Композиція для профілактики і лікування порушень навчання, розладів пам’яті та розумової працездатності

Композиція ДЛЯ профілактики і лікування порушень навчання, розладів пам'яті та розумової працездатності, яка відрізняється тим, що як компоненти до м складу входять гаммаамінобутирова кислота (аміналон) та мелатонін в такому співвідношенні складових, в г Гамма-амшомасляна кислота (Аміналон) 0,1-10,0 г Мелатонін 0,0005-0,05 г цього класу пірацетаму (ноотропілу) стали з'являтися ІНШІ ПОХІДНІ піролідону [І] Зараз не викликає сумніву, що майбутня клінічна фармакологія ноотропів буде віддавати перевагу комбінованим засобам, оскільки у кожного із складових є змога впливати на різні сторони процесів в ЦНС, а спільно корегувати значно більше різних ланок мнестичних функцій Чисельні приклади застосування комбінацій з інших фармакологічних груп, зокрема «Бісептолу», «Ампюксу», «Гастростату», «Адельфану», «Кристепіну», «Пенталпну», «Декамевіту» та багатьох інших, переконливо свідчать про перспективність пошуку нових композицій [2-4] Серед комбінованих ноотропних засобів досить відомими стали такі комбінації як «Фезам», «Ороцетам», «Діапірам» та ш , які широко застосовуються за кордоном, куди до складу входять аміналон та препарати з інших груп Ні один з цих препаратів не зареєстрований в Україні, тому лікування патології центральної нервової системи (ЦНС), зокрема вказаної вище, недостатньо забезпечене в нашій країні надійними і дешевими лікарськими засобами вітчизняного виробництва Крім того, кожен з існуючих самостійних та комбінованих препаратів має цілий ряд недоліків Так, препарат "Фезам" застосовується у вигляді капсул, в кожній з яких вмішується 0,4г пірацетаму і 0,025г цинаризину Основним фармакологічним ефектом цього засобу явлється антиппоксична дія Однак "Фезам" має достатньо суттєві побічні ефекти у вигляді підвищеної дратівливості, порушень сну, нудоти, диспепсії ю о о> ю 59054 Препарат "Ороцетам" вміщує в складі пірацетам та оротову кислоту Дія обох компонентів спрямована на покращення мнестичних функцій, але кожен з них слабо впливає на судинні реакції головного мозку В препарат "Діапірам" до складу входять також два компоненти пірацетам та діазепам (седуксен, реланіум та ш ) За напрямком дм на ЦНС пірацетам стимулює мнестичні процеси, а діазепам, навпаки, пригнічує їх Тому така комбінація не володіє ноотропним ефектом і препарат, в основному, використовується для зниження психовегетативної дистонії без достатнього мнестичного ефекту та відновлення судинних порушень в головному мозку Крім того, складова комбінації - діазепам може викликати лікарську пристрасть, що значно обмежує його застосування, особливо в амбулаторній практиці та при самолікуванні з-за небезпечності розвитку лікарської залежності Таким чином, приведений аналіз існуючих препаратів для лікування вказаної патології ЦНС свідчить, що кожен з існуючих лікарських засобів має або недостатню ефективність, або суттєві побічні ефекти, які обмежують їх застосування в геронтолопчній, неврологічній, психіатричній та педіатричній практиці Практично усі комбіновані препарати не рекомендовані для застосування в дитячій практиці з-за можливих ускладнень [3, 4] Підбираючи композицію ноотропних засобів ми виходили з погляду на сучасні докази регулю вання процесів пам'яті В ній приймають участь перш за все гальмівні амінокислоти, зокрема медіатори гальмівних процесів гамааміномасляна кислота (ГАМК) Тому першим до композиції у якості біологічно активної речовини в оптимально підібраному діапазоні доз використовували гамма-амшомасляну кислоту (аміналон) Це біогенний амін, що регулює метаболічні процеси в головному мозку Другою складовою був мелатонін - новий антиппоксичний та ноотропний засіб, аналог гормону шишкоподібної залози мозку [5-Ю] Отриманий таким чином лікарський засіб є новою композицією і може бути застосований в різних лікарських формах, зокрема капсулах, таблетках, розчинах, ампулах та ш для орального та парентерального введення, а також входити до складу інших комбінованих засобів До складу такого комбінованого засобу включаються Гама-амшомасляна кислота (Аміналон) 0,1-10,0г Мелатонін 0,0005-0,05г Оптимальність співвідношення для вказаних компонентів з метою прояву їх ноотропної дії підтверджується низкою фактів, наведених за результатами вивчення таких комбінацій Приклад 1 Вплив комбінації та препаратів порівняння (монопрепаратів) на збереження умовної реакції пасивного уникнення (УРПУ) Таблиця 1 Навчені Серія ДОСЛІДІВ Контроль «Композиція» Аміналон Мелатонін п 5 7 7 5 Через 7 днів Не пам'ятаючі % 62,5 87,5 87,5 62,5 п 3 1 1 3 % 37,5 12,5 12,5 37,5 Навчені п 2 5 6 5 Через14 днів Не пам'ятаючі % 28,5 62,5 75,0 62,5 п 5 3 2 3 % 71,4 37,5 25,0 37,5 - достовірна різниця відносно показників у контрольних тварин Дані, наведені в табл 1, свідчать, що курсове введення ноотропних засобів по різному впливає на показники мнестичної функції у тварин Зокрема, аміналон після 7-денного застосування показав найвищі позитивні результати, хоча математично ці зміни можна характеризувати тільки як тенденцію до зростання (Р>0,05) Але 14-денне призначення аміналону в КІНЦІ курсового введення, навпаки, навіть знизило ефективність навчання, в порівнянні з виявленим після введення препарату протягом 7 днів Мелатонін, на відміну від аміналону, нарощував свій ноотрепний ефект протягом курсового призначення, що проявилося в збільшенні позитивних зрушень не після 7 діб введення (показники на цей період залишалися на рівні змін у контрольних тварин), а тільки після 14 діб щоденного введення препарату Приріст на 14й день становив у цій групі тварин ВІДПОВІДНО ПО зростанню КІЛЬКОСТІ навчених щурів +34%, а амнезованих, тобто з прикметами «забування» - менше на 33,9% в порівнянні з тваринами контрольної групи Застосування вітамінів практично не змінило когнітивних функцій тварин Комбіноване застосування аміналону та мелатоніну у вигляді «Композиції» мало тенденцію збереження позитивних властивостей обох препаратів, про що свідчить підвищення показників мнестичних процесів як через 7, так і через 14 діб курсового введення За перший тиждень прийому «Композиції» показники навчання підвищились і КІЛЬКІСТЬ тварин зі збереженими навичками зростали на рівні аміналону Після 2-х тижнів спільного введення препаратів, навченість підвищувалася на рівні показників у групі тварин, які одержували мелатонін, в той час коли в групі тварин з введенням тільки аміналону вже спостерігався спад позитивних впливів Таким чином, "Композиція", тобто аміналон і мелатонін, введені одночасно нівелювали недоліки кожного з окремих препаратів на різних етапах процесу навчання Інший приклад показує результати впливу препаратів на процеси навчання з тестуванням 5 59054 просторової пам'яті, дані про які наведені втабл 2 Таблиця 2 Вплив аміналону, мелатоншута їх комбінації на просторову пам'ять в 8-променевому лабіринті Показники К-сть вірних відповідей Контроль 0,63+0,47 «Композиція» 2,5±0,89 7,0±0,6 7,87±0,12 5,5±0,91 0/0 ВИХ відповідей К-сть навчених тварин (п/%) Мелатонін 0,13±0,12 7,37±0,5 КІЛЬКІСТЬ ПОМИЛКО Аміналон 1,0±0,6 0/0 0/0 1,0/12,5% - достовірна різниця в порівнянні з контролем Таким чином, одноразове введення препаратів, як свідчать результати, наведені в табл 2, викликає тенденцію до зростання ефективності навчання, тобто КІЛЬКІСТЬ вірних відповідей після застосування аміналонута «Композиції» зростала, а мелатонін спочатку навіть зменшував ВІДПОВІДНІ показники, хоча різниця була тільки на рівні тенде нції КІЛЬКІСТЬ навчених тварин майже не змінювалась, окрім тенденції до підвищення цього показника після введення «Композиції» (+12,5% в порівнянні з показниками в контрольній групі) Більш суттєвими виявляються ефекти «Композиції» при курсовому призначенні, що підтверджує приклад 3, наведений в таблиці З Таблиця З Вплив курсового введення аміналону, мелатоншута "Композиції" на просторову пам'ять у 8-променевому лабіринті Серія ДОСЛІДІВ Контроль Аміналон Мелатонін «Композиція» Через7 днів К-сть К-сть тв-н Вірні ВІД- Помил- навчеПОВІДІ ки них тв-и п п п п 3,13 4,87 8 1 ±0,8 ±0,8 2,13 5,87 8 ±0,6 ±0,7 1 9 1 1,75 6,25 ±0,6 ±0,6 8 1 9 8 8 3,88 ±1,0 4,12 ±1,0 4 Через14 днів К-сть ВідсоПомилнавче- ток навки них тв-и че-них Відсоток навчених %% ВІДПОВІДІ п п п %% 12,5% 2,86 ±1,0 5,14 ±1,0 2 25% 12,5% 3,88 ±0,9 4,12 ±0,9 3 37,5% 12,5% 4,14 ±1,0 3,86 ±1,0 4 50,0% 50,0% 5,25 ±0,8 2 2,75 ±0,8 3 6 75,0% Вірні - достовірні розбіжності в порівнянні з контролем Наведені в табл 3 дані свідчать, що курсове, протягом 7 діб, введення препаратів значно підвищило ефективність терапії комбінацією ноотропів Про це свідчить, зокрема, значне зростання КІЛЬКОСТІ навчених тварин в групі, де вводилася «Композиція» (+37,5%) в порівнянні з результатами в групі тварин, яким вводилися окремо аміналон або мелатонін (0%) Ще в більшій мірі ця позитивна різниця зростала після курсового, 14денного введення, коли загальна КІЛЬКІСТЬ навче них тварин зросла після введення «Композиції» до 75% (+50% в порівнянні з контролем), в той час як аміналон збільшив їх КІЛЬКІСТЬ ТІЛЬКИ на 12,5%, а мелатонін, ВІДПОВІДНО, - на 37,5% Крім суто ноотропних ефектів запропонована «Композиція» значно ефективніше, ніж препарати порівняння, впливала на загальну поведінку тварин, про що свідчить приклад 4 з даними, наведеними утаблиці 4 59054 Таблиця 4 Вплив "Композиції" і монокомпонентів на орієнтовно-дослідницьку активність щурів К-КІСТЬ Серія ДОСЛІДІВ тварин у групі Контроль 8 Аміналон Мелатонін «Композиція» 8 8 8 Горизонт активність Верти к активність КІЛЬКІСТЬ зази КІЛЬКІСТЬ актів рань в нірки грумінгу 14,6±2,9 1,8±0,28 3,0±0,81 Через 14 діб після введення препаратів 12,6+4,0 2,4±0,65 3,4±1,32 14,8+4,0 2,4±0,65 3,4±1,38 11,4±2,1 2,0±0,76 3,2±0,39 КІЛЬКІСТЬ болюсів 17,8±6,5 3,2±1,22 0* 2,0±1,12 2,0±1,01 1,8±0,89 4,8±3,8 30,0±7,3* - достовірні розбіжності відносно показників у контрольних тварин, * - достовірні розбіжності відносно показників під впливом монопрепарапв Аналіз результатів, наведених у табл 4, свідчить, що аміналон та мелатонін загалом майже не змінювали такі показники як горизонтальну, вертикальну рухову та дослідницьку активність Відносно актів грумінгу та КІЛЬКОСТІ болюсів то, особливо аміналон, і, в меншій мірі, мелатонін (у останнього розбіжність недостовірна, тільки тенденція), їх досить відчутно знижував, що може свідчити про зменшення «емоційного» навантаження та їх заспокійливої дії Натомість, комплекс препаратів «Композиція» підвищував і, досить суттєво, КІЛЬКІСТЬ актів грумінгу, але знижував число болюсів, хоча останній показник мав тільки тенденцію, а не повну достовірність Це можна трактувати як підвищення позитивних емоційних відчуттів, але одночасного зменшення негативних емоційних забарвлень поведінки тварин під впливом одночасної комбінованої дії аміналону та мелатоншу Результати цієї частини досліджень можна вважати доказом, що при одночасному застосуванні аміналону та мелатоншу з'являються нові сторони в дії комбінації цих препаратів, які не спостерігаються при їх застосуванні як окремих монозасобів Це відкриває нові перспективи використання комбінації в КЛІНІЧНІЙ практиці з урахуванням виявлених нових сторін дії Механізм такої дії зумовлений і є результатом включення до складу комбінованого препарату речовин, що самостійно діють, можливо, на різні ланки нейромедіаторних когнітивних механізмів і пам'яті, а при спільному застосуванні вони можуть виконувати свою антиамнестичнута ноотропну дію кожен на своїй ДІЛЯНЦІ синапсу чи юнофору мембрани, що в кінцевому результаті зумовлює потенціюючий вплив на інтегративні властивості ЦНС і дії ноотропних засобів при їх спільному застосуванні у вигляді «Композиції» Приклад 5 Одним із суттєвих показників, що характеризують комбіноване застосування препаратів є їх безпечність, тобто наявність змін в показниках токсичності при спільному використанні Такі факти нами були одержані при вивченні токсичності в умовах максимального навантаження вивчаємими сполуками Таблиця 5 Показники токсичності аміналону, мелатоншу та їх комбінації Серія ДОСЛІДІВ Аміналон Мелатонін Аміналон 1/20ЛД50 + Мелатонін 1/75ЛД50 (за аміналоном) Аміналон 1/20ЛД50 + Мелатонін 1/75ЛД50 (за мелатоніном) ЛДо 25,0 47,8 3300,0 Летальна доза (ЛД) (мг/кг маси тіла) ЛДіє лд 50 лд84 750,0 4900,0±390,0 7980,0 39,8 74,5±12,3 103,2 3880,0 4960,0± 5930,0 43,6 Наведені дані свідчать, що токсичність при комбінованому застосуванні двох компонентів змінилася в дуже малій мірі - в перерахунку на аміналон вона залишилась практично на тому ж рівні, а при розрахунку за мелатоніном різниця склала всього 8,8%, що свідчить про відсутність збіль 540,0, +1,2% 52,3 68,7±7,8 -8,8% 84,9 ЛДюо 9740,0 175,4 6950,0 93,8 шення показників токсичності ноотропних препаратів при їх комбінованому застосуванні Таким чином спільне одночасне застосування аміналону та мелатоншу виявило значне покращення показників мнестичних процесів, що перевищує показники впливу препаратів порівняння 59054 Це може бути результатом їх різного механізму по відношенню до мнестичних процесів мозку Таким чином 1 Засіб запропонованого складу у вигляді «Композиції» значно ефективніше стимулював процеси пам'яті, ніж препарати порівняння 2 Засіб запропонованого складу істотно збільшував швидкість навчання, перевершуючи за цими показниками препарати порівняння 3 Засіб запропонованого складу знижував порушення пам'яті при емоційній напрузі значно краще, ніж монопрепарати, взяті для порівняння 4 Засіб запропонованого складу не змінює токсикологічних характеристик складових комбінації при одночасному застосуванні Література 1 Возіанов О Ф Смертність населення України головні причини, шляхи подолання негативних тенденій // Журнал Академії наук України 1996-N2-C 191-198 2 Музыченко А П Ноотропные препараты в психиатрической практике // Труды VI Рос нац конгр "Человек и лекарство" - М ГЭОТАР Медицина -1999 -С 345-358 3 Воронина Т А , Середенин С Б Ноотропные Комп'ютерна верстка М Мацело 10 препараты, достижения и новые проблемы //Эксп и клин фарм -1998 -Т61,№4 - С 3-9 4 Белоусов Ю Б , Моисеев В С , Лепахин В К Клиническая фармакология и фармакотерапия (Руководство для врачей) М Изд-во "Универсум Паблишинг", 1997 -530с 5 Арушанян Э Б , Арушанян Л Г Фармакология эпифиза //Фарм и то кс и кол -1994 -Т 5 -№5 -С 105-111 6 Машковский М Д Лекарственные средства - М Медицина, 1997, Т1-2 7 Компендиум 1999/2000 - лекарственные средства / Под ред В Н Коваленко, А П Викторова - К МОРИОН, 1999 -1200 с 8 Reiter R J , Poeggler В , Chen Li-dun Melatonm as a free radical scavenger Theoretical implications for neurogenerative disorders in the aged // ActaHerontol -1994 - N2 -P 92-114 9 Бондаренко Л А Современные представления о физиологии эпифиза // Нейрофизиология 1997 -Т 29ю-№2 -С 212-237 10 Poeggler В , Saarela S , Reiter R J et al Melatonm - a highly potent endogenous radical scavenger and electron donors New aspects of the oxidation chemistry of this mdole assessed in vitro //Ann N Y Acad Sci-1994-Vol 738-P 419-420 Підписано до друку 05 09 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна