Спосіб отримання твердого розчину ібупрофену з l-аргініном

Реферат: Спосіб отримання твердого розчину ібупрофену та L-аргініну, що включає розчинення вихідних субстанцій у розчиннику та їх подальшу кристалізацію, причому отримують водний розчин Lаргініну, до розчину додають ібупрофен, проводять сумісну кристалізацію шляхом упарювання отриманого розчину. UA 72737 U (12) UA 72737 U UA 72737 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до області отримання фармацевтичних препаратів. Конкретніше вона може бути використана для отримання твердих сумішей, що містять ібупрофен. Ібупрофен - лікарський засіб, який є нестероїдним протизапальним препаратом з групи похідних пропіонової кислоти і має анальгетичну, жарознижувальну та протизапальну дію за рахунок невибіркової блокади ЦОГ-1 та ЦОГ-2, а також інгібуючого впливу на синтез простагландинів. До недоліків даної речовини як діючої відносять малу розчинність (особливо у кислих середовищах) та кислотні властивості (ібупрофен - органічна кислота), які призводять до кровотечі та виразок шлунку (Sean C. Sweetman, ed (2009). Martindale: The Complete Drug Reference (36th edition ed.), London: Pharmaceutical Press, p. 64). Через незначну розчинність ібупрофен неможливо застосовувати як рідку лікарську форму для перорального застосування. Для усунення вказаних недоліків застосовуються різні способи отримання розчинних у воді форм ібупрофену. Наприклад, пероральне введення аргінату ібупрофену забезпечує досягнення максимальної концентрації ібупрофену в плазмі швидше, ніж пероральне введення твердого S(+)-ібупрофену. (Belén Sádaba et al. A comparative study of the pharmacokinetics of ibuprofen arginate versus dexibuprofen in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol (2006) 62:849854). На даний час існують різні способи отримання твердих розчинних форм ібупрофену з аргініном. Однією з таких форм є твердий розчин. Основними перевагами твердого розчину слід назвати більшу розчинність та більшу швидкість розчинення при всіх інших рівних умовах (розмір і форма кристалів, температура розчинника) порівняно з ібупрофеном. У патенті США № 4279926 запропоновано отримання солей ібупрофену з D, L-аргініном (приклад 8) та L-аргініном (приклад 9) при мольному співвідношенні 1:1 у водно-ацетоновому розчиннику (об'ємна частка ацетону складає 77 %) з наступним осадженням готового продукту у вигляді кристалів за допомогою ацетону. Недоліком запропонованого способу отримання є використання токсичного ацетону, який може викликати хронічні отруєння [Химическая энциклопедия, том 1, стр. 231]. У патенті США № 4834966 запропонований спосіб прямого отримання грануляту ібупрофену, L-аргініну і натрію бікарбонату, у якому задають мольне співвідношення L-аргінін: ібупрофен 1,1:1,5, а масове співвідношення натрію бікарбонату до ібупрофену - 0,25-0,75. Крім того описані 2 різні способи отримання грануляту, у яких: 1) просіяні ібупрофен, L-аргінін і натрію бікарбонат після сухого змішування гранулюють з водою при температурі 90 °C з наступною сушкою, потім додають відповідні допоміжні речовини; 2) спочатку гранулюють ібупрофен та L-аргінін з водою при температурі 90 °C, потім сушать, додають натрію бікарбонат і відповідні допоміжні речовини. Недоліком описаних в патенті способів є вплив високої температури на суміш ібупрофену, Lаргініну і води, що може привести до часткового розкладання компонентів або домішок. Крім того складно контролювати залишкову кількість незв'язаного ібупрофену в процесі виробництва. В патенті США № 5200558 описують спосіб отримання солі L-лізину та S(+)-ібупрофену, у якому окремо розчиняють у воді L-лізин та S(+)-ібупрофен в абсолютному етанолі, потім розчин ібупрофену в спирті додають в водний розчин L-лізину, кінцевий продукт отримують кристалізацією солі з отриманого розчину додаванням етанолу з наступним охолодженням. Також заявляють сіль S(+)-ібупрофену та L-аргініну. Недоліком даного способу є низький вихід при отриманні солі ібупрофену і L-аргініну, а також використання органічного розчинника, що негативно впливає на економічні показники. Існує спосіб отримання солі RS-ібупрофену та L-аргініну, який відомий з патенту США № 5463117, де описано спосіб, який включає початкове нагрівання RS-ібупрофену до плавлення з наступним додаванням киплячої води, потім L-аргініну, отриманий продукт являє собою кремообразну масу, яку потім сушать. Недоліками вказаного способу є змішування компонентів при високій температурі, що може призвести до часткового розкладання компонентів або домішок, крім того не вказані способи отримання грануляту, застосовного для використання в фармацевтичних композиціях. В основу створення корисної моделі поставлено задачу удосконалення способу отримання твердого розчину ібупрофену з L-аргініном, в якому за рахунок оптимального підбору операцій забезпечуються кращі фізичні властивості отриманого продукту та його високий вихід, досягається зниження собівартості за рахунок низьких температур проведення процесу та використання дешевих розчинників. 1 UA 72737 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Поставлена задача вирішується тим, що розроблено спосіб промислового отримання твердого розчину ібупрофену та L-аргініну шляхом розчинення твердого ібупрофену в водному розчині L-аргініну при помірному нагріванні в діапазоні температур 20-40 °C та проведення сумісної кристалізації компонентів отриманого розчину шляхом упарювання під вакуумом. Подальше отримання грануляту із заданим розподіленням часток за розмірами здійснюють за допомогою подрібненні сухого продукту на млині з відповідним діаметром сит. Мольне співвідношення ібупрофену та L-аргініну задають в діапазоні 1:1-1:2. Швидкість сокристалізації регулюють температурою, що задається у вказаному діапазоні. В результаті отримують гранулят твердого розчину ібупрофену з L-аргініном, а також рідкі лікарські форми у вигляді розчинного порошку або гранул для перорального застосування. Така реалізація способу отримання твердого розчину ібупрофену та L-аргініну, при якому перемішування ібупрофену та L-аргініну відбувається у гомогенному середовищі, яке має середню в'язкість, дозволяє досягти високого ступеня рівномірності перемішування вихідних речовин, що дає змогу отримати твердий розчин при великих завантаженнях реактора. Крім того, у готовому продукті досягається рівномірне розподілення структурних елементів ібупрофену і L-аргініну. Отримання твердого розчину при помірних температурах (20-40 °C) дозволяє усунути негативний вплив високих температур на готовий продукт, а також суттєво зменшує витрати на підігрів розчину, тим самим знижуючи собівартість готової продукції. Чим вище температура процесу в межах вказаного діапазону, тим швидше протікає сокристалізація. Використання як розчинника води дозволяє уникнути токсичних і дорогих розчинників. Така реалізація способу отримання твердого розчину ібупрофену та L-аргініну, коли упарювання проводять під вакуумом, дозволяє отримати пористу структуру продукту, яка сприяє більш швидкому розчиненню діючих компонентів у середовищі під час використання препаратів у лікуванні. Мольне співвідношення ібупрофену та L-аргініну складає 1:1, для забезпечення повноти зв'язування ібупрофену з L-аргініном це співвідношення можна підвищити до 1:2. Отримання готової продукції у вигляді розчинних гранул або порошку для перорального застосування дозволяє легко використовувати твердий розчин даного винаходу при лікуванні больових синдромів та запальних захворювань суглобів через гарну розчинність їх у водних середовищах. Наступні приклади ілюструють виконання способу корисної моделі, що заявляється. Приклад 1 1000 г L-аргініну розчиняють в воді об'ємом 7100 мл при температурі 30 °C в реакторі при постійному перемішуванні. Потім в розчин поступово додають ібупрофен в кількості 1184 г при постійному перемішуванні і температурі розчину 30 °C. Отриманий густий розчин висушують в сушарці вакуумній при температурі 50 °C і тиску приблизно 50-100 мБар. Висушений твердий розчин подрібнюють на млині, потім просіюють через сита 0,8-1,5 мм. Приклад 2 1000 г L-аргініну розчиняють в воді об'ємом 7000 мл при температурі 30 °C в реакторі при постійному перемішуванні. Потім в розчин поступово додають ібупрофен в кількості 1000 г при постійному перемішуванні та температурі розчину 30 °C. Далі процес проводять, як описано в Прикладі 1. Приклад 3 1000 г L-аргініну розчиняють в воді об'ємом 6500 мл при температурі 30 °C в реакторі при постійному перемішуванні. Потім в розчин поступово додають ібупрофен в кількості 789,5 г при постійному перемішуванні та температурі розчину 30 °C. Далі процес проводять, як описано в Прикладі 1. Таким чином, вирішена задача удосконалення способу отримання твердого розчину ібупрофену та L-аргініну, який дозволяє забезпечити можливість отримання готового продукту з кращими фізичними властивостями, підвищити вихід готового продукту, проводити процес при низьких температурах з використанням дешевих розчинників, тим самим зменшуючи його собівартість. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 1. Спосіб отримання твердого розчину ібупрофену та L-аргініну, що включає розчинення вихідних субстанцій у розчиннику та їх подальшу кристалізацію, який відрізняється тим, що отримують водний розчин L-аргініну, до розчину додають ібупрофен, проводять сумісну кристалізацію шляхом упарювання отриманого розчину. 2 UA 72737 U 5 10 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що упарювання водного розчину проводять під вакуумом. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що спосіб проводять при температурі 20-40 °C. 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що швидкість реакції регулюють температурою, що задається. 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що ібупрофен додають у вигляді твердої сполуки. 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що задають мольне співвідношення ібупрофену до L-аргініну в діапазоні 1:1-1:2. 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що отримують тверду суміш у вигляді розчинних гранул або порошку для перорального застосування. 8. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що розподіл гранул за розміром проводять на млині з відповідним діаметром сит. Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3