Спосіб одержання гліоксилових естерів або їх гідратів

1 Спосіб одержання глюксилових естерів, який включає трансетерифікацію геміацеталю гліоксилового естеру безпосередньо спиртом у присутності каталізатора, внаслідок чого даний ацеталь розщеплюється з утворенням потрібного вільного глюксилового естеру або його гідрату 2 Спосіб згідно з п 1, який відрізняється тим, що застосовувані геміацеталі естеру глюксилової кислоти являють собою геміацеталі метилового естеру глюксилової кислоти, етилового естеру, нпропілового естеру, ізопропілового естеру, або трет- чи н-бутилового естеру 3 Спосіб згідно з п 1, який відрізняється тим, що перетворення у завершений ацеталь здійснюють з використанням рідкого або газоподібного спирту, котрий вибирають із групи, що включає метанол, етанол, пропанол, бутанол та гексанол, у присутності кислоти як каталізатора 4 Спосіб згідно з п 1, який відрізняється тим, що трансетерифікацію здійснюють з використанням хірального або нехірального, первинного, вторинного чи третинного спирту 5 Спосіб згідно з п 4, який відрізняється тим, що застосовуваний спирт являє собою ациклічний, моноцикл ічний, біциклічний терпеновий спирт, ациклічний, моноциклічний або трициклічний сесквітерпеновий спирт, ди- або тритерпеновий спирт 6 Спосіб згідно з п 1, який відрізняється тим, що застосовуваний каталізатор являє собою олов'яний, титановий або цирконієвий естери, літієву сполуку або основний каталізатор, котрий являє собою сполуку лужного металу, сполуку лужноземельного металу або сполуку алюмінію 7 Спосіб згідно з п 6, який відрізняється тим, що застосовуваний каталізатор являє собою діалкілолово дикарбоксилат, котрий має 1-12 вуглецевих атомів в алкільній складовій, титан (IV) етоксид, титан (IV) ізопропоксид, титан (IV) н-пропоксид, титан (IV) н-бутоксид або титан (IV) ізобутоксид, або бутиллітій 8 Спосіб згідно з п 1, який відрізняється тим, що ацеталь розщеплюють шляхом кислотного каталізу у присутності H2SO4, п-толуолсульфонової кислоти, мурашиної кислоти або оцтової кислоти, або у присутності лантанідного каталізатора 9 Спосіб згідно з п 8, який відрізняється тим, що ацеталь розщеплюють шляхом короткого нагрівання ацеталю протягом до 1 години до точки кипіння з мурашиною кислотою, вилучення утвореного форміату та швидкого охолодження, внаслідок якого даний продукт кристалізується із розріджувача, якщо останній зберігає ВІДПОВІДНІ властивості після попередньої екстракції забруднень водою, та виділяють 10 Спосіб одержання глюксилових естерів, який включає первинне перетворення геміацеталю гліоксилового естеру у ВІДПОВІДНИЙ ацеталь глюксилового естеру з наступною його трансетерифікацією спиртом у присутності каталізатора, внаслідок чого даний ацеталь розщеплюється з утворенням потрібного вільного глюксилового естеру або його гідрату 11 Спосіб згідно з п 10, який відрізняється тим, що застосовувані геміацеталі естеру глюксилової кислоти являють собою геміацеталі метилового естеру глюксилової кислоти, етилового естеру, нпропілового естеру, ізопропілового естеру або трет- чи н-бутилового естеру 12 Спосіб згідно з п 10, який відрізняється тим, що перетворення у завершений ацеталь здійснюють з використанням рідкого або газоподібного спирту, котрий вибирають із групи, що включає метанол, етанол, пропанол, бутанол та гексанол, у присутності кислоти як каталізатора 13 Спосіб згідно з п 10, який відрізняється тим, що трансетерифікацію здійснюють з використанням хірального або нехірального, первинного, вторинного чи третинного спирту о 1^ о (О 14 Спосіб згідно з п 13, який відрізняється тим, що застосовуваний спирт являє собою ациклічний, моноцикл ічний, біциклічний терпеновий спирт, ациклічний, моноциклічний або трициклічний сесквітерпеновий спирт, ди- або тритерпеновий спирт 15 Спосіб згідно з п 10, який відрізняється тим, що застосовуваний каталізатор являє собою олов'яний, титановий або цирконієвий естери, літієву сполуку або основний каталізатор, котрий являє собою сполуку лужного металу, сполуку лужноземельного металу або сполуку алюмінію 16 Спосіб згідно з п 15, який відрізняється тим, що застосовуваний каталізатор являє собою діалкілолово дикарбоксилат, котрий має 1-12 вуглецевих атомів в алкільній складовій, титан (IV) етоксид, титан (IV) ізопропоксид, титан (IV) н Глюксилові естери, наприклад, етилглюксилат, метилглюксилат, бензилглюксилат або І_-(-)ментилглюксилат є важливими реагентами в органічній хімії, оскільки а-оксо естерна група є високореакційною групою, що може приймати участь у ряді реакцій, І_-(-)-ментилглюксилат (MGH) є, наприклад, важливим Сг будівельним блоком для асиметричного синтезу, для хіральних ацеталей, для оксатюланів, для реакцій приєднання до алкенів та нітроалканів, що стереоконтролюються, або для реакцій Гріньяра Одержання глюксилових естерів із ВІДПОВІДНИХ діестерів малеїнової або фумарової кислот за допомогою двохстадійного процесу озонолізу та відновлення вже відоме з ряду літературних посилань ' Так, наприклад, згідно з J Org Chem 1982, 47, р р 891-892, етил-, метил- або бензилглюксилати одержують озонолізом ВІДПОВІДНИХ малеїнових діестерів у дихлорометані, наступним відновленням даного озоніду за допомогою диметилсульфідута наступною перегонкою У WO 96/22960 також описаний двохстадійний процес для одержання ментилглюксилату як проміжної сполуки для ментилдипдроксіацетату, де диментилмалеат або диментилфумарат озонують на першій стадії у галогенованому вуглеводні або естері карбонової кислоти, краще, у присутності нижчого аліфатичного спирту, і на другій стадії утворений в результаті продукт озонолізу або відновлюють діалкіловим сульфідом або каталітичним гідруванням воднем з утворенням ментилглюксилату Проте, недоліком зазначених вже відомих процесів є те, що після стадії озонолізу присутні продукти озонолізу, що містять пероксиди, котрі мають потім відновлюватись на другій стадії або шляхом каталітичного гідрування або у присутності діалкілсульфідів, або арилсульфідів, триалкілфосфідів з утворенням ВІДПОВІДНИХ глюксилових естерів Для усунення цих проблем у ЕР №0884232 А1 пропонується, наприклад, одержувати MGH шляхом озонолізу натрієвої солі монометилового естеру малеїнової кислоти як вихідного матеріалу Хоча у такому процесі раніше необхідна стадія відновлення виключена, використаний вихідний 62017 пропоксид, титан (IV) н-бутоксид або титан (IV) ізобутоксид, або бутиллітій 17 Спосіб згідно з п 10, який відрізняється тим, що ацеталь розщеплюють шляхом кислотного каталізу у присутності H2SO4, п-толуолсульфонової кислоти, мурашиної кислоти або оцтової кислоти, або у присутності лантанідного каталізатора 18 Спосіб згідно з п 17, який відрізняється тим, що ацеталь розщеплюють шляхом короткого нагрівання даного ацеталю протягом до 1 години до точки кипіння з мурашиною кислотою, вилучення утвореного форміату та швидкого охолодження, внаслідок якого даний продукт кристалізується із розріджувача, якщо останній зберігає ВІДПОВІДНІ властивості після попередньої екстракції забруднень водою, та виділяють матеріал на ринку відсутній і тому має бути одержаний на додатковій стадії за реакцією малеїнового ангідриду з ментолом У DE № 4435647 розкрито процес, в якому 50% розчин глюксилової кислоти етерифікують надлишком ментолу з використанням сірчаної кислоти та азеотропного вилучення води Моногідрат MGH виділяють із реакційної суміші шляхом утворення бісульфітного аддуктута розділенням фаз із наступним виділенням із даного аддукту Недоліком зазначеного способу є складний процес виділення, необхідність дуже обережного висушування даного продукту та значна КІЛЬКІСТЬ ВІДХОДІВ У Tetrahedron Lett 39, 4223-4226 (1998) розкрито трансетерифікацію етилглюксилат діетилового ацеталю за допомогою титан (IV) етоксиду Проте, у цій реакції, по-перше, використовується дорогий вихідний матеріал і, по-друге, описана обробка реакційної суміші після завершення реакції гідролізом каталізатора та флешхроматографією є проблематичною та надто дорогою для промислового масштабу Тому предметом даного винаходу було винайти спосіб одержання глюксилових естерів, що не має зазначених вище недоліків, притаманних раніше відомим процесам Тому даний винахід стосується способу одержання глюксилових естерів, котрий включає а) трансетерифікацію геміацеталю глюксилового естеру безпосередньо спиртом у присутності каталізатора, або Ь) первинне перетворення геміацеталю глюксилового естеру у ВІДПОВІДНИЙ ацеталь глюксилового естеру з наступною його трансетерифікацію спиртом у присутності каталізатора, внаслідок чого, згідно з а) та Ь), даний ацеталь розщеплюється з утворенням потрібного вільного глюксилового естеру або його гідрату Згідно З даним винаходом, вихідний матеріал, що застосовується, є геміацеталем глюксилового естеру Придатні геміацеталі глюксилового естеру описані, наприклад, у ЕР-Р№ 0099981 Перевага надається метил геміацеталю метилового естеру глюксилової кислоти (GMHA), геміацеталям етилового естеру глюксилової кислоти, геміацеталям пропілового естеру глюксило 62017 реважно вторинні або третинні, зокрема, ациклічні, воі кислоти, геміацеталям ізопропілового естеру моноциклічні, біциклічні терпенові спирти, моноциглюксилової кислоти, геміацеталям t- або пКЛІЧНІ або трициклічні сесквітерпенові спирти, дибутилового естеру глюксилової кислоти або тритерпенові спирти Особлива перевага наддається застосуванню Тому особлива перевага надається заміщеним GMHA як вихідної сполуки при потребі різними замісниками моно- або біцикГлюксилові естери або їх гідрати, котрі одерлічним терпеновим спиртам, наприклад, ментожують за способом даного винаходу, є сполуками, лам, фенілментолам, борнеолу, фенхолу і такому естерну складову яких одержують із хіральних або іншому нехіральних первинних, вторинних чи третинних спиртів Естери первинних спиртів одержують, ВІДПОВІДНИЙ спирт може використовуватись в переважно, з етанолу, бутанолу, пропанолу та еквімолярній КІЛЬКОСТІ, але також і у надлишку або гексанолу Перевага надається одержанню естерів у нестачі вторинних або третинних спиртів, зокрема, ацикліТак, у випадку дешевих спиртів перевага начних, моноцикл ічних, біциклічних терпенових дається надлишковому їх додаванню до даного спиртів, або ациклічних, моноциклічних, трициклігеміацеталю або ацеталю, тоді як у випадку дорочних сесквітерпенових спиртів, ди- або тритерпегих спиртів, наприклад, ментолу або подібного, у нових спиртів, котрі можуть бути незаміщеними надлишку використовується даний ацеталь або заміщеними На додаток до використаного спирту може використовуватись також безводний розчинник, наКінцеві продукти, яким надається особлива приклад, незаміщені або заміщені С5-С20 алкани, перевага, є глюксиловими естерами або їх гідранаприклад, гексан та гептан і таке інше, та алкени, тами, що одержують із заміщених при потребі різкремнієорганічні сполуки, наприклад, силіконове ними замісниками моноциклічних або біциклічних масло і таке інше, або ІНШІ розчинники, що є інерттерпенових спиртів, наприклад, із ментолів, феніними за умов проведення реакції лментолу, борнеолу, фенхолу і такого іншого У способі даного винаходу геміацеталі можуть Згідно З даним винаходом трансетерифікація бути трансетерифіковані або безпосередньо (варівідбувається у присутності специфічних каталізаант а)) з утворенням потрібного глюксилового есторів Як каталізатори розглядаються олов'яний, теру, або можуть бути спочатку перетворені у ВІДтитановий або цирконієвий естери, ЛІТІЄВІ сполуки ПОВІДНИЙ ацеталь (варіант Ь)), котрий потім та основні каталізатори трансетерифікується у подібний до варіанту а) Придатними каталізаторами з групи олов'яних спосіб каталізаторів є діалкілолово дикарбоксилати, що мають 1-12 вуглецевих атомів в алкільній складоДаний геміацеталь перетворюється у ВІДПОВІвій Як дикарбоксилатні складові розглядаються ДНИЙ ацеталь у відомий спосіб за допомогою спирдіацетати, дилаурати, малеати, дмзооктанати або ту та кислотного каталізу змішані дикарбоксилати, зокрема, з естерами довАцеталізація здійснюється, переважно, з викоголанцюгових жирних кислот ристанням спирту, котрий вже присутній у даному геміацеталі Проте, можливо також одержати зміПрикладами таких сполук є дибутилолово діашані ацеталі Придатними спиртами є метанол, цетат, дибутилолово дилаурат, дибутилолово дметанол, пропанол, бутанол, гексанол Тому дані зооктоат, дибу гилолово малеат, дюктилолово геміацеталі перетворюються, переважно, у димедилаурат і таке інше тилові ацеталі естеру глюксилової кислоти, диетиПеревага надається застосуванню дибутилолові ацеталі і таке інше Особлива перевага надалово діацетату, змішаних дибутилолово дикарбокється диметилацеталю метилового естеру силатів з естерами довголанцюгових жирних кисглюксилової кислоти лот та дюктилолово дилауратів ВІДПОВІДНИЙ спирт для ацеталізацм використоПридатними титановими каталізаторами є тивується у рідкому або паровому стані Краще, коли тан (IV) етоксид, ізопропоксид, пропоксид, бутокацеталізація здійснюється з використанням пари сид, ізобутоксид і таке інше спирту Перевага надається застосуванню титан (IV) ізопропоксиду Придатними каталізаторами є звичайні кислоти, такі як H2SO4, р-толуолсульфонова кислота, Придатними каталізаторами із групи цирконієкислотні юнообмінники і таке інше Перевага надавих каталізаторів є цирконати, такі яктетрапропілється застосуванню H2SO4 цирконат, тетраїзопропілцирконат, тетрабутилцирконат, цирконат діетилового естеру лимонної Вода, що вилучається, видаляється, гокислоти тощо ловним чином, сумісно з перегрітою парою спирту і таким чином безперервно вилучається із реакційЛІТІЄВІ каталізатори, що можуть застосовуваної суміші тись, є ЛІТІЄВИМИ солями, наприклад, хлориди, ЛІТІЙ алкоксиди або ЛІТІЙ гідроксиди, але й також Трансетерифікація геміацеталей або ацеталей літієорганічні сполуки, наприклад, бутиллітій Пездійснюється у спирті як реакційному середовищі ревага серед ЛІТІЄВИХ каталізаторів надається заПеревага надається використанню безводних стосуванню бутиллітію спиртів Тому для одержання описаних вище глюксиПроте, особливо у випадку варіанту Ь), можуть лових естерів використовується такий спирт, що також використовуватись основні каталізатори, приводить до утворення потрібної естерної скланаприклад, сполуки лужних металів (Na, K), сполудової у кінцевому продукті ки лужноземельних металів (Мд) або сполуки алюмінію Прикладами таких сполук є гідроксиди, ВІДПОВІДНИМИ спиртами є хіральні або нехіраалкоксиди або металоорганічні сполуки льні, первинні, вторинні або третинні спирти, пе Перевага надається застосуванню олов'яних, титанових або ЛІТІЄВИХ каталізаторів При безпосередній трансетерифікації геміацеталю за варіантом а) перевага надається використанню як каталізаторів діалкілолово дикарбоксилатів КІЛЬКІСТЬ каталізатора, що застосовується, складає від 0,001 до 20 моль %, краще від 0,005 до 5 моль %, і найкраще від 0,02 до 3 моль % Реакційну суміш, як у варіанті а) так і у варіанті Ь), нагрівають, переважно, до точки кипіння даної реакційної суміші, так що температура реакції, у залежності від реагентів, варіює від 20 до 200°С Трансетерифікація може здійснюватись при атмосферному тиску, але також і при зниженому тиску та підвищеному тиску від 0,001 до 200бар Перевага надається тиску від 0,01 до Юбар, ще більша перевага - атмосферному тиску Краще, коли спирт, що вилучається при трансетерифікації, відганяється безперервно Якщо спирт, котрий використовується, не є безводним спиртом, то перед додаванням каталізатора реакційну суміш підігрівають, воду відганяють і лише потім додають каталізатор Вилучення каталізатора після завершення реакції дає добрий вихід при його промиванні водою, гідролізі та відфільтровуванні металічного оксиду, що випав в осад, або, краще, при ВІДГОНЦІ даного продукту з каталізатора, переважно, на тонкоплівковому або молекулярному випарнику Крім того, можливо, особливо при ВІДГОНЦІ даного продукту, піддати рециркуляції вилучений каталізатор або залишок перегонки у новій реакційній суміші Як наслідок реакції трансетерифікації, відбувається розщеплення ацеталю з утворенням вільного гліоксилового естеру або його гідрату Розщеплення даного ацеталю здійснюється шляхом кислотного каталізу або у присутності лантанідних каталізаторів Придатними каталізаторами для кислотного каталізу є кислоти, де ризик гідролізу естерної складової зведений до мінімуму Прикладами таких кислот є H2SO4, р-толуолсульфонова кислота і таке інше, і зокрема для варіанту Ь), мурашина кислота, оцтова кислота і таке інше Як лантаніди розглядаються різні сполуки церію, лантану, ітербію, самарію і таке інше Зокрема, вони є хлоридами, сульфатами, карбоксилатами При розщепленні ацеталей утворюються ВІЛЬНІ альдегідні групи гліоксилового естеру з вилученням ВІДПОВІДНОГО спирту У цьому випадку краще, коли спирт безперервно відганяється Кінцевим продуктом, якому надається перевага, є гідрат потрібного гліоксилового естеру, так що вільний глюксиловий естер, при потребі, перетворюють у гідрат шляхом додавання води В одному з варіантів метилгеміацеталь або ацеталь гліоксилового естеру розщеплюється після завершення трансетерифікації за допомогою мурашиної кислоти У цьому випадку в результаті реакції між метанолом, що вилучається, і мурашиною кислотою утворюється метилформіатта вода Мети л форміат вилучається, і реакційна вода утворює безпосередньо потрібний гідрат гліоксилового естеру У варіанті, якому надається особлива перевага, ацеталь варіанту а) або Ь) нагрівають з мура 62017 8 шиною кислотою на короткий період часу, тобто доводять до точки кипіння швидше ніж за годину, метилформіат вилучають і реакційну суміш, що залишилась, швидко охолоджують Розглянутий варіант способу має особливі переваги в одержанні ментилового естеру, оскільки при цьому можна уникнути утворення супутнього продукту, тобто ментену Залишок мурашиної кислоти екстрагують або, краще, відганяють Реакційну суміш, що залишилась, розчиняють, переважно у гексані, безпосередньо у теплому стані або після нагрівання Потім гексановий розчин промивають гарячою водою, і кінцевий продукт кристалізують із даної органічної фази Маточний гексановий розчин може бути рециркульований і знову використаний у наступних виділеннях без втрати якості кінцевого продукту Перевага у приготуванні потрібних кінцевих продуктів надається варіанту Ь) За допомогою способу даного винаходу досягається ступінь перетворення до 100%, виходи перевищують 95%, тоді як згідно з попереднім досвідом (Tetrahedron) виходи сягали лише до 80% Завдяки м'яким умовам трансетерифікації чистота продукту може сягати більше 99,9%, аж до 100% Приклад 1 a) Одержання диметилацеталю метилового естеру глюксилової кислоти 1200г (Юмоль) метилгеміацеталю метилового естеру глюксилової кислоти та 40г концентрованої сірчаної кислоти нагрівали до 105°С у перегінному апараті, що складається з посудини для донної фази, мішалки, дистиляційної колонки (10 тарілок) та дистиляційної насадки з подільником флегми 300г (9,4моль) метанолу прокачували за годину крізь змійовик трубки з нержавіючої сталі, що термостатувалась при 110°С на нагрівальній бані Пару метанолу, що виходила із вихідного отвору нагрівального змійовика, вводили у реакційний розчин за допомогою зануреної трубки на дні посудини для донної фази Подільник флегми у верхній частині дистиляційної колонки встановлювали на співвідношення між відбором та поверненням приблизно 10 1, в результаті чого швидко встановлювались стаціонарні умови з верхньою температурою приблизно 70°С і донною температурою 105°С Через 6 годин реакція завершилась, і введення пари метанолу було припинено, а нагрівання відключене Потім реакційну суміш нейтралізували твердим бікарбонатом натрію Апарат відкачували і реакційну суміш піддавали фракційній перегонці Було одержано 1270г (9,5моль) диметилацеталю метилового естеру глюксилової кислоти з вмістом 99,5% (GC (газова хроматографія)) Таким чином, вихід на основі метилгеміацеталю метилового естеру глюксилової кислоти складав 95% b) Трансетерифікація диметилацеталю метилового естеру глюксилової кислоти у L-ментил глюксилат диметилацеталь 402г (Змоль) диметилацеталю метилового естеру глюксилової кислоти, 312г (2моль) L-ментолу та 1г дибутилолово діацетату нагрівали до 105°С в апараті, що описаний на стадії а) Метанол, що утворювався в результаті трансетерифікації, безперервно вилучався у верхній частині колонки 62017 10 лонки, тоді як мурашину кислоту утримували у реакційній системі при температурі на дні приблизно 100°С Потім реакційну суміш швидко охолоджували до кімнатної температури, апарат відкачували, і мурашину кислоту вилучали Залишок розчиняли у 800 г n-гексану шляхом короткого нагрівання до температури кипіння Гексановий розчин промивали два рази, кожен раз 400 мл води при 60°С Потім гексановий розчин охолоджували з кристалізацією L-ментил глюксилат моногідрату Кристали відфільтровували, осад на фільтрі промивали 100г холодного гексану та висушували при кімнатній температурі під зниженим тиском Одержали 64,6г (0,28 моль) L-ментил глюксилат моногідрату чистотою 99,8% (HPLC (високоефективна рідинна хроматографія)) Кут оптичного обертання Розчин каталізатора, що утворився на дні мо20 (ар = -74°, с = 1 г/100 мл, ацетонітрил/вода 95 5), лекулярного випарника, був використаний у новій ІЧ-спектри з перетворенням Фур'є та 1Н ЯМР спекоперації замість свіжого дибутилолово діацетату три дали узгоджені результати Після проведення експерименту з використанням 402г диметилацеталю метилового естеру глюксиМаточну рідину та промивний гексан поєднулової кислоти та 312г L-ментолу, як визначено вали, концентрували до 800 г та використовували вище, було одержано 509г (1,95 моль) L-ментил у новій операції замість свіжого n-гексану Після глюксилат диметилацеталю з вмістом 99% Таким проведення експерименту з використанням 100 г чином, вихід на основі диметилацеталю метиловоL-ментил глюксилат диметилацеталю та 400 г муго естеру глюксилової кислоти складав 98% від рашиної кислоти, як визначено вище, одержали теоретичного 86,4 г (0,38 моль) L-ментил глюксилат моногідрату чистотою 99,8% (високоефективна рідинна хромас) Розщеплення ацеталю L-ментил глюксилат тографія) Кут оптичного обертання (ар " -74°, с = диметилацеталю з одержанням L-ментил глюкси1 г/100 мл, ацетонітрил/вода 95 5), ІЧ-спектри з лат моногідрату перетворенням Фур'є та 1Н ЯМР спектри дали уз100 г (0,39 моль) L-ментил глюксилат диметигоджені результати Таким чином, вихід складав лацеталю та 400 г мурашиної кислоти нагрівали до 97% від теоретичного кипіння 12 хвилин в апараті, що описаний на стадії а) Метил форміат вилучали у верхній частині коРеакція була завершена через 15 годин Вміст залишкового L-ментолу складав < 0,1% (газова хроматографія) Реакційну суміш звільнювали від зазначеного каталізатора у молекулярному випарнику при 10 мбар з утворенням приблизно 15 г розчину каталізатора на дні молекулярного випарника та 635 г реакційної суміші у дистиляті молекулярного випарника Потім дану реакційну суміш піддавали фракційній перегонці за умов зниженого тиску Було одержано 130 г (0,97 моль) диметилацеталю метилового естеру глюксилової кислоти та 501 г (1,94 моль) L-ментил глюксилат диметилацеталю з вмістом 99% Вихід на основі диметилацеталю метилового естеру глюксилової кислоти складав 97% від теоретичного Комп'ютерна верстка М Клюкш Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119