N-b-гідроксіетилбензиламонію 3,7-диметилімідазо [1,2-f]ксантиніл-8-пропаноат, який виявляє анальгетичну дію

Реферат: N-  -гідроксіетилбензиламонію 3,7-диметилімідазо[1,2-f]ксантиніл-8-пропаноат, який виявляє анальгетичну дію. O N HN O CH3 N CH3 N O + . H2 N N O OH UA 71312 U (12) UA 71312 U UA 71312 U 5 10 15 20 25 30 Корисна модель належить до біологічно активних сполук і може бути використана у фармації та медицині. Біль - самий загальний і поширений симптом, на який скаржаться пацієнти, звертаючись за медичною допомогою. Больові відчуття можуть провокувати розвиток ускладнень особливо в післяопераційний період. Так, біль супроводжується гіперактивністю симпатичної нервової системи, що проявляється такими клінічними симптомами, як тахікардія, артеріальна гіпертензія, підвищення судинного опору. Крім того, симпатична активація є одним з факторів, що викликають післяопераційну гіперкоагуляцію за рахунок підвищення адгезивності тромбоцитів і пригнічення фібринолізу, і, таким чином, підвищує ризик тромбоутворення. Інтенсивний біль є одним із чинників реалізації катаболічної гормональної відповіді на травму: концентрація катехоламінів, кортизолу, глюкагону підвищується, а інсуліну і тестостерону знижується. Розвивається негативний азотистий баланс, гіперглікемія і активізується ліполіз. Підвищення концентрації кортизолу в поєднанні зі збільшенням рівня реніну, альдостерону, ангіотензину та антидіуретичного гормону викликає затримку натрію, води і вторинне збільшення обсягу позаклітинного простору. В даний час купіювання болю в значній мірі досягається за рахунок застосування так званих традиційних знеболювальних препаратів, які представлені низкою лікарських засобів різних класів, таких як ацетамінофен, наркотичні анальгетики, ацетилсаліцилова кислота, метамізол натрію та ін. Вони продовжують залишатися основними засобами, що застосовуються для купіювання больового синдрому. Незважаючи на те, що наявні в розпорядженні сучасної медицини знеболювальні засоби ефективні для більшості хворих, проте лише 1 з 4 пацієнтів, що приймають ці препарати, досягає при цьому адекватного полегшення болю. В даний час серед знеболювальних засобів також досить часто відзначається їх погане перенесення, спостерігаються побічні ефекти, виникають проблеми щодо їх довгострокової безпеки і зловживання, а також відзначається незручність застосування. Це свідчить про те, що сучасна медицина продовжує відчувати потребу в нових ефективних і безпечних препаратах для купіювання больового синдрому. Таким чином, виходячи із вищенаведеного, можна зробити висновок, що проблема розробки оригінальних вітчизняних препаратів анальгетичної дії є перспективною та актуальною. Найближчим структурним аналогом сполуки, що заявляється, може служити піролідинію 1,7диметилімідазо[1,2-f]ксантиніл-8-ацетат: O N HN O N N CH3 N O CH3 + H N O H 35 40 [Патент України № 55179, МПК C07D 473/00. Піролідинію 1,7-диметил-імідазо[1,2f]ксантиніл-8-ацетат, який виявляє антигіпоксичну дію /Романенко М.І., Рак Т.М., Самура Б.Α., Корнієнко В.І., Іванченко Д.Г. - № U201005846; Заявл. 14.05.10; Опубл. 10.12.10]. Сполука, що заявляється, відрізняється від найближчого структурного аналогу наявністю залишку пропіонової кислоти, зв'язаного з Ν--гідроксіетилбензиламіном іонним зв'язком, в положенні 8 та, на відміну від найближчого аналогу, сполука, що заявляється, має виражену анальгетичну активність. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових малотоксичних сполук знеболюючої дії, які після поглиблених фармакологічних досліджень можуть бути використані в медичній практиці. Поставлена задача вирішується синтезом Ν--гідроксіетилбензиламонію 3,7диметилімідазо[1,2-f]ксантиніл-8-пропаноату, формули: 1 UA 71312 U O N HN O CH3 N N O + . H2N N O CH3 5 10 15 20 25 30 OH . На відміну від еталону порівняння (диклофенак) сполука, що заявляється, виявляє значно сильнішу аналгетичну дію. Одержують сполуку, що заявляється, взаємодією 3,7-диметилімідазо[1,2-і]ксантиніл-8пропіонової кислоти з N--гідроксіетилбензиламіном. Приклад 1. Етап 1. Синтез 3,7-диметилімідазо[1,2-і]ксантиніл-8-пропіонової кислоти (І). Суміш 3 г (0,01 моль) 8-бромо-7-(2'-оксопропіл)-3-метилксантину (Исследования в ряду имидазола. LIII. Синтез и фармакологическое действие производных имидазо[1,2-і]ксантина / П.М. Кочергин, В.И. Линенко, А.А. Ткаченко [и др.] // Хим.-фарм. журн.-1971. - №2. - С. 22-26; Получение 3-метил-8-бромоксантина и его алкилирование / Б.А. Прийменко, Н.И. Романенко, С.Н. Гармаш [и др.] // Укр. хим. журн.-1985. - Т. 51, №6. - С. 660-663), 2,67 г (0,03 моль) аланіну, 2,52 г (0,03 моль) NaHCO3, 40 мл Н2О, 10 мл діоксану кип'ятять 3 години, охолоджують, профільтровують, розводять водою до 500 мл, фільтрат підкислюють НСl (до рН=2). Осад, що утворився, відфільтровують, промивають водою, сушать. Для аналізу сполуку очищають методом переосадження. Вихід 2,4 г (82,5 %), Тпл >300 °C. C11H11N5O4. Знайдено, %: С - 47,68; Η - 3,99; Ν - 25,24. Розраховано, %: С -47,66; Η-4,00; Ν-25,26. ΠΜΡ спектр (-шкала, м.д., розчинник - ДМСО): 10,83 (с, 1Н) - NH; 7,27 (с, 1H) – CHаром; 4,18 (т, 2Η) - N8CH2; 3,34 (с, 3Н) – N1CH3; 2,86 (т, 2Η) -CCH2;2,32(c, 3H)-CCH3. Етап 2. Синтез Ν--гідроксіетилбензиламонію 3,7-диметилімідазо[1,2-т]ксантиніл-8пропаноату (II). Суміш 2,0 г (0,0069 моль) 3,7-диметилімідазо[1,2-і]ксантиніл-8-пропіонової кислоти (І), 0,008 моль Ν--гідроксіетилбензиламіну, 5 мл води та 25 мл ізопропілового спирту нагрівають до розчинення, фільтрують, до фільтрату додають 150 мл ацетону. Осад, що утворився, фільтрують, промивають ацетоном, сушать. Вихід 2,5 г (84,65 %), Тпл. 170-172 °C. C20H24N6O5. Знайдено, %: С - 56,09; Η - 5,63; Ν - 19,64. Розраховано, %: С -56,07; Η-5,65; Ν-19,62. Приклад 2. Етап 1. Гостра токсичність сполуки, що заявляється, була вивчена за методом Кербера (Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. - М.: Медицина, 1974.-144с.) у дослідах на білих мишах вагою 18-24 г. Етап 2. Анальгетична дія синтезованої сполуки вивчена на білих щурах вагою 160-210 г з використанням моделі "оцтових корчів", які викликають внутрішньочеревинним введенням 0,75 % розчину оцтової кислоти. (Тринус Ф.П., Клебанов В.М., Мохарт Н.А. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих средств. Метод, рекомендации. - К.: Здоров'я, 1974.-27 с). Як еталон порівняння використовували диклофенак (7,2 мг/кг). 35 Таблиця 1 Діуретична дія сполуки, що заявляється, найближчого аналогу та еталонів порівняння № п/п Сполука ЛД50, мг/кг Доза, мг/кг N--гідроксіетилбензиламонію 3,7-диметилімідазо[1,2f]ксантиніл-8-пропаноат (сполука, що заявляється) 2. Диклофенак 1. 40 Анальгетична дія, % 2600,0 26,0 47,9 720 7,2 45,1. Як видно із наведених в таблиці 1 даних, сполука, що заявляється, виявляє сильнішу аналгетичну дію ніж диклофенак. На відміну від аналогу сполука, що заявляється, має виражену анальгетичну активність і за даним показником активніша за еталон порівняння (диклофенак) на 2,8 %. 2 UA 71312 U Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після поглиблених фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути використана як знеболюючий засіб в медичній практиці. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 N-  -гідроксіетилбензиламонію 3,7-диметилімідазо[1,2-f]ксантиніл-8-пропаноат, формули: O CH3 N HN O N O + . H2N N N O CH3 OH , який виявляє анальгетичну дію. 10 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3