Антиаритмічний лікарський засіб

1. Антиаритмічний лікарський засіб, що містить аміодарон, який відрізняється тим, що додатково містить тіотриазолін. 2. Антиаритмічний лікарський засіб за п. 1, який відрізняється тим, що містить тіотриазолін у співвідношенні з аміодароном - 1:2 сухої речовини. 3. Антиаритмічний лікарський засіб за п. 2, який відрізняється тим, що виготовлений у вигляді твердої дозованої форми, наприклад таблетки, що містить 60±5 % суміші аміодарону з тіотриазоліном та решту - допоміжні речовини. (19) UA (11) (21) 20040907922 (22) 29.09.2004 (24) 15.02.2006 (46) 15.02.2006, Бюл. № 2, 2006 р. (72) Мазур Іван Антонович, Ярош Олександр Кузьміч, Мохорт Микола Антонович, Стець Віталій Романович, Дячок Василь Володимирович, Волошин Микола Анатолійович, Авраменко Микола Олександрович, Стець Роман Віталійович, Кучеренко Людмила Іванівна, Черепок Олександр Олексійович (73) ТОВАРИСТВО З ОБМЕЖЕНОЮ ВІДПОВІДАЛЬНІСТЮ "НАУКОВО-ВИРОБНИЧЕ ОБ'ЄДНАННЯ "ФАРМАТРОН", АКЦІОНЕРНЕ ТОВАРИСТВО "ГАЛИЧФАРМ" (56) Машковський М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей, 2002.-Т1.- С.371-373. Компендиум 2000/2001 - лекарственные препараты/ Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: Морион, 2000.- Л-785 Пашнева P.O., Казарінов М.О. та ін. Розробка та дослідження вітчизняного препарату антиаритмічної дії - таблеток "Аміодарон"// Фарм. журнал . 1999, № 3- С. 93-96. Визир А.Д., Дунаев В.В., и др. Тиотриазолин. - Запорожье: НПО Фарматрон.- 1996.- 27с. UA 13444, 28.02.1997 C2 2 74982 1 3 74982 4 мального мерехтіння та тріпотіння передсердь, Для дослідів таблетки тіодарону було вигозапобігає та зменшує частоту раптової смерті товлено Центральною лабораторією AT "Галичвнаслідок асимптоматичних складних шлуночкофарм". Для порівняння їх ефективності використових аритмій [Пашнева P.O., Казарінов М.О. та ін. вували таблетки аміодарону заводського Розробка[та дослідження вітчизняного препарату виробництва. антиаритмічної дії -таблеток "Аміодарон"// Фарм. Антиаритмічну активність лікарських засобів журнал . 1999, № 3- стор. 93-96]. оцінювали за показниками терапевтичного індексу Цей лікарський засіб, як найбільш близький за (ТІ) з використанням середньосмертельної (ЛД50: призначенням і ефективністю, беремо за прототип. аміодарону - 4810 мг/кг і тіодарону - 5310 мг/кг Недоліками прототипу є вузький спектр відповідно) та середньолікувальної (ЕД50) доз. ТІ = фармакологічної дії аміодарону і його підвищена ЛД50 до ЕД50. Терапевтичний індекс визначали на витрата для забезпечення фармакологічного моделях хлоридкальцієвої та аконитинової аритмії ефекту лікування серцевого ритму, що може бути при курсовому введенні препаратів порівняння. причиною порушення нормального функціювання Приклад 1. Вивчення антиаритмічних властиінших органів. При застосуванні таблеток востей препарату тіодарон на хлоридкальцієвій аміодарону можуть виникнути багаточисленні моделі при курсовому введенні. побічні ефекти з боку різних систем організму: нуАритмії шлуночкового типу викликали дота, відчуття важкості в епігастріі, втрата апетиту, внутрішньовенним введенням кальцію хлориду в гепатит, кашель, задуха, хрипи в грудях, атаксія, дозі 250 мг/кг маси тварини. Виникнення аритмій тремор, слабкість м'язів, брадикардія, гіпотонія, пов'язано зі збільшенням концентрації сповільнення атріоветрикулярної провідності, знивнутрішньоклітинного кальцію, з наступним викиження чіткості зору, фотосенсибілізація та дом гормонів, збільшенням активності алергічні реакції [Машковський М.Д. Лекарственаденілатциклази і цАМФ. Порушення серцевого ные средства. Пособие для врачей, 2002.-Т1.ритму виявляються протягом 10 секунд після ввеС.371-374]. дення кальцію хлориду у вигляді тріпотіння В основу винаходу поставлено завдання розшлуночків (біля 90% випадків), чи систолією з наробки антиаритмічного лікарського засобу, який ступним мерехтінням шлуночків (біля 10% підвищує ефективність біологічної дії при випадків). Протягом 120 секунд усі тварини гинуть. зменшенні дози й витрат препарату на курс Антиаритмічну дію препаратів оцінювали за лікування активних інгредієнтів. виживанням тварин, а також за характером, Вирішення поставленого завдання забезпечує тривалістю та виразністю порушень серцевого антиаритмічний лікарський засіб, який містить акритму - показниками електрокардіограми, яку тивний інгредієнт аміодарон за рахунок введення реєстрували у 2-му стандартному відведенні на лікарського препарату тіотриазоліну у початку досліду і через кожні 10 секунд після ввеспіввідношенні тіотриазоліну до аміодарону 1:2. дення кальцію хлориду. Зазначений лікарський засіб, застосовано у Дослідження проведені на 66 щурах лінії Wisвигляді твердої, дозованої форми "Тіодарон". tar обох статей масою 170-200г. Дослідних тварин Фармакологічні переваги лікарського засобу за було поділено на 11 груп (по 6 тварин у кожній). винаходом зумовлені взаємопотенцюючою дією Щурам 1-5 груп протягом 7-й днів до початку мотіотриазоліну, який має антиоксидантну, делювання патології один раз на добу мембраностабілізуючу, церебропротекторну та внутрішньошлунково (всередину) дробово вводиінші дії і аміодарону, який має високу ли препарат тіодарон в діапазоні доз 30-50 мг/кг (в протиаритмічну активність. При цьому витрата перерахунку на активні інгредієнти -тіотриазолін та суміші аміодарону з тіотриазоліном ("Тіодарон") аміодарон), а щурам 6-10 груп - препарат для усунення аритмії серця, на 20% менше витрапорівняння -аміодарон (аритміл, БХФЗ) в діапазоні ти з тією ж метою аміодарону. доз 40-60 мг/кг. Для приготування розчину Сутність винаходу пояснюється нижченаведелікарських засобів застосовувались відповідні ним описом й прикладами доклінічних дослідів таблетки аміодарону заводського виготовлення і лікарського засобу “Тіодарон” за винаходом та таблетки тіодарону, виготовлені в центральній прототипу – “Аміодарон” і малюнками, де на фіг.1 лабораторії AT "Галичфарм" для доклінічних – ефективність аміодарону при хлорид кальцієвій досліджень. аритмії, на фіг.2 –ефективність аміодарону при Введення кальцію хлориду проводилось через аконітиновій аритмії, на фіг.4 – ефективність 1 годину після останнього введення лікарських тіодарону при аконітиновій аритмії. засобів. Одинадцята група була контролем на Для дослідів використовували таблетки розвиток патології. аміодарону та тіодарону. Результати спостережень Склад інгредієнтів на одну таблетку тіоВикликана хлоридом кальцію аритмія у щурів дарону у перерахунку на 100% сухої речовини: контрольної групи з'являлась протягом 2-5 секунд - аміодарон - 0,20г у вигляді мерехтіння та тріпотіння шлуночків з на- тіотриазолін -0,10г ступною асистолією та загибеллю 100% тварин - допоміжні речовини до 0,50г через 30 секунд після введення аритмогену. Вага готової таблетки - 0,50г Відсутність порушень серцевого ритму протягом Тобто таблетка (тверда форма лікарського за5хв після інфузії кальцію хлориду було свідченням собу) містить 60% активних інгредієнтів у загальній ефективності попереднього введення масі суміші при співвідношенні тіотриазоліну до антиаритмічного засобу. аміодарону 1:2 та 40% допоміжних речовин. Обидва препарати, послаблювали токсичну 5 74982 6 дію хлориду кальцію на серце, сприяли більш легпрепарату порівняння складали відповідно кому перебігу аритмії (табл. 1, 2; рис. 1, 2). 53,1±1,7 і 42,0±3,1мг/кг маси тварин, а терапевСередньоєфективні дози таблеток тіодарону і тичний індекс становив відповідно 90,6 і 129,5. Таблиця 1 Ефективність аміодарону при хлоридкальцієвій аритмії Кількість тварин загинуло (абс.) вижило (абс.) живих (%) 40 5 1 16,66 Тенденцію тіодарону до підвищення антиаритмічної активності та виживання тварин очевидно можна пояснити розширенням впливу дії препарату тіодарон на патогенні зони хлоридкальцієвої аритмії завдяки дії активного інгредієнту - тіотриазоліну на обмінні процеси в міокарді. Введення аміодарону в дозі 60 мг/кг і препарату тіодарон в дозі 50 мг/кг на добу повністю усувало (в 100% випадків) розвиток хлоридкальцієвої аритмії. Таблиця 2 Ефективність тіодарону при хлоридкальцієвій аритмії Кількість тварин загинуло (абс.) вижило (абс.) живих(%) Доза, мг/ кг 30 35 40 45 50 (20) (23) (26,7) (30) (33,3) 5 4 3 1 0 1 2 3 5 6 16,66 33,33 50 83,32 100 Примітка: в дужках наведено вміст аміодарону в суміші. Приклад 2. Вивчення антиаритмічних властивостей препарату тіодарон на аконітиновій моделі Аритмію змішаного передсердношлуночкового типу відтворювали у наркотизованих білих щурів (етамінал-натрій у дозі 30 мг/кг вводили в черевну порожнину) за допомогою внутрішньовенного введення аконітину у дозі 40мкг/кг. Аконітин викликає порушення серцевого ритму через 2,5хв. у 40%, а через 7хв. у 100% тварин, що супроводжується екстрасистолією, пароксизмальною тахікардією, тріпотінням передсердь і шлуночків, порушенням провідності. Через 60хв. відбувається поступове відновлення ритму серцевих скорочень або тварини гинуть. Протягом 24 годин спостерігається загибель біля 70% тварин. Аконітин призводить до появи численних пейсмейкерів. При дії аконітину на міокард активується спрямований усередину клітин швидкий натрієвий і повільний кальцієвий потоки на фоні незміненого калієвого виходу, що зрушує мембранний потенціал до рівня регенеративної відповіді. Антиаритмічну дію препаратів порівняння оцінювали за кількістю тварин, що вижили, а також 45 4 2 33,33 Доза, мг/ кг 50 3 3 50 55 1 5 83,32 60 0 6 100 за тривалістю та виразністю порушень серцевого ритму. Для контролю за серцевою діяльністю використовувалася електрокардіограма, яку реєстрували на початку досліду і через кожні 2,5 хвилини після введення аконітину. Дослідження провели на 66 щурах лінії Wistar обох статей масою 180 - 210г. Дослідних тварин було поділено на 11 груп (по 6 тварин у кожній). Щурам 1-5 груп протягом 7-й діб до початку моделювання патології один раз на день внутрішньошлунково вводили препарат тіодарон в діапазоні доз 20-40мг/кг, а щурам 6-10 груп - препарат порівняння - аміодарон в діапазоні доз 30-50 мг/кг. Для приготування розчину лікарських засобів застосовувались відповідні таблетки заводського і лабораторного виготовлення. Введення аконітину проводилося через одну годину після останнього введення препарату, що вивчався. Одинадцята група була контролем на розвиток патології. Результати спостережень Введення аконітину наркотизованим щурам у дозі 40мг/кг протягом кількох хвилин приводило до розвитку політопної екстрасистолії, пароксизмальної тахікардії, мерехтіння передсердь, зниження рухової активності, порушення функції дихання. Без застосування ліків (в контрольній групі тварин) протягом 3 годин після початку порушень серцевого ритму загинуло 66,6% щурів. Відсутність порушення серцевого ритму протягом 40хв. після інфузії аконітину свідчило про ефективність попереднього введення антиаритмічного засобу. Результати дослідження показали, що профілактичне призначення досліджуваних препаратів знижувало частоту або повністю попереджало розвиток аконікотинової аритмії, прискорювало відновлення частоти серцевих скорочень, внутрішньошлункової провідності та збудливості передсердь. На основі даних антиаритмічної дії (табл. 3, 4; рис. 3, 4) при аконітиновій аритмії та показників гострої токсичності препаратів (ЛД50), що вивчались проведено розрахунок середньоефективної дози (ЕД50) аміодарону і препарату тіодарон. Вони складали відповідно 37,6±3,6 і 29,2±3,3 мг/кг маси тварин, а терапевтичний індекс (ТІ) відповідно 128,0 та 182,0. Попереднє введення аміодарону в дозі 50мг/кг і препарату тіодарон в дозі 40 мг/кг на добу повніс 7 74982 8 тю усувало розвиток аконітинової аритмії в 100 % ку. випадків. При цьому середньоефективні дози лікарських засобів склали -50,1±1,7мг/кг для аміодарону і Таблиця 3 41,0 3,1мг/кг - для препарату тіодарон при хлоридкальцієвій аритмії і, відповідно, Ефективність аміодарону при аконітиновій аритмії 37,6±3,6мг/кг і 29,2±3,3мг/кг маси тварин при аконітиновій аритмії. Терапевтичний індекс склав - 96,0 для Доза, мг/кг Кількість твааміодарону і 129,5 - для препарату тіодарон при рин 30 35 40 45 50 хлоридкальцієвій аритмії і, відповідно, 128,0 і 182,0 загинуло (абс.) 5 4 2 1 0 при аконітиновій аритмії, при більш низьких знавижило (абс.) 1 2 4 5 6 ченнях ЛД50 у тіодарону -5310 мг/кг, проти 4810 живих(%) 16,66 33,33 66,65 83,32 100 мг/кг у аміодарону. Таблиця 4 Ефективність препарату тіодарон при аконітиновій аритмії Доза, мг/кг Кількість тварин 20(13 25(16 30 35 40 ,3) ,7) (20) (23) (26,7) загинуло (абс.) 6 5 3 5 0 вижило (абс.) 0 1 3 1 6 живих(%) 0 16,66 50 83,32 100 Примітка: в дужках наведено вміст аміодарону в суміші. Узагальненя та висновки Антиаритмічну активність препаратів аміодарон і тіодарон досліджували при курсовому (7 діб) введенні в умовах порушень серцевого ритму, різних за характером і механізмом розвит Комп’ютерна верстка М. Клюкін Після прийому тіодарону терапевтичний ефект усунення аритмій досягається при значно меншій концентрації аміодарону, ніж після монотерапії аміодароном (в 1,8 рази при хлоркальцієвій аритмії та 1,7 рази -при анікотиновій аритмії). Це обумовлено потенціюючою дією тіотріазоліну, за рахунок стабілізації мембран клітин, що сприяє більш повній прояві антиаритмічних властивостей аміодарону в менших концентраціях та зменшує його токсичність. Таким чином, ґрунтуючись на даних про антиаритмічну активність, отриманих в умовах моделювання хлоридкальцієвої і аконітинової аритмії, можна зробити висновок, що препарат тіодарон (аміодарон - 200мг + тіотриазолін – 100 мг) більш ефективний, та менш токсичний, ніж референтний препарат - аміодарон (таблетки по 200 мг) і є перспективним для подальшого застосування в клінічних умовах. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 9 74982 10