настоящее изобретение обладает ше 250 микронов вариантом предыдущего метода, отличающимся Хлоргидрат цилпатерола представляет собой тем, что хлоргидрат цилпатерола растворяют в продукт, известный своими биологическими свойминимальном объеме воды, в горячем состоянии ствами, который может использоваться в живот(от +60°С до +100°С), после чего этот раствор новодстве, как указано, например, во французсвливают в насыщенный раствор хлоргидрата цилком патенте № 2608046 патерола в смеси воды и спирта, который взбалХлоргидрат цилпатерола позволяет улутывают при температуре ниже +20°С, предваричшить привес и качество мяса домашних животтельно засеивают зародышами тригидрата и в ных, например, у крупного рогатого скота и у свирезультате получают тригидрат, который высушиней вают для получения искомого продукта Хлоргидрат цилпатерола может добавляться в корм для скота В приведенной ниже экспериментальной части указаны предпочтительные условия использоИнтерес вызывает приготовление премикса, вания метода настоящего изобретения который затем добавляется в корм для скота Метод приготовления интересующего нас Моногидрат хлоргидрата цилпатерола являетпремикса заключается в приклеивании хлоргидрася новым продуктом и тригидрат хлоргидрата цилта цилпатерола на поверхность стержня початка патерола также является новым продуктом и, кукурузы, с использованием, например, метода, следовательно, сам являеся предметом настояописание которого приводится в патентной заявке щего изобретения ЕЭС №197188 Приводимые далее примеры иллюстрируют настоящее изобретение, вместе с тем, не ограниРазмер частиц действующего начала должен чивая его быть меньше размера частиц основы Для фиксации на поверхность стержней почаПриготовление 1 тков кукурузы, размер которых составляет от 300 В реактор за один прием вводят 400г хлоргиддо 800 микронов, желательно, чтобы все частицы рата цилпатерола, 480мл воды и 240мл этанола действующего начала были размером меньше 300 Суспензию нагревают до температуры +70°С, в микронов, а размер большинства этих частиц дорезультате чего через 15мин она полностью раслжен составлять от 50 до 200 микронов Для изтворяется Затем раствор охлаждают до темперабежания образования пыли желательно также, туры +45°С и выдерживают при этом условии в чтобы частицы действующего начала не были течение ЗОмин , считая с начала кристаллизации слишком мелкими моногидратной формы Простым исследованием под оптическим микроскопом можно проверить Когда частицы действующего начала слишком игольчатую кристаллизацию, типичную для мономелкие, они имеют форму пыли, и пользователь гидрата После этого суспензию равномерно сталкивается с проблемой гигиенического харакохлаждают за 35мин до температуры +10°С Потера, вызывающей затруднение дыхания и даже лученную таким образом густую суспензию засеиотравление, например, когда действующее начало вают с помощью 0,2г микронизированной тригидпроникает в легочные альвеолы Кроме того, возратной формы (НгО = 13%, 97% частиц имеют никают серьезные проблемы загрязнения окружаразмер < Юмк) ющей среды В связи с этим появилась потребность Суспензию взбалтывают при температуре + получить хлоргидрат цилпатерола в подходящей 10°С до окончания превращения моногидратной гранулированной форме, соответствующей вышеформы в тригидратную форму С помощью оптиуказанным нормам ческого микроскопа можно проверить зернистую кристаллизацию и отсутствие игольчатых крисПредметом настоящего изобретения также таллов Продолжительность превращения составявляется метод получения, отличающийся тем, ляет от 5 до 17 часов Затем суспензию нагревают что за 16ч до температуры +30°С, а затем равномер1 - получают перенасыщенный раствор хлорно, за 2ч, охлаждают до 0°С После 2-часового гидрата цилпатерола в воде или в смеси вода контакта при температуре 0°С продукт центрифуэтиловый спирт при температуре, превышающей гируют и промывают с использованием 100 мл 33+50°С, процентного водного раствора этанола После 2 - охлаждают полученный таким образом раэтого кристаллы высушивают в течение 16ч при створ, в результате чего происходит кристаллизатемпературе +20°С при пониженном давлении (15 ция моногидрата, тор), а затем в течение 24ч при температуре 3 - снижают температуру раствора до уровня +60°С, также при пониженном давлении, в присутниже +20"С, в результате чего происходит крисствии едкого кали в таблетках Затем сухой проталлизация тригидрата, дукт пропускают через 0,6-миллиметровое сито 4 - высушивают и в результате получают микТаким образом получают 358г микрокристаллизорокристаллизованный продукт в его безводой фованного хлоргидрата цилпатерола (вода 0,4 %, рме этанол 0,05%, размер частиц 3% < 15мк, 93% < Предметом настоящего изобретения также 200мк, 100% < 245мк) является вариант метода, отличающийся тем, что безводный хлоргидрат цилпатерола растворяют в Приготовление 2 воде при температуре ниже +30°С, в результате В реактор вводят 200мл воды, которую нагречего получают водный раствор, насыщенный хловают до температуры +30°С Затем быстро добавргидратом цилпатерола, который спонтанно рекляют 160г безводного веточного хлоргидрата цил 48941 патерола В результате происходит практически полное растворение Примерно через Юмин начинается спонтанная кристаллизация Наблюдение кристаллов в оптический микроскоп позволяет убедиться в том, что речь идет о тригидратной форме (кристаллы зернистой формы) По истечении 1ч ЗОмин контакта при температуре +30°С суспензию равномерно охлаждают за 1ч до температуры 0°С, а затем взбалтывают в течение 2ч при температуре 0°С После этого продукт центрифугируют, а маточные растворы удаляют промывкой с использованием 40мл воды Затем продукт высушивают при условиях, указанных в Приготовлении 1 В результате получают 144г микрокристалл изованного хлоргидрата цилпатерола, который пропускают через набор сит из нержавеющей стали, установленный на трехмерном вибраторе Таким образом получают 137г ситового остатка 50мк (вода 0,65%, размер частиц 1% < 15мк, 92% < 200мк, 99% < 250мк) Приготовление 3 В реакторе растворяют ЗОг хлоргидрата цилпатерола в 300мл 50-процентного водного раствора этанола Затем раствор охлаждают до темпе ратуры +15°С, засеивают с помощью 4г измельченного тригидрата (Ь^О = 11,8%, размер частиц 60% < 50мк) После этого в течение Зч при взбалтывании при температуре +15°С равномерно добавляют раствор 21 Ог хлоргидрата цилпатерола в 300мл 50-процентного водного раствора этанола, температуру которого поддерживают примерно на уровне +85°С Затем суспензию нагревают до температуры +27°С и взбалтывают в течение 20ч при температуре +27°С После этого указанную суспензию равномерно, за 1ч ЗОмин, охлаждают до температуры 0°С и взбалтывают в течение 2ч при температуре 0°С Затем суспензию центрифугируют, а маточные растворы удаляют при температуре 0°С с использованием 80мл 50процентного водного раствора этанола Изолированные кристаллы высушивают при пониженном давлении при условиях, указанных в Приготовлении 1 В результате получают 215г микрокристалл изованного хлоргидрата цилпатерола (вода 1,3%, размер частиц 4% < 15мк, 90% < 200мк, 99% < 250мк) Физико-химические характеристики Инфракрасный спектр Таблица 1 Характеристические полосы каждой полиморфной модификации Форма Безводная Моногидратная Тригидратная 3280 3380 3470 3180 3230 3350 Число волн 1705 3180 3100 характеристической 1600 1690 1670 полосы (см 1) 785 1610 1620 745 795 785 785 750 750 735 Дифференциальный калориметрический анализ Каждая полиморфная модификация была та Безводная форма Эндотерм при 219°С кже определена с точки зрения дифференциального калориметрического анализа (ДКА) Таблица 2 КДР-характеристики каждой полиморфной модификации Характеристики ДКА Моногидрат Три гидрат Эндотерм при 170°С 219°С Эндотерм при 64°С 103°С Дифракционная картина порошков в рентгеновских лучах Диаграммы были получены при Ка-излучении меди, при длине волны X = 1,54 А В нижеприве денной таблице D и l/h представляют собой соответственно межплоскостные расстояния и относительную интенсивность 48941 Таблица 3 Рентгеноструктурные характеристику каждой полиморфной Безводная форма Моногидрат D D І/І1 І/І1 10,99 0,92 42,44 0,20 8,59 0,20 12,59 0,19 7,79 0,51 7,73 1,00 6,09 0,55 7,00 0,19 5,93 0,48 6,63 0,13 5,82 0,34 6,09 0,15 5,29 0,24 5,93 0,16 4,30 0,37 5,75 0,13 4,20 0,28 5,63 0,13 3,98 0,33 5,51 0,13 3,90 0,38 4,91 0,18 3,72 0,84 4,52 0,17 3,59 1,00 4,27 0,21 3,45 0,47 4,21 0,21 2,88 0,31 3,90 0,22 2,71 0,18 3,82 0,27 3,75 0,27 3,71 0,33 3,61 0,19 3,51 0,36 3,46 0,34 3,35 0,31 3,32 0,20 3,28 0,16 3,21 0,24 3,14 0,23 3,12 0,16 3,05 0,12 2,90 0,13 2,80 0,14 2,68 0,11 2,64 0,12 2,60 0,13 2,50 0,14 2,45 0,10 Определение структуры тригидрата путем дифракции рентгеновскими лучами Получение устойчивых кристаллов с 3 молекулами воды чрезвычайно затруднено, поскольку даже в атмосфере лаборатории тригидрат естественно теряет свою гидратную воду, постепенно превращаясь в безводную форму И только получение монокристаллов тригидратной формы позволило подтвердить, с помощью рентгеновских лучей, присутствие 3-х молекул воды на каждый моль хлоргидрата цилпатерола (ХЦ) Таким образом, удалось определить кристаллическую Атомные координаты Атом N(3) С(7) С(17) С(15) С(9) С(8) N(4) 0(2) С(11) С(14) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 х/а 4065(4) 2882(5) 3973(5) 3405(5) 4474(5) 2511 (5) 2008(5) 4486(4) 1122(6) 4657(6) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 у/Ь 2628(4) 4401 (5) 5156(5) 3057(5) 4538(4) 5136(5) 2939(4) 5546(3) 2777(5) 6642(5) модификации Тригидрат D 9,18 7,92 6,86 6,10 5,32 5,04 4,79 4,73 4,59 4,27 3,98 3,83 3,72 3,58 3,49 3,45 3,34 3,23 3,08 3,06 2,99 2,96 2,82 2,69 2,63 2,60 2,50 2,43 І/І1 0,669 0,14 0,20 0,29 0,13 0,18 0,17 0,23 0,18 0,16 0,22 1,00 0,30 0,14 0,74 0,26 0,66 0,95 0,14 0,14 0,13 0,13 0,13 0,10 0,15 0,17 0,12 0,12 систему, параметры ячейки, пространственную группу и атомные координаты Кристаллическая система Триклинная а (А) 8,080 Ь(А) 10,268 с (А) 11,884 альфа (степень) 113,51 бета (степень) 90,65 гамма (степень) 102,34 Пространственная группа Р1 Ц 2 R 6,6 z/c -0 0120(3) 0 3820(4) 0 3268(4) 0 1118(4) 0 1967(4) 0 5029(4) 0 3449(3) 0 1403(3) 0 4390(4) 0 3992(4) U (изо) 0 0193 0 0201 0 0215 0 0211 0 0206 0 0231 0 0247 0 0235 0 0280 0 0268 C(18) C(12) C(21) N(10) C(13) C(23) C(19) 0(5) C(20) CL(1) 0(6) 0(16) 0(22) 0 2821 (6) 0 3426(7) 0 3124(6) 0 1406(5) 0 4260(6) 0 1943(7) 0 3766(7) 0 0251 (5) 0 1591(7) 0 2366(2) 0 2083(4) -0 1916(5) 0 0405(7) 48941 0 1423(5) 0 1890(5) 0 6610(5) 0 4126(4) 0 7355(5) 0 1669(5) 0 0613(6) 01608(4) 0 2100(7) 0 8016(1) 0 7071(4) 0 5875(4) 0 5001 (5) Выводы Нужный гранулометрический состав получен С использованием метода патента ЕЭС №0197188, и на основе продукта, полученного методом 1, было получено 30кг премикса при 3 проц масса/масса Полученный премикс дал удовлетворительные результаты при проведении хорошо известного специалистам испытания по методу Эибаха, как указано Д Пикардом в статье «Feed Compounder», 1992 г, стр 18 и последующие Испытание методом Эибаха С помощью видоизмененного прибора Эйбаха получают пыль с соблюдением следующих условий 10 -0 1169(4) 0 1599(4) 0 5710(4) 0 5330(4) 0 5177(4) 0 2302(5) -0 2193(5) 0 4340(3) -0 1595(6) 0 9663(1) 1 1889(4) 0 0697(4) 0 7688(4) 0 0276 0 0273 0 0297 0 0289 0 0305 0 0319 0 0372 0 0375 0 0431 0 0376 0 0390 0 0497 0 0598 Размер пробы 50г премикса Частота вращения барабана ЗОоб /мин Продолжительность вращения 5мин Расход подачи воздуха 4л/мин Пористость фильтра 0,45мкм Затем продукт, оставшийся на фильтре, экстрагируют ультразвуковым методом в метаноле и дозируют методом HPLC Результат испытания < 0,1 мкг цилпатерола на каждый фильтр Испытание методом Эибаха свидетельствует о том, что полученные кристаллы прекрасно подходят для их использования в методе получения премикса, описание которого приводится в патентной заявке ЕЭС № 0197188 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71