Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

Спосіб одержання 4-арил-2,4,5,7-тетрагідро-2Н-піразоло[3,4-b]піридин-6-онів шляхом трикомпонентної конденсації 3(5)-амінопіразолів з ароматними альдегідами і 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діоном, який відрізняється тим, що синтез проводять з використанням як розчинника води.

Текст

Реферат: Спосіб одержання 4-арил-2,4,5,7-тетрагідро-2Н-піразоло[3,4-b]піридин-6-онів шляхом трикомпонентної конденсації 3(5)-амінопіразолів з ароматними альдегідами і 2,2-диметил-1,3діоксан-4,6-діоном. Синтез проводять з використанням як розчинника води. UA 73099 U (12) UA 73099 U UA 73099 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Корисна модель належить до галузі органічної хімії та стосується способу одержання 4арил-2,4,5,7-тетрагідро-2H-піразоло[3,4-b]піридин-6-онів. Ці сполуки можуть бути використані у синтезі біологічно активних речовин шляхом хімічної трансформації вторинної аміно- та амідної груп. Широкий спектр біологічних властивостей, притаманний похідним піразоло[3,4-b]піридинів, є джерелом для створення нових активних фармацевтичних інгредієнтів. У зазначеній групі азолоазинів виявлені сполуки з вазоділататорною дією [1-4], а також інгібітори кіназ - потенційні засоби лікування онкологічних та імунних захворювань [5-10]. Описано декілька способів синтезу частково гідрогенізованих піразоло[3,4-b]піридин-6-онів, які базуються на реакціях 3-заміщених 5-аміно-піразолів з карбонільними 1,3-біелектрофілами, такими як ацетонацетатний ефір, ацетилацетон та похідні α,(3-ненасичених кислот та кетонів. Проте більшість з цих процесів проводиться у висококиплячих розчинниках (дифеніловий ефір, нітробензол, ацетатна кислота), характеризується низькою регіоселективністю з-за наявності у 1 молекулі зазначеного вище аміноазолу двох ендоциклічних нуклеофільних центрів (атомів N та 4 С ) і завершується утворенням суміші ізомерів - піразоло[3,4-b]піридин-6-ону та піразоло[1,5а]піримідин-5-ону або піразоло[3,4-b]піридин-4-ону і піразоло[1,5-а]піримідин-7-ону [11-13]. Найбільш близьким до способу, що заявляється, є синтез 4-арил-2,4,5,7-тетрагідро-2Нпіразоло[3,4-b]піридин-6-онів шляхом циклоконденсації 3-метил-5-амінопіразолу з ароматичними альдегідами і 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діоном у середовищі киплячого органічного розчинника (метанолу, диметилформаміду, нітробензолу). Реакція триває 7-10 хв., вихід цільових сполук складає 61-77 % [14]. Недоліками цього методу є не завжди високі виходи продуктів, необхідність їх перекристалізації, якщо синтез проводили у диметилформаміді або нітробензолі, та використання токсичних розчинників. Задачею корисної моделі є оптимізація технології одержання похідних 4-арил-2,4,5,7дигідро-2Н-піразоло[3,4-b]піридин-6-онів як потенційно біологічно активних сполук або напівпродуктів їх синтезу, придатних для створення лікарських засобів. Поставлена задача вирішується тим, що синтез похідних 4-арил-2,4,5,7-тетрагідро-2Нпіразоло[3,4-b]піридин-6-онів проводять шляхом трикомпонентної конденсації 3(5)амінопіразолів з ароматичними альдегідами і 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діоном у водному середовищі. Технічний результат - підвищення виходу і спрощення способу синтезу сполук, які можуть бути використані у створенні ліків. Традиційно реакції конденсації 3(5)-амінопіразолів з карбонільними 1,3-біелектрофілами проводять у зазначених вище органічних розчинниках, більшість з яких є коштовними, вогненебезпечними та токсичними. Заміна їх на природний доступний і безпечний розчинник воду дозволяє одержати цільові сполуки належної якості з високими виходами без додаткової очистки. Спосіб одержання 4-арил-4,5-тетрагідро-2H-піразоло[3,4-b]піридин-6(7H)-онів ілюструється схемою: де R1=Me, Ph; R2=R3=H; R2=H, R3=4-OH; R2=H, R3=2-OH; R2=H, R3=4-ОМе; R2=4-OH, R3=3OMe; R2=2-OH, R3=4-OH; R2=H, R3=4-OMe; R2=2-OMe, R3=4-OMe; R2=2-OH, R3=4-OCH2-C6H5; R2=2-OH, R3=3-Br. Перевагою методу є однонаправленість перебігу реакції (відсутність суміші ізомерів), високі (82-93 %) виходи цільових сполук, які не потребують додаткової очистки та застосування безпечного, доступного природного розчинника - води. 1 Хімічну будову синтезованих сполук доведено ЯМР Н, ІЧ мас-спектрами, склад елементним аналізом. Приклад 1. 3-Метил-4-феніл-4,5,6,7-тетрагідро-2H-піразоло[3,4-b]піридин-6-он. Суміш 0.1 г (1 ммоль) 3-метил-5-амінопіразолу, 0.11 г (1 ммоль) бензальдегіду та 0.14 г (1 ммоль) 2,2-диметил-1,3-діоксан-4,6-діону у 3 мл води кип'ятять 10-15 хв. до утворення білого кристалічного осаду, який відфільтровують після охолодження. Продукт не потребує додаткової 1 UA 73099 U -1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 очистки. Вихід 0.2 г (86 %, в літ. [14] вихід 77 %), т.пл.>300 °C. ІЧ спектр (у КВr), см : 3380-2500 1 (NH), 1652 (СО), 1556 (CONH), 1528 (C=N). Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 1.83 с (3Н, СН3), 2.57, 2.80 д.д (2Н, СН2, JAB=-15.9 Гц), 4.14 т (1Н, СН, JAX=JBX=6.0 Гц), 7.20-7.33 м (5Н, С6Н5), 10.30 р.с (1Н, 7 2 N H), 11.81 р.с (1Н, N H). Знайдено, %: С 68.67; Н 5.68; N 18.44. C13H13N3O. Розраховано, %: 68.72; Н 5.73; N 18.50. Приклад 2. 3-Метил-4-(4-гідроксифеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-2H-піразоло[3,4-b]піридин-6-он. Сполуку синтезовано способом, що наведено у п. 1. Вихід 82 %, т.пл. 268-270 °C. ІЧ спектр -1 1 (у КВr), см : 3420-2780 (NH, ОН), 1652 (СО), 1540 (CONH), 1528 (C=N). Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 1.79 с (3Н, СН3), 2.64, 2.75 д.д. (2Н, СН2, JAB=-17.7 Гц), 3.99 т (1Н, СН, JAX=JBX=7.2 Гц), 6.84 д.д 7 2 (4Н, С6Н4, J=8.4 Гц), 9.24 р.с (1Н, N H), 10.21 р.с (1Н, N H), 11.74 р. с (1Н, ОН). Знайдено, %: С 69.58; Н 5.33; N 13.14. C13H13N3O2. Розраховано, %: 69.55; Н 5.35; N 13.17. Приклад 3. 3-Метил-4-(2-гідроксифеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-2H-піразоло[3,4-b]піридин-6-он. Сполуку синтезовано способом, що наведено у п. 1. Вихід 82 %, т.пл. 290-292 °C. ІЧ спектр -1 1 (у КВr), см : 3404-2800 (NH, ОН), 1632 (CO), 1540 (CONH), 1524 (C=N). Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 1.85 с (3Н, СН3), 2.56, 2.75 д.д (2Н, СН2, JAB=-15.6 Гц), 4.36 т (1Н, СН, JAX=JBX=7.4 Гц), 6.68-6.99 7 2 м. (4Н, С6Н4), 9.56 р.с (1Н, N H), 10.20 р.с (1Н, N H), 11.77 р. с (1Н, OH). Знайдено, %: С 69.54; Н 5.36; N 13.12. C13H13N3O2. Розраховано, %: 69.55; Н 5.35; N 13.17. Приклад 4. 3-Метил-4-(4-метоксифеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-2H-піразоло[3,4-b]піридин-6-он. Сполуку синтезовано способом, що наведено у п. 1. Вихід 84 %, (в літ. [14] вихід 77 %), -1 т.пл.>300 °C. ІЧ спектр, см : 3250-2500 (NH), 1608 (СО), 1520 (CONH), 1508 (C=N). Спектр ЯМР 1 Н, δ, м.д.: 1.83 с (3Н, СН3), 2.56, 2.77 д.д.(2Н, СН2, JAB=-15.6 Гц), 3.71 с (3Н, ОСН3), 4.08 т (1Н, 7 2 СН, JAX=JBX=6.6 Гц), 6.98 д.д (4Н, С6Н4, 8.2 Гц), 10.30 р.с (1Н, N H), 11.81 р.с (1Н, N H). Знайдено, %: С 65.40; Н 5.85; N 16.36. С14Н15N3О2. Розраховано, %: 65.37; Н 5.84; N16.34. Приклад 5. 3-Метил-4-(2-гідрокси-5-бромфеніл)-4,5,6,7-тетрагідро-2H-піразоло[3,4-b]піридин6-он. Сполуку синтезовано способом, що наведено у п.1. Вихід 93 %, т.пл.>300 °C. ІЧ спектр (у -1 1 КВr), см : 3460-2700 (NH, ОН), 1656 (СО), 1544 (CONH), 1524 (C=N). Спектр ЯМР Н, δ, м.д.: 1.89 с (3Н, СН3), 2.68, 2.77д.д (2Н, СН2, J=-16.2 Гц), 4.33 д.д (1Н, СН, J=7.4 Гц), 6.72-7.20 м. (3Н, 7 2 С6Н3), 10.03 р.с (1Н, N H), 10.26 р.с (1Н, N H), 11.87 р.с (1Н, ОН). Знайдено, %: С 52.20; Н 3.75; N 13.09. C13H12BrN3O2. Розраховано, %: 52.17; Н 3.73; N 13.04. Таким чином, запропонований спосіб одержання 4-арил-2,4,5,7-тетрагідро-2H-тразоло[3,4b]піридин-6-онів дозволяє синтезувати цільові сполуки в умовах, які забезпечують однонаправленість перебігу реакції, усувають використання токсичних розчинників та приводять до суттєвого підвищення виходу продуктів. Джерела інформації:: 1. Пат. 1509228 ЕР, МПК А61K31/505; А61Р7/02. Derivatives of 2-(1-Benzyl-1H-Pyrazolo[3,4b]pyridine-3-yl)-5(4-pyridinyl)-4-pyrimidine amine and the use thereof as guanylate cyclase stimulators / S. Weigand, E. Bischoff (DE); Bayer Healthcare AG (DE). - № 20030722593; Заявл. 05.05.03; Опубл. 02.03.05, www.ep.esp@cenet.com. 2. Пат. 03097063 WO, МПК C07D 471/0; A61K 31/505. Derivatives of 2-(1-benzyl-1Hpyrazolo[3,4-b]pyridine-3-yl)-5-(4-pyridinyl)-4-pyrimidine amine and the use thereof as guanylate cyclase stimulators / J.-P. Stasch, K. Muente (DE). - № 2003EP04668; Заявл. 05.05.03; Опубл. 27.11.03, www.ep.esp@cenet.com. 3. Пат. 2008029829 WO, МПК C07D 471/04; A61K 31/444; A61P 11/00; A61P 11/02. Pyrazolopyridine derivatives and phosphodiesterase (PDE) inhibitor containing the same as active ingredient / Kohno Yasushi, Takita Satoshi (JP). - № WO2007JP67267 Заявл. 05.09.07; Опубл. 13.03.08, www.ep.esp@cenet.com. 4. Пат.2010029653 (A1) US, МПК А61K 31/437; A61K 31/505; C07D 403/14; C07D 403/04. Pyrazolopyridine, indazole, imidazopyridine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrazine and pyrazolopyridine derivatives as stimulators of guanylate cyclase for cardiovascular disorders / H. Schirok, J. Mittendorf, J.-P. Stasch (DE) et al.; Bayer Schering Pharma AG (DE). - № 20070441242 US; Заявл. 01.09.07; Опубл. 04.02.10, www.ep.esp@cenet.com. 5. Пат. 1899333 (E) PT, МПК А61K 31/4162; А61K 31/437; А61Р 25/36; А61Р 9/00; C07D 471/04. Pyrazolopyridine derivatives as inhibitors of beta-adrenergic receptor kinase 1. / H. Steinhagen (DE), K. Ritter (DE), J. Huber (DE), B. Pirard (FR); Sanofi Aventis (FR). - № 20050013774 EP; Заявл. 27.06.05; Опубл. 23.04.09, www.ep.esp@cenet.com. 6. Пат. 2010011772 (A2) WO, МПК A61K 31/437; A61P 29/00; A61P 35/00; C07D 471/04. Tricyclic pyrazolopyridine kinase inhibitors. / J.-M. Jimenez, J. Studley (GB); Vertex Pharma (US). - № WO2009US51437; Заявл. 22.07.09; Опубл. 28.01.10, www.ep.esp@cenet.com. 2 UA 73099 U 5 10 15 20 25 30 7. Пат. 2009005377 (A1) US, МПК А61K 31/437; A61K 31/496; A61K 31/506; A61P 35/02; C07D 471/04. Pyrazolopyridine derivatives. / R.C. Almansa, B.M. Virgili (ES); Palau Pharma SA (ES). - № 20080206289; Заявл. 08.09.08; Опубл. 01.01.09, www.ep.esp@cenet.com. 8. Пат. 2005000304 WO, МПК А61K 31/437; C07D 471/04. Pyrazolo[3,4-b]pyridine-6-ones as GSK-3 inhibitors / T. Wager (US); Pfizer Prod INC (US); King Daniel Weishung (US). - № 2004IB02026; Заявл. 14.06.04; Опубл. 06.01.05, www.ep.esp@cenet.com. 9. 6-Heteroarylpyrazolo[3,4-b]pyridines: potent and selective inhibitors of glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) / J. Witherington, V. Bordas, A. Gaiba, A. Naylor // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2003. Vol. 13, № 18. - P. 3059-3062. 10. Пат. 1020004061288 DE, МПК C07D 471/04; A61K 31/437; A61P 9/00; A61P 13/08. New 3aminopyrazolo[3,4-b]pyridine derivatives are proteine tirosine kinases inhibitors useful e.g. for treating hyperproliferation of body cells, neurodegenerative disease, blood vessel disease and angiogenic disease / W. Schwede, H. Kuenzer, A. Ter Laak et al. (DE); Schering AG (DE). - № 200410061288; Заявл. 14.12.04; Опубл. 29.06.06, www.ep.esp@cenet.com. 11. Ямашкин С.А., Кучеренко Н.Я., Юровская М. А. Реакции ацето-уксусного эфира с арил- и гетариламинами (обзор) // Химия гетероцикл. соед.-1997. - № 5. - С. 579-597. 12. Balicki R. Studies in the field of nitrogen heterocyclic compounds. Part X. Synthesis and new ring transformation of some fused pyrazole systems // Pol. J. Chem.-1982. - Vol. 56. - P. 1273-1277. 13. Anwar H.F., Elnagdi M.H. Recent developments in aminopyrazole chemistry // Arkivoc-2009. Vol. (i). - P. 198-250. 14. Гетероциклизации 3-амино-5-метилпиразола с производными непредельных арилалифатических кислот / Липсон В.В., Десенко С.М., Широбокова М.Г., Шишкин О.В., Шишкина С.В. // Журн. органич. химии.-2006. - Т. 42, вып. 7. - С. 1040-1045. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Спосіб одержання 4-арил-2,4,5,7-тетрагідро-2Н-піразоло[3,4-b]піридин-6-онів шляхом трикомпонентної конденсації 3(5)-амінопіразолів з ароматними альдегідами і 2,2-диметил-1,3діоксан-4,6-діоном, який відрізняється тим, що синтез проводять з використанням як розчинника води. Комп’ютерна верстка Л.Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Process for the preparation of 4-aryl-2,4,5,7-tetrahydro-2h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-6-ones

Автори англійською

Lipson Viktoria Viktorivna, Borodina Viktoria Vasylivna, Zamihailo Lali Lavrentiivna, Petrova Olesia Mykolaivna

Назва патенту російською

Способ получения 4-арил-2,4,5,7-тетрагидро-2н-пиразоло[3,4-b]пиридин-6-онов

Автори російською

Липсон Виктория Викторовна, Бородина Виктория Васильевна, Замигайло Лали Лаврентиевна, Петрова Олеся Николаевна

МПК / Мітки

МПК: C07D 401/02

Мітки: одержання, спосіб, 4-арил-2,4,5,7-тетрагідро-2н-піразоло[3,4-b]піридин-6-онів

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/5-73099-sposib-oderzhannya-4-aril-2457-tetragidro-2n-pirazolo34-bpiridin-6-oniv.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб одержання 4-арил-2,4,5,7-тетрагідро-2н-піразоло[3,4-b]піридин-6-онів</a>

Подібні патенти