Застосування коменової кислоти як засобу для усунення депресії при опійному абстинентному синдромі

Застосування коменової кислоти як засобу для усунення депресії при опійному абстинентному синдромі терапії, коли "легкими" наркотиками (промедолом, метадоном, бупренорфіном та ін ) замінюють "важкі" наркотики (героїн) "Легкі наркотики" хворі отримають легально и під контролем лікаря Вони в деякій мірі замінюють звичну "дозу" и усувають психотичні прояви синдрому ВІДМІНИ, в тому числі і депресію Вони пригнічують патологічний потяг до "важкого" наркотику Недоліками цього засобу є звикання до "легкого" наркотику і розвитик залежності тепер вже від ЛІКІВ (наркогенний потенціал), велика тривалість лікування (до декількох років), недостатня ефективність (високий процент рецидивів) Найбільш близьким за технічною сутністю до засобу, який заявляється, є засіб для усунення депресії при опійному абстинентному синдромі, [З Федорцев В И , Заварзина А Н Клинический опыт применения инказана при депрессивных состояних различной тяжести // ЭИ Новые лекарственные препараты-1982-№8-С 18-23] антидепресанти інказан Побічними негативними ефектами інказану є сухість у роті, тошнота, коливання артеріального тиску, брадікардія Існують протипоказання для застосування та антидепресантів хвороби печінки, системи кровоутворення і т і [4 Машковский М Д Лекарственные средства Т 1, 13 изд -1998 - Харьков Торсинг - 543 с ] Засоби для усунення депресії широко застосовуються як при добровільному, так і примусовому лікуванні наркохворих з різними видами залежності опійної, алкогольної Велика різноманітність антидепресивних засобів, які застосовуються при абстинентних розладах, зумовлюється - по-перше, різною етіологією наркозалежності, так як широкий спектр речовин різної природи, С9 11000 що викликають хворобливий потяг, зумовлює різні механізми порушень у мозку, - по-друге, стадією наркозалежності, на якій розпочате лікування, тобто глибиною уражень організму, - по-третє, індивідуальними відмінностями протікання абстинентних синдромів, - по-четверте, звиканням до лікарського засобу, а, отже, необхідністю замінювати його на інше, - по-п'яте, побічними негативними ефектами багатьох лікарських засобів, що також примушує замінювати їх на інші препарати, - по-шосте, тим, що ні один з перелічених методів не може вважатися абсолютно успішним. Тому розробка нових ефективних антидепресивних засобів залишається актуальною проблемою. В основу корисної моделі поставлена задача створення засобу для усунення депресії при опійному абстинентному синдромі. В цій якості використовують коменову кислоту, що дає можливість підвищення ефективності купірування депресивних проявів абстиненції без звикання і без побічних фармакологічних ефектів, що присутні відомим аналогам. Сутність корисної моделі полягає в тому, що в якості антидепресивного засобу використовують коменову кислоту. Новим в корисній моделі, що заявляється, є те, що: 1. В якості антидепресивного засобу використовують коменову кислоту. Коменова кислота не входить до складу відомих антидепресивних засобів і не застосовувалась в якості антидепресивного засобу. Реалізують корисну модель таким чином. В експериментах на морфійзалежних щурах в стадії абстинентного синдрому виявляли в порівнянні антидепресивний ефект інказану та коменової кислоти. Антидепресивний ефект оцінювали по зменшенню часу активного плавання і кількості спроб визволення (пірнання, виплигування) в тесті вимушеного плавання [5. Porsolt R. D., Lenegre A. Behavioral models of depression // In: Experimental approaches to anxiety and depression. Eds. Elliot J. M., Heal D. J. and Marsden С. А. - N. Y. John Wiley A. Sons-1992.-P.73-85]. Використано ЗО білих щурів-самців. Вік тварин складав 9-10 місяців, маса - 200 г. Морфійну залежність виробляли шляхом щоденних ін'єкцій гідрохлориду морфіну в зростаючих об'ємах від 0.2 мл до 1.0 мл (що відповідало дозам від 10 мг/кг до 50 мг/кг) внутрішньочеревне на протязі 18 діб. Використано аптечний 1% гідрохлорид морфіну в ампулах 1 мл виробництва ДФП "Здоровье", Харків. Приклад 1. Контроль. Після 18-денної морфінізації морфійзалежним щурам-самцям починая з 19-го дня на протязі 18 діб щоденно один раз на добу (вранці) замість морфію внутрішньочеревне вводили фізіологічний розчин в об'ємі 1,0мл. Через 24 години після введення, тобто наступного ранку реєєстрували тривалість активного плавання (енергійні рухи лапами) та імобілізації (нерухомості тварини), а також фіксували спроби визволення від води виплигування, занурення у тесті вимушеного плавання, для чого приміщали щура в циліндричний пластмасовий бак (висота 80см, діаметр 55см), заповнений водою на висоту 50см. Температуру води підтримували на рівні 22±1°С. Тестування проводили до початку морфінізації, потім в середині морфінізації (9 день експерименту), потім після скасування морфію в стані абстиненції на різних її етапах (19, 27, 36, 45 дні експерименту). Показники реєєстрували на протязі 3-х хвилин (180с). Чим менше тривалість активного плавання і більше - імобілізації, чим менше спроб визволитися від води (виплигнути, пірнути), тим вище схильність до розвитку депресивних станів. Результати іспитів наведені в табл. 1,2. Приклад 2. Інказан. Використано аптечний інказан в вигляді 1,25% розчину в ампулах по 2мл (25мг). Вміст ампули розводили фізіологічним розчином до 20мл до одержання 0,125% розчину інказану. При цьому в 1,0мл розчину вміщувалося 1,25мг інказану, що відповідало дозі 6,25мг/кг маси тіла. Отриманий розчин вводили морфійзалежним щурам тим же чином і в тому ж об'ємі, що і в прикладі 1. Реєєстрацію показників вимушеного плавання проводили засобами, які описано в прикладі 1. Результати спостережень наведені в таблицях 1,2. Приклад 3. Коменова кислота. Використано коменову кислоту, яка синтезирована за методикою [6. Гаркуша Г. А. Получение, свойства и строение коменовой кислоты (5-оксид-пирон-2-карбоновой) // Журнал общей химии.1953.- Т.23, вып. 7-9.-С.1578-1582]. Коменову кислоту розчиняли в фізіологічному розчині до концентрації 1%. При цьому в 1.0 мл розчину вміщувалося 10 мг коменової кислоти, що відповідало дозі 50 мг/кг маси щура. рН розчину доводили до значення 6.5-6.8 концентрованим розчином NaOH. Засіб введення розчину коменової кислоти такий же, як і в прикладі 1. Реєстрацію показників вимушеного плавання проводили засобами, які описано в прикладі 1. Результати іспитів наведені в таблицях 1,2. Можливості реалізації корисної моделі не обмежуються наведеними прикладами. Згідно результатам іспитів, проведених на білих щурах-самцях масою 200г в стані морфійної абстиненції, схильність до розвитку депресивних станів, визначена за часом активного і пасивного плавання в тесті вимушеного плавання, у морфійзалежних щурів в стані абстиненції під впливом коменової кислоти (50мг/кг) щезає к 12 дню щоденного внутрішньочеревного введення цієї речовини, тоді як у контрольних щурів стабільного стану не спостерігали навіть в 23-й день після скасування морфію. Антидепресивний ефект коменової кислоти сильніше, ніж у прототипу - інказану. Так, через 8 днів після скасування морфію і щоденного введення певної лікарської речовини, інказан здатний усувати прояви депресивного стану, визначеного за різними показниками, на 120-302%, а коменова кислота - на 440-477% (порівняно з контролем). Через 17 днів ці показники були такі: на 100% і на 170-305% відповідно. Цікаво, що через 4 дні після скасування емоційний стан щурів навіть дещо по 11000 гіршився. Це проявилося у тому, що в цей час рівень депресивності був навіть на 29% вище, ніж у контрольних щурів. (Це може свідчити про можливе звикання організму до дії інказану). Скасування ж коменової кислоти не призвело до погіршення емоційного стану і до підвищення рівня депресивності. Рівень депресивності був на 46-164% (за різними показниками) нижче, ніж у контрольних щурів. Тобто можна констатувати, що в 8-й день після скасування морфію і розвитку важкого депресивного стану коменова кислота ефективніше інказану на 43-145% (за різними показниками), в 17й день - на 69-103%, в 21-й-на 106-352%. Таким чином, коменова кислота виявилася ефективніше інказану для тварин, так як скорочує термін і зменшує схильність до розвитку депресивних станів у 0,4-3,5 рази в залежності від тривалості лікування. Багаторазовий повтор експериментів з одними і тими ж піддослідними тваринами показав добре відтворення результатів, а також відсутність побічних ефектів, передусім звикання до коменової кислоти. Використання засобу, що заявляється, дає такі переваги. По-перше, поява нової речовини з антидепресивною дією - коменової кислоти -дозволяє розширити асортимент відомих антидепресивних препаратів. По-друге, вираженість антидепресивного ефекту коменової кислоти 0,4-3,5 рази (за різними показниками) перевищує аналогічні показники такого широко розповсюдженого антидеперсивного засобу, як інказан. Таким чином, можна констатувати, що досягнуто підвищення ефективності фармакологічної дії. По-третє, тривале застосування коменової кислоти не викликає звикання, фізичної і психічної залежності на відміну від більшості широко застосованих з аналогічною метою антидепресантів, що також можна трактувати як підвищення ефективності фармакологічної дії. По-четверте, не знайдено негативних побічних ефектів коменової кислоти.По-п'яте, додатковою перевагою є використання в якості антидепресивного засобу відомої синтетичної речовини, що не потребує спеціальної розробки технології її отримання. Таблиця 1 Рівень депресивності в тесті вимушеного плавання, визначений за часом активного плавання День 1 9 Контроль (фіз.розчин) п = 10 Час активного плавання, с Час активного плавання, с Морфінізація, п=30 165.5±12.5 60.0±7.0 Скасування морс )ію, п=30 Прототип: інказан, п = 10 Коменова кислота, п = 10 = Час активного плавання,с Зростання Час активного часу активноплавання, с го плавання порівняноЗконтроле м% 0.0 19 0.0 0 0.0 27 303 20.0 80.5±9.5* 115.5±8.5* 36 50.5±3.5 100.4±12.0* 99 170.0±12.0* Скасування всіх ін'єкцій, п = ЗО -29 175.5111.5і" 45 | 120.5+11.5 85.0±9.0* - Ри 0,05 (в порівнянні з контролем). Зростання Зростання часу активно- часу активного плавання го плавання порівняно з порівняноЗконтролем прототипом, % ,% 0 0 43 478 69 237 46 106 11000 Таблиця 2. Рівень депресивності в тесті вимушеного плавання, визначений за числом пірнань+виплигувань День 1 9 19 27 36 Число пірнань+виплигувань Морфінізація, п = ЗО 14 0±0 9 2 6±0 2 Скасування морс зію, п = ЗО Інказан, п = 10 Коменова кислота, п=10 Контроль (фіз розчин) п = 10 Число пірнань Число пірнань + + Виплигувань виплигувань 00 00 2 2±0 3* 1 0±0 1 1 9±0 2 3 8±0 5* Різниця З кон- Число пірнань + тролем, % виплигувань 0 00 120 5 4±0 7* 100 7 7±0 8* Різниця З кон- Різниця З протролем, % медолом % 0 0 440 145 305 103 Скасування всіх ІН'ЄКЦІЙ, п = ЗО 45 3 6±0 2 -42 164 352 2 1±0 2* 9 5±0 7* * - ри 0,05 (в порівнянні з контролем) состояних различной тяжести // ЭИ Новые лекарРобота виконана при підтримці гранту Презиственные препараты,-1982 -№8 -С 18-23 дента України для обдарованої молоді на 2005 рік 4 Машковский М Д Лекарственные средства № 34 Література Т I, 13 изд -1998,- Харьков Торсинг - 543 с 1 Дудко Т Н, Пузиенко В А Особенности ле5 Porsolt R D , Lenegre A Behavioral models of чения больных опийной наркоманией молодого depression // In Experimental approaches to anxiety возраста в условиях амбулатории // Русс мед and depression Eds Elliot J M , Heal D J and журнал 1998-Т 6,№2 Marsden С A - N Y John Wiley A Sons - 1992 -P 73-85 2 Синицкий В Н Основные принципы фармакотерапии опийной наркомании // Фармакологічний 6 Гаркуша Г А Получение, свойства и строевісник" 1999-№1 - С 45-49 ние коменовой кислоты (5-оксид- у-пирон-2карбоновой) // Журнал общей химии -1953 - Т23, 3 Федорцев В И , Заварзина А Н Клиничесвып 7-9-С 1578-1582 кий опыт применения инказана при депрессивных Комп'ютерна верстка Д. Дорошенко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності вул Урицького, 45, м Київ МСП 03680, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Глазунова, 1 м К и ї в - 4 2 01601