Антагоністи ангіотензин-іі-рецептора типу 1 як активного інгредієнта медикаменту, ефективного для профілактики і лікування диспепсії, фармацевтична композиція та спосіб профілактики та лікування диспепсії

1 Застосування сполуки загальної формули (І) або або або О або де А є і 00 со або або або або ю ю 55387 або 10 або або 12 13 або и фізіологічно прийнятної солі та/або її стереохімічного ізомеру як активного інгредієнта при виготовленні медикаменту, ефективного для профілактики та/або лікування диспепсії 2 Застосування згідно з п 1 сполуки формули І, де А є (І 1) 3 Застосування згідно з п 1 сполуки формули І, де А є (І 5) 4 Фармацевтична композиція для профілактики та/або лікування диспепсії, де активним інгредієнтом є сполука, що визначена у п 1 5 Фармацевтична композиція за п 4 у вигляді дозованого виробу 6 Фармацевтична композиція за п 4 або 5, що містить активний інгредієнт разом з фармацевтично прийнятним носієм 7 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 46, що містить як активний інгредієнт сполуку формули І, де А є (І 1) 8 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 46, що містить як активний інгредієнт сполуку формули 1, де А є (І 5) 9 Спосіб профілактики та/або лікування диспепсії у ссавців, включаючи людину, згідно з яким хворому за потребою у таких профілактиці і лікуванні дають ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки, що визначена уп 1 10 Спосіб за п 9, який відрізняється тим, що дають сполуку формули І, де А є (І 1) або (І 5) соон Винахід стосується застосування антагоністів анпотензин-ІІ-рецептора типу І для профілактики та/або лікування симптомів диспепсії та виготовлення фармацевтичних композицій, що придушують таки симптоми Антагоністи анпотензин-ІІ-рецептора типу І, для яких згідно з винаходом знайдено нове медичне застосування, вже ВІДОМІ Але не оприлюднені або взагалі невідомі дані про фармакологічні та/або терапевтичні властивості цих сполук щодо придушення симптомів диспепсії Згідно З винаходом для цього слугує сполука загальної формули (1) або або або або або 55387 або або або або 10 або 11 або 12 N СНЭ або 13 соон Зазначені вище сполуки можуть бути застосовані у рацемічній формі або у формі суттєво чистого енантюмера, які можуть бути нейтральними або у вигляді солі, причому переважно такої фізіологічно прийнятної солі, як сіль з натрієм, калієм, амонієм, кальцієм або магнієм У необхідних випадках зазначені вище сполуки можуть бути застосовані у формі естерів, що гідролізуються Сполука формули 1, де А є радикалом (1 1), має загальну назву losartan і відома з Європейського патента 253310 Сполука формули 1, де А є радикалом (1 5), має загальну назву Candesartan cilexetil та код Т CV-116 і відома з Європейського патента 459136 Сполука формули 1, де А є радикалом (1 9), відома під загальною назвою Irbesartan Сполука формули 1, де А є радикалом (1 13), має загальну назву Candesartan і відома з Європейського патента 459136 Функціональні розлади шлунково-кишкового тракту дуже поширені и слугують приводом для великої КІЛЬКОСТІ медичних консультацій Протягом року приблизно 30% західного населення відчувають симптоми диспепсії у діапазоні від слабких розладів травлення до жорстокої болі Відповідна симптоматологія може бути обумовлена органічними розладами (наприклад, пепсиновою виразкою), або - більш звичайно - невідомим походженням (тобто засвідченою різними діагностичними процедурами відсутністю органічної патології у нижньому кишечнику) У КЛІНІЧНІЙ практиці останні симптомокомплекси звичайно називають "не-виразкова диспепсія", "неорганічна диспепсія" і т п Лікування диспепсії невідомого походження пов'язано з різними фармакологічними принципами (наприклад нейтралізацією шлункової кислотності, стимуляцією рухів стінки кишечнику і т д ) , деякі з яких мають сумнівну ефективність і інколи дають небажані побічні наслідки Диспепсію, що обумовлена пепсиновою виразкою, можна лікувати даванням антацидів та інгібіторів секреції шлункової кислоти Виразкоподібні диспептичні симптоми без патології слизової оболонки також чутливі до подібної терапії Тому цей підвид симптомів диспепсії (залежної від кислоти) визначають як симптом полегшення у зв'язку з використанням нейтралізуючих агентів або інігібуванням виробництва шлункової кислоти при застосуванні інгібіторів протонних насосів або антагоністів пстамшових рецепторів типу 2 Але зазначений принцип не дає стійкого ефекту, а тому нейтралізуючи ліки треба давати повторно протягом дня Ці ЛІКИ мають недоліки, а саме вони дороги і завдають значного удару по фізіологи кишечнику так, що посилення антацидних умов у шлунку підвищує ризик штестинальних та/або системних інфекцій Прокінетичні ліки (такі, як cisapnd а о) або антихолшерпчні сполуки, що застосовують для лікування симптомів диспепсії згідно зіншим фармакологічним принципом, звичайно дають мінливий ефект з високою частотою побічних наслідків 3 цього випливає, що режими лікування симптомів диспепсії приступними ліками спричиняється до серйозних недоліків Сполуки, що взаємодіють з ренш-анпотензинсистемою (РАС), дуже добре ВІДОМІ з рівня техніки і застосовуються для лікування кардюваскулярних розладів, зокрема артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності У принципі РАС може бути порушена інгібуванням синтезуючих ензими анпотензинів або блокуючими рецепторами по 55387 сайтах ефекторів Сьогодні приступні ренінантагоністи, інгібітори ензимів, що конвертуються анпотензином (ЕКА), і антагоністи анпотензин-ІІрецептора (All-рецептора) На додаток до кардюваскулярних втручань деякі з цих сполук мають бути заявлені як засоби дм при неспецифічних "шлунково-кишкових розладах" Точні механізми виникнення залежних від кислоти форм розладів нижнього шлунковокишкового тракту досі невідомі Але передумова полягає в тому, що проміжна кислота атакує з поверхні клітини слизової оболонки Цим важливим процесом нейтралізації кислоти керує численний комплекс різних регуляторних механізмів Винахід описує новий спосіб лікування симптомів диспепсії шляхом модуляції здатності слизової оболонки дванадцятипалої кишки до нейтралізації кислоти за умови фармакологічного порушення РАС Ренш-анпотензин-система (РАС) Відомо, ЩО РАС у взаємодії з симпатичною нервовою системою знижує здатність до нейтралізації гастродуоденальної кислоти Як вище було роз'яснено, для порушення РАС можуть бути застосовані дуже різні методи З подивом було виявлено, що фармакологічна блокада специфічних All-рецепторів типу 1 антагоністами анпотензин-ІІ-рецептора обертає інгібуючий ефект All з покращенням здатності до нейтралізації гастродуоденальної кислоти ВІДПОВІДНО, підвищені концентрації плазми АИ за умови блокади анпотензин-ІІ-рецептора типу 1 посилюють здатність поверхні до нейтралізації кислоти, виключаючи таким чином передумову викликання симптомів проміжною кислотою В цій заявці розкрито, що вживання специфічних блокаторів All-рецептора типу 1 придатне для лікування симптомів диспепсії шляхом удосконалення здатності слизової оболонки дванадцятипалої кишки до нейтралізації кислоти Тому запропонований винахід стосується нового способу лікування диспепсії фармакологічною дією на ренін-анпотензин-систему при застосуванні відомих сполук зазначеної вище загальної формули (1) Відтак, неочікувано було знайдено, що сполуки загальної формули (1) або або або або або або або де А є або або 10 або 55387 11 або 12 N СНэ або 13 соон або їх фізіологічно прийнятні солі та/або їх стереохімічні ізомери придатні для профілактики та/або лікування симптомів диспепсії Хоча ефект здатності нейтралізації гастродуоденальної кислоти був встановлений за умови 10 внутрішньовенного введення, можна вважати, що він є системним ефектом, який не залежить від використаного шляху подавання і що його можна також досягти такими іншими шляхами, як оральний або ректальний Доза сполуки формули 1 для вживання з метою профілактики та/або лікування симптомів диспепсії буде змінюватись залежно від таких факторів, як тяжкість хвороби і стан хворого Рівень доз при оральному, ректальному, а також і при внутрішньовенному введенні може бути у інтервалі 1 - 500мг на добу Переважною формою здійснення винаходу є застосування сполуки формули 1, де А є ( 1 1 , тобто Losartan) або (1 5, тобто Т CV-116) З метою вивчення здатності до нейтралізації гастродуоденальної кислоти на анестезованих щурах були проведені такі експерименти Внутрішньовенним вливанням АН у контрольних тварин була викликана трошки знижена здатність до нейтралізації кислоти, а у щурів, яким був попередньо введений Losartan блокатор АІІрецептора, у ВІДПОВІДЬ на таку ж дозу All виявили покращення здатності до нейтралізації кислоти (див таблицю) Таблиця Здатність слизової оболонки дванадцятипалої кишки до нейтралізації кислоти у анестезованих щурів до і протягом внутрішньовенного вливання All (виміри у мікро-екв/година х см) Losartan Вихідний рівень Протягом вливання All Контрольні тварини 12±1,5 10±3 Дані наведені як середні ±SEM (стандартне відхилення), п=6+6 Значуща різниця між групами (t-критерій Стьюдента, денатуровані зразки) позначені зірочкою Внутрішньовенне вливання All погіршує у контрольних тварин здатність нейтралізувати пошкодження кислотою, а у тварин, яким був попередньо введений Losartan як засіб блокування анпотензин-ІІ-рецептора, така ж доза All помітно підвищує здатність слизової оболонки дванадцятипалої кишки до нейтралізації кислоти Тварини, що отримали 13±1,2 22±2,3 Фармацевтичні композиції Можуть бути застосовані звичайні фармацевтичні композиції, переважно у формі розчинів для ІН'ЄКЦІЙ, але не виключені й такі ІНШІ форми, як розчини для орального вживання, або суспензії, таблетки або капсули Альтернативний шлях вживання надають ПІД'ЯЗИКОВІ таблетки або розчини і ректальні розчини, суспензорії або ректальні мастила Фармацевтичні композиції містять 1 - 500, переважно 10 - 250мг активної речовини Підписано до друку 05 05 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24