Засіб на основі 1-гідрокси-2-піридонів для лікування себорейного дерматиту

1 Композиція ДЛЯ лікування себорейного дерматиту, що містить як активну речовину похідне 1-пдрокси-2-піридону і, принаймні, одну аніоноактивну, катіоноактивну, неюногенну або амфотерну речовину або суміш поверхневоактивних речовин, яка відрізняється тим, що як 1пдрокси-2-піридон містить сполуку загальної формули (І) (І), де R1, R2 і R3 є однаковими або різними і означають атом водню або алкіл з 1-4 атомами вуглецю, і R4 є насиченим вуглеводневим залишком з 6-9 атомами вуглецю або залишком формули (II) Ar-Z -сн. (II) Де X означає S або О, Y означає атом водню або до 2 атомів галогенів, таких як хлор і/або бром, Z означає простий зв'язок або двовалентні зали2 2 шки О, S, -CR -, де R означає Н або (С Г С 4 )алкіл, або інший двовалентний залишок з 2-10 послідовно з'єднаними атомами вуглецю і, при необхідності, з атомами кисню і/або сірки, причому, коли залишок містить 2 або більше атомів кисню і/або сірки, останні повинні бути відокремлені один від одного щонайменше двома атомами вуглецю, причому два сусідні атоми вуглецю можуть бути також зв'язані між собою подвійним зв'язком і ВІЛЬНІ валентності атомів вуглецю є насиченими Н і/або (Сі-С4)-алкільними групами, Аг означає ароматичну циклічну систему, що складається не більше ніж з двох кілець, яка може бути заміщеною не більше ніж трьома замісниками з групи фтор, хлор, бром, метокси, (Сг С4)-алкіл, трифторметил і трифторметокси, при цьому композиція має рН від 4,5 до 6,5 2 Композиція ЗГІДНО З пунктом 1, яка відрізняється тим, що містить сполуку формули (І), в якій Аг являє собою біциклічну систему, яка є похідною дифенілу, дифенілалкану або дифенілетеру 3 Композиція ЗГІДНО З пунктом 1 або 2, яка відрізняється тим, що сполука формули (І) в позиції R4 містить циклогексильний залишок 4 Композиція ЗГІДНО З будь-яким з пп 1-3, яка відрізняється тим, що сполука формули (І) в позиції R4 містить октильний залишок формули СН2-СН(СНз)-СН2-С(СНз)з 5 Композиція ЗГІДНО з п 1, яка відрізняється тим, що містить 1-пдрокси-4-метил-6-[4-(4хлорфенокси)-феноксиметил]-2-(1 Н)піридон, 1пдрокси-4-метил-6-циклогексил-2-(1Н)піридон або 1-пдрокси-4-метил-6-(2,4,4-триметилпентил)2-(1Н)піридон 6 Композиція ЗГІДНО З будь-яким з пп 1-5, яка відрізняється тим, що лікувальним засобом є споліскувач для волосся, шампунь або крем, мазь або гель 7 Композиція ЗГІДНО З будь-яким з пп 1-6, О яка відрізняється тим, що містить сполуку загальної формули (І) в концентрації від 0,2 % до 10 % 8 Композиція ЗГІДНО З пунктом 7, яка відрізняється тим, що містить сполуку загальної формули (І) в концентрації від 0,5 % до 2 % ю ю 57754 Під себорейним дерматитом розуміють захворювання шкіри голови, яке від простого лущення шкіри на голові голови відрізняється наявністю еритеми, як ознаки запалення, більшим ступенем лущення із свербежем і печінням, а також екзематичними змінами на інших місцях тіла Він буває плямистим, але частіше уражає всю шкіру голови і часто виходить поза волосяний покрив, захоплює лоб, шкіру довкола шиї і вух У важких випадках шкіра голови може інфікуватися повторно, і зміни можуть потім проявлятися в губчастій консистен не запального грибкового захворювання шкіри на ТІЛІ Отже винахід стосується застосування пдрокси-2-піридонів формули І 1 (І) ції, пухирцях і кіркоутворенні, і СОЧІННІ Себорейний дерматит у вигляді простого герпесу часто спостерігається вже в грудному ВІЦІ І звичайно спонтанно ремітує у 8-12-місячному ВІЦІ ЗМІНИ шкіри голови, що складаються з еритеми, лущення і інколи пухирців і кірки, у малих дітей можуть спонтанно протягом декількох тижнів знову відтворюватися, штермітуючи появлятися знову, або персистувати протягом всього дитинства Вони часто супроводжуються подібним процесом біля повік, носа і очей Пізніше хвороба проявляється після настання статевої зрілості і може тривати все життя , і також посилюватися Приблизно 1-3% населення є уражено цим захворюванням Відомо, ЩО 1-пдрокси-2-піридон є ефективним засобом проти звичайного лущення шкіри на голові, яке є клінічне незапальним, і яке зустрічається майже у всіх людей Багатообіцяючим способом лікування себорейного дерматиту до цього часу було місцеве застосування кортикостероїдних препаратів, останнім часом зростає значення місцевої терапії препаратами з антимікотичною дією В той час як кортикостероїдні препарати активізуються виключно під впливом запальних процесів, антимікотичні препарати, такі як кетоконазол, діють виключно проти дріжджових грибків штамму pityrosporum, які є збудниками себорейного дерматиту Винайдені препарати швидше, порівняно з кетоконазолом, концентруються в шарішкіри релевантному для росту грибка, власне за коротший час контакту при місцевому застосуванні, і цим сприяють швидкому одужанню В той час як кетоконазол є неактивним in vitro проти грам-позитивних бактерій (Kinsman et al , J Med Microbiol , (1983) 16, Mr 2, IV), винайдені пдроксипіридони є активними проти грам-позитивних і грам-негативних аеробних і анаеробних бактерій (Dittmaretal , Arzneim -Forschung, (1981) 31 (II), Nr 8a, S 1317-1322) Це є надзвичайно важливим результатом щодо лікування випадків вторинного інфікування Використовувані згідно винаходу сполуки з погляду можливості їхньої переробки в фармацевтичні препаративні форми порівняно з кетоконазолом мають наступну зовсім вирішальну перевагу На ґрунті їхньої розчинності в воді, спиртах і водних спиртових розчинах без проблем можна отримувати воду для волосся і прозорі препаративні форми у вигляді гелю Препаративні форми згідно винаходу можуть також використовуватися для лікування різнобарвного лишаю (Pitynasis versicolor), поверхневого, де R1, R2 і R3 є однакові або різні і означають атом водню або алкіл з 1-4 вуглецевими атомами, R4 є насичений вуглеводневий залишок з 6-9 вуглецевими атомами або залишок формули II Ar-Z (II) Де X означає S або О, Y означає атом водню або до 2 атомів галогенів, таких як хлор і/або бром, Z означає простий зв'язок або двовалентний залишок О, S, -CR2-(R=H або (С1-С4)-алкіл) або інший двовалентний залишок з 2-10 ланцюгове з'єднаними С- і у відповідному випадку О- і/або Sатомами, причому, коли залишок містить два або більше О- і/або S-атомів-, останні повинні бути розділеними один від одного щонайменше двома С-атомами і причому два сусідні С-атоми можуть бути також зв'язаними між собою подвійним зв'язком і ВІЛЬНІ валентності С-атомів є насичені Н і/або (Сі-С4)-алкільними групами Аг означає ароматичну циклічну систему, що складається не більше ніж з двох кілець, яка може бути заміщеною двома-трьома замісниками з групи фтор, хлор, бром, метокси, (С-і-С4)-алкіл, трифторметил і трифторметокси, у ВІЛЬНІЙ або сольовій формі, для отримання лікарських препаратів для лікування себорейного дерматиту В замісниках "Z" С-ланцюговими ланками є переважно СН2-групи Коли СН2-групи є заміщеними Сі-С4-алкільними групами, то бажаними замісниками є СНз і С2Н5 Взірцевими залишками "Z" є -О-, -S-, -СН2-, -(СН2)т- (171=2-10), -С(СНз)2-, СН2О-, -ОСН2-, -CH2S-, -SCH2-, -SCH(C2H5)-, СН=СН-СН2О-, -О-СН2-СН=СН-СН2О-, -ОСН2СН2О-, -О-СНэ-СНэСНэО-, -SCH2CH2CH2S-, SCH2CH2CH2CH2O-, -SCH2CH2OCH2CH2O-, SCH2CH2OCH2CH2O-CH2CH2Sабо -S-CH2C(CH3)2-CH2-SЗамісник "S" означає атом сірки, залишок "О" означає атом кисню Позначення "Аг" означає феніл або конденсовану систему, таку як нафтил, тетрапдронафтил і інденіл, як і таку ізольовану систему, яка походить від біфенілу, дифенілалканів, дифенілетерів і дифенілтюетерів В формулі І вуглеводневий залишок R4 є алкілом або циклогексилом, який може через метиле 57754 нову або етиленову групу бути пов'язаним з піридоновим кільцем або містити кінцеву метильну групу R4 може також представляти ароматичний замісник, який переважно пов'язаний через щонайменше один аліфатичний С-атом з піридоновим залишком Важливими представниками класу сполук, що описуються формулою І є 6-[4-(4-хлорфенокси)-феноксиметил]-1пдрокси-4-метил-2-піридон, 6-[4-(2,4-дихпорфенокси)-феноксиметил]-1 -пдрокси-4-метил-2піридон, 6-(біфеніліл-4-оксиметил)-1 -пдрокси-4метил-2-піридон, 6-(4-бензил-феноксиметил)-1 пдрокси-4-метил-2-піридон, 6-[4-(2,4дихлорбензилокси)-феноксиметил]-1-пдрокси-4метил-2-піридон, 6-[4-(4-хлорфенокси)феноксиметил]-1-пдрокси-3,4-диметил-2-піридон, 6-[4-(2,4-дихлорбензил)-феноксиметил]-1 пдрокси-3,4-диметил-2-піридон, 6-[4-(цшамілокси}феноксиметил]-1 -пдрокси-4-метил-2-піридон, 1пдрокси-4-метил-6-[4-(4-трифторметил-фенокси)феноксиметил]-2-піридон, 1-пдрокси-4-метил-6циклогексил-2-піридон, 1 -пдрокси-4-мєтил-6-(2,4,4тримєтилпєнтил)-2-піридон, 1 -пдрокси-4-мєтил-бн-гєксил-, -6-ізо-гєксил-, 6-н-гептил- або б-ізогептил-2-піридон, 1 -пдрокси^-метил-б-октил- або 6-ізо-октил-2-піридон, особливо і-пдрокси-4метил-6-циклогексил метилабо -6циклогексилетил-2-піридон, причому циклогексильний залишок також може при потребі мати метил ьний замісник, 1-пдрокси-4-метил-6-(2біцикло[2,2,1]гептил)-2-піридон, 1-пдрокси-3,4диметил-6-бензилабо -6-диметилбензил-2піридон або 1-пдрокси-4-метил-6-[р-фенілетил)-2піридон Поняття "насиченість" означає при цьому такий залишок, що не містить жодних вище простого зв'язків, тобто етиленових або ацетиленових зв'язків Вищеназвані сполуки формули І можуть використовуватися як у ВІЛЬНІЙ формі, так і в сольовій Перевага надається використанню у ВІЛЬНІЙ формі Якщо використовують органічні основи, то переважно застосовують важколетючі основи, наприклад низькомолекулярні алканоламіни, такі як етаноламш, диетаноламш, N-етилетаноламш, Nметилдіетаноламш, триетаноламш, діетиламшоетанол, 2-амшо-2-метил-н-пропанол, диметиламінопропанол, 2-аміно-2-метилпропандюл, триїзопропаноламш Серед інших важколетючих основ слід згадати, наприклад, етилендіамін, гексаметилендіамш, морфолін, піперідин, піперазин, циклогексиламін, трибутиламш, додециламш, N,Nдиметил-додециламш, стеариламш, олеїламш, бензиламш, дибензиламш, N-етилбензиламш, диметилстеариламш, N-метил морфолін, Nметил піперазин, 4-метилцикпогексиламш, Nпдроксиетил-морфолш Також можна використовувати четвертинні солі пдрохлориду амонію, такі як триметилбензил-амоній-пдроксид, тетраметиламоній-пдроксид або тетраетиламоній-пдроксид, крім того гуанідин і його ПОХІДНІ, особливо продукти його алкілювання Є також можливим як солеутворювач використовувати, наприклад, низькомолекулярні алкіламіни, такі як метиламін, етиламш або триетиламш Серед використовуваних у винаході сполук беруться до уваги також солі з неорганічними катіонами, наприклад, солі лужних металів, особливо солі натрію, калію або амонію, солі лужноземельних металів, особливо солі магнію або кальцію, як і солі від дво- до чотирьохвалентних катіонів, наприклад, солі цинку, алюмінію або цирконію Введені в препаративні форми ДІЮЧІ речовини сполуки формули І можуть бути отримані способом згідно US 2 540 218 Для застосування згідно винаходу названих сполук використовують рідкі, до напівтвердих, фармацевтичні форми, зокрема рідини для волосся, шампуні, рідкі мила, а також креми, мазі і гелі При цьому завжди йдеться про препаративні форми, які згідно їх безпосереднього призначення наносяться за коротший або довший час на шкіру і/або шкіру голови Додавання винайдених речовин сприяє ефективному лікуванню себорейного дерматиту Якщо винайдені препаративні форми представлені у вигляді шампунів, то можуть вони бути у вигляді прозорих і непрозорих рідин, у вигляді крему або також гелю Тензиди, що є в основі цих шампунів, можуть бути аніонної, катіонної, неюногенної і амфотерної природи, а також може бути в комбінація цих речовин Переважно використовують аніонні тензиди окремо або в суміші з іншими аніонними тензидами як базисні тензиди - при певних умовах з добавкою амфотерних тензидів як котензиди Як виключно миючі субстанції амфотерні тензиди є практично ніякими, тому їхні пшоутворюючі властивості, загущуюча здатністьі, частково також переносимість шкірою і подразливість очного слизу є помірними Але як раз в суміші з різними аніонними тензидами ці властивості синергетичне поліпшуються Це висвітлює відносно велике значення амфотерних тензидів в оптимізацм основ аніонних шампунів Неюногенні тензиди можуть також використовуватися як котензиди Як приклад такого роду аніоноактивних миючих субстанцій можуть бути названі (Сю-С2о)-алкілі алкіленкарбоксилати, карбоксилати алкілетерів, сульфати спирту аліфатичного ряду, сульфати етерів спиртів аліфатичного ряду, алкілоламідсульфати і сульфонати, сульфати етерів алкілолаМІДПОЛІГЛІКОЛІВ і кислот аліфатичного ряду, алкансульфонати і пдроксиалкансульфонати, олефінсульфонати, ацилестери ізотюнатів, естери а-сульфокислот аліфатичного ряду, алкілбензосульфонати, сульфосукцинати, напів- і диестери сульфоянтарної кислоти, етерфосфати спиртів аліфатичного ряду, продукти конденсації білка і аліфатичної кислоти, апкілмоногліцеридсульфати і сульфонати, алкілгліцеридетерсульфонати, метилтаурид кислот аліфатичного ряду, саркозинати кислот аліфатичного ряду або сульфорицинолеат Ці сполуки і їхні суміші використовуються у формі водорозчинних або у воді диспергованих солей, наприклад, солей натрію, калію, магнію, амонію, моно-, ди- і триетаноламонію, як і аналогічні солі алкілоламонію Прикладами амфотензидів, придатних для 57754 шампунів, є М-((Сі2-Сі8)-алкіл)-р-амшопропюнати і М-((Сі2-Сі8)-апкіл)-[3-імшодипропюнати у вигляді солей лужних металів і моно- ди-1 триалкіламонію, І\І-ациламідоалкіл-М,І\І-диметилацетобетаін, переважно І\І-((С8-Сі8)-ацил)амідопропіл-М,І\Ідиметилацетобеташ, (С-іг-С-із)алкілдиметилсульфо-пропілбеташ, амфотензиди на основі імідозоліну (торгівельна назва міранол®, стейнапон®) переважно натрієва сіль 1-(ркарбоксиметилоксиетил)-1-(карбоксиметил)-2лаурил-імідазолін, амінооксиди, наприклад, (С-і2Сі8)-алкілдиметиламшоксид або амідоалкілдиметиламшооксид кислоти аліфатичного ряду Як неюногенні тензиди, що можуть використовуватися як миючі субстанції, враховуються етоксилати аліфатичних спиртів (алкілполіетиленгліколі), алкілфенолполіетиленгліколі, апкілмеркаптанполіетиленгліколі, аліфатичні аміноетоксилати (алкіламшополіетилен-гліколі), етоксилати аліфатичних кислот (ацилполіетиленгліколі), поліпропілен-глікольетоксилат (плюронік®), алкілоламіди аліфатичних кислот (поліетиленглікольаміди аліфатичної кислоти), естери сахарози, алкілполіглюкозиди, естери сорбіту і етери ПОЛІГЛІколю Придатними катіонними тензидами є, наприклад четвертинні амонієві солі, такі як ди-((СюС24)-алкіл)-диметиламонійхлорид або -бромід, переважно ди-((Сі2-Сі8)-алкіл)-диметиламонійхлорид або -бромід, (Сю-С24)-алкілдиметилетиламонійхлорид або -бромід, (С10-С24)алкіл-триметиламонійхлорид або -бромід, переважно цетилтриметиламонійхлорид або -бромід і (С2о-С22)-алкілтриметиламонійхлорид або -бромід, (Сю-С24)-алкіл-диметилбензиламонійхлорид або бромід, переважно (Сі2-Сіз)-алкілдиметилбензиламонійхлорид, г\І-((Сю-Сі8)-алкіл)піридинійхлорид або -бромід, переважно N-((C-i2Сіб)-алкіл)-піридинійхлорид або -бромід, І\І-((СюСі8)-алкіл)-ізохшолшхлорид, -бромід або моноал кілсульфат, N-((Ci 2-C1 s)алкілколаміноформілметил)піридинійхлорид, N((Сі2-Сі8)-алкіл)М-метилморфолшхлорид, -бромід або -моноал кілсульфат, N-((Ci2-Cis)-anKin)Nетилморфолінхлорид, -бромід або моноал кілсульфат, (Сіє-Сі8)-алкілпентаоксиетиламонійхлорид, диізобутилфеноксиетоксиетилдиметилбензиламонійхлорид, солі N,Nдіетиламіноетилстеариламіду або -олеїламіду з соляною, оцтовою, молочною, лимонною, фосфорною кислотами, М-ациламідоетил-г\І,М-діетил-г\Іметиламонійхлорид, -бромід або моноал кілсульфат і г\І-ациламідоетил-г\І,г\І-діетилN-бензиламонійхлорид, -бромід або моноалкілсульфат, причому бажано щоб алкілом був стеарил або олеіл Винайдені препаративні форми можуть крім того містити ІНШІ добавки, наприклад, запашні речовини, барвники, матові і з перламутровим блиском засоби, наприклад, естери аліфатичних кислот і полюли, магнієві і цинкові солі аліфатичних кислот, дисперсії на основі полімерних сумішей, загущувачі, такі як хлориди натрію, калію, амонію, сульфат натрію, алкілоламіди аліфатичних кислот, целюлозні ПОХІДНІ натурального каучуку, гідроліза 8 ти колагену, крім того жири, олії, аліфатичні спирти, силікони, речовини з кератолітичною і кератопластичною дією, наприклад, сірка, саліцилова кислота або ензими Шампуні виготовляють відомим способом поєднуючи окремі компоненти і, якщо необхідно, з ВІДПОВІДНОЮ даному способу підходящою подальшою обробкою Деякі з різноманітних можливих препаративних форм описані як зразки в прикладах виконання Винайдені препаративні форми можуть також бути у формі водних і водно-спиртових рідин для волосся, а також в гелеподібній і аерозольній формах у вигляді аерозолю або пінки Як спирти використовують переважно етанол і ізопропанол Іншими препаративними формами, в яких може застосовуватися 1-пдрокси-2-піридон, слід назвати, наприклад, креми і мазі, продукти, які в першу чергу знаходять застосування для лікування вільних від волосся частин голови і тіла Отримання всіх цих препаративних форм, як і вище згаданих шампунів, також здійснюється відомим способом шляхом внесення добавок винайдених діючих речовин Згідно винаходу препаративні форми можуть містити одну з вище згаданих сполук 1-пдрокси-2-піридонів або більше в суміші Показник рН препаративних форм знаходиться в основній фізіологічній області в межах рН від 4,5 до 6,5 В той час як при використанні сполук в сольовій формі встановлення рН у вказаній області повинно відбуватися з допомогою органічних кислот, при використанні вільних сполук цього не вимагається Препаративні форми згідно винаходу включають діючу речовину в кількостях, що знаходиться як правило між 0,05 і 10% При виборі концентрації в спеціальних препаративних формах в межах цієї області керуються ціллю їхньою використання Певні препаративні форми, такі як концентрати, які перед застосуванням розбавляються, можуть мати значно вищу концентрацію Якщо йдеться про препаративні форми, які залишаються на шкірі і шкірі голови, наприклад гелі, мазі, креми і вода для волосся, то використовують нижчі концентрації, наприклад, від приблизно 0,05% до приблизно 1,00%, переважно від 0,1 до 0,5% В вищих концентраціях їх доцільно використовувати тоді, коли йдеться про препаративні форми, які при певних умовах після розбавлення лише короткий час діють на шкіру голови, наприклад, шампуні або рідкі мила В цих випадках можуть бути доцільними концентрації від близько 0,2 до близько 10%, переважно від близько 0,5 до близько 2,0% Послідуючі КІЛЬКІСНІ позначення стосуються ваги, якщо не відмічені ІНШІ Приклад 1 Винайдена препаративна форма має наступний склад Шампунь (на основі аніонних миючих активних речовин) і-пдрокси-4-метил-б-циклогексил2(1Н)-піридон 1,00% натрійлаурилдиглікольетерсульфат (27%-ний розчин) 40,00% 57754 динатршлаурилполіглікольетерсульфосукцинат (33%-ний розчин) 10,00% натрію хлорид 2,50% вода 46,50% Приклад 2 Винайдена препаративна форма має наступний склад Шампунь (на основі аніонної миючої активної речовини з амфотензидом, як котензидом) і-пдрокси-4-метил-б-циклогексил2(1Н)-піридон 1,00% натрійлаурилдиглікольетерсульфат (27%-ний розчин) 36,00% кокамідопропілбеташ (30%-ний розчин) 6,00% натрію хлорид 3,30% вода 53,70% Приклад З Винайдена препаративна форма має наступний склад Шампунь (на основі аніонної миючої активної речовини з неюногенним тензидом, як котензидом) і-пдрокси-4-метил-б-циклогексил2(1Н)-піридон 1,50% Натрійлаурилдиглікольетерсульфат (27%-ний розчин) 30,00% лаурилалкогольполіглюкозид 8,00% натрію хлорид 2,00% вода 58,50% Приклад 4 Винайдена препаративна форма має наступний склад Рідке мило і-пдрокси-4-метил-б-циклогексил2(1Н)-піридон 1,00% натрійлаурилдиглікольетерсульфат (27%-ний розчин) 35,00% кокамідополіглікольетер сульфатмагнієва сіль (30%-ний розчин) 8,00% кокамідопропілбеташ (30%-ний розчин) 10,00% лаурилалкогольглікольетер 2,00% натрію хлорид 2,00% вода 42,00% Приклад 5 Винайдена препаративна форма має наступ Комп'ютерна верстка Т Чепелєва 10 ний склад Вода для волосся 1 -пдрокси-4-метил-6-[4(4хлорфенокси)феноксиметил]-2(1 Н)піридон 0,05% 2-пропанол 60,00% вода 39,95% Приклад 6 Винайдена препаративна форма має наступний склад Гель і-пдрокси-4-метил-б-циклогексил2(1Н)-піридон 0,75% 2-пропанол 15,00% 2-октилдодеканол 7,50% карбомер 4 000 000 0,50% полісорбат 60 1,50% натрію гідроксид 0,18% вода 74,57% Приклад 7 Винайдена препаративна форма має наступний склад Крем і-пдрокси-4-метил-б-циклогексил2(1 Н)-піридон, аміноетанольна сіль 1 1 1,00% 2-октилдодеканол 7,50% вазелінова олія 7,50% стеариловий спирт 7,50% цетиловий спирт 7,50% полісорбат 60 3,00% сорбітанмоностеарат 2,00% молочна кислота 90 %-на 0,51% вода 63,49% Приклад 8 В клінічному дослідженні над 180 пацієнтами було показано, що після лікування 1-2 рази на тиждень препаративною формою у вигляді шампуню, що містить 1 % циклопіроксу, протягом 4 тижнів можна терапевтично ефективно подолати симптоми себорейного дерматиту шкіри голови (сильне лущення, запалення, викликання сверблячки) Приклад 9 В клінічному дослідженні були успішно вилікувані 180 пацієнтів з себорейним дерматитом шкіри голови, обличчя і верхньої частини тулуба, застосовуючи протягом 4 тижнів препаративну форму у вигляді гелю з вмістом 0,77% циклопіроксу Підписано до друку 05 08 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна