Комбінований лікарський засіб для парентерального застосування на основі сульфаметоксазолу та триметоприму

Комбінований лікарський засіб для парентерального застосування, що містить сульфаметоксазол, триметоприм, натрію гідроксид, пропіленгліколь, антиоксидант та воду для ін'єкцій, який відрізняється тим, що додатково містить сорбітол як стабілізатор, а як антиоксидант використовують систему з динатрію едетату (трилон Б) та натрію метабісульфіту при такому співвідношенні компонентів, мас.%: сульфаметоксазол 7,60-8,40 триметоприм 1,52-1,68 натрію гідроксид 1,23-1,36 пропіленгліколь 40,50-49,50 натрію метабісульфіт 0,09-0,11 динатрію едетат (трилон Б) 0,09-0,11 сорбітол 2,70-3,30 вода для ін'єкцій решта. Винахід відноситься до медицини і хімікофармацевтичної промисловості, зокрема, до створення, виробництва і застосування комбінованих лікарських засобів у парентеральній формі, що містять сульфаметоксазол і триметоприм. Серед великої групи сульфаніламідних лікарських засобів особливе місце посідають комбіновані засоби, що містять у своєму складі поряд з препаратами з групи сульфаніламідів похідне діамінопіримідин - триметоприм. Широке розповсюдження у медичній практиці знайшов комбінований препарат, що містить дві діючі речовини: сульфаметоксазол та триметоприм, сумісне застосування яких пояснюється, зокрема, і тим фактором, що вони мають однакову швидкість елімінації. Сульфаметоксазол (Sulfamethoxazolum) -3(пара-Амінобензолсульфамідо)-5-метилізоксазол є антибактеріальним препаратом. Триметоприм (Trimethoprimum)- 2,4-Диаміно-5-(3,4,5-триметоксибензил)-пирімідин також виявляє антибактеріальну активність. Сполучення цих двох речовин, кож на з яких має бактеріостатичну дію, дає синергетичний ефект, забезпечуючи високу бактеріостатичну активність по відношенню до грампозитивних та грамнегативних бактерій, у тому числі бактерій, стійких до сульфаніламідних препаратів. Бактеріцидний ефект пов'язаний з подвійною блокуючою дією комбінованого засобу на метаболізм бактерій. Сульфаметоксазол порушує біосинтез дигідрофолієвої кислоти, а триметоприм блокує подальшу стадію метаболізму - перетворення дигідрофолієвої кислоти у необхідну для розвитку мікроорганізмів тетрагідрофолієву кис-лоту. Комбінований засіб на основі сульфаметоксазолу та триметоприму застосовують при лікуванні інфекцій дихальної, сечостатевої, травної систем, хірургічних ускладнень та інших інфекційних захворюваннях у формі таблеток, гранул, капсул, сиропів, суспензій та розчинів для орального застосування, ін'єкційних та інфузійних розчинів тощо. (19) UA (11) 76665 (13) (21) a200503641 (22) 18.04.2005 (24) 15.08.2006 (46) 15.08.2006, Бюл. № 8, 2006 р. (72) Шевченко В'ячеслав Олександрович, Рибачук Дмитро Васильович, Шевченко Ірина Василівна, Рибачук Василь Дмитрович (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ (56) SU 1816211 A3, 15.05.1993 RU 2199324 C1, 27.02.2003 RU 2181290 C1, 20.04.2002 RU 2237478 C2, 10.10.2004 US 3985876 A, 12.10.1976 FR 2321893 B1, 25.03.1997 GB 1540177 B, 07.02.1979 GB 1582692 B, 14.01.1981 C2 1 3 76665 4 Відома фармацевтична композиція у формі арсеналу допоміжних речовин для розчинення таблеток, що має антимікробну дію і містить як активних компонентів (наприклад, формальдегід, активну речовину комбінацію сульфаметоксазолу параформальдегід, гліцерин, монотіогліцерол тота триметоприму, а як допоміжні речовини - крохщо), для стабілізації одержаних розчинів (етанол, маль та сіль стеаринової кислоти [1]. 2-аміноетанол, бензиловий спирт тощо), які моВідома тверда лікарська форма на основі сужуть негативно впливати на організм людини, на льфаметоксазолу та триметоприму, що містить як рівень біодоступності активних речовин. Застосудопоміжні речовини крохмаль, полівінілпіролідон, вання у цих об'єктах таких технологічних прийомів, стеарат кальцію або магнію [2]. як, наприклад, ліофілізація, призводить до підвиВідома антимікробна фармацевтична компощення складності та енергоємності технологічних зиція у формі суспензії для орального застосуванпроцесів, подорожчання продукції. ня, що містить як активну речовину комбінацію До недоліків прототипу слід віднести застосусульфаметоксазолу та триметоприму, а як доповання у складі засобу на основі сульфаметоксазоміжні речовини - гліцерин, сорбіт харчовий, целюлу та триметоприму речовин, які не відповідають лозу, натрію карбоксиметилцелюлозу, ніпагін або сучасним фармакопейним вимогам (2-аміноетанол ніпазол, твін-80, підсолоджувач та ароматизатор як антиоксадант та етанол як консервант). Негатихарчовий [3]. вним є і необхідність застосування у процесі одеВідомий ветеринарний препарат у формі поржання засобу такого технологічного прийому, як рошку, що містить сульфа-метоксазол або його заповнення ампул у тоці азоту. натрієву сіль, триметоприм, антибіотик тетрацикВ основу винаходу поставлено завдання стволін або тетрацикліну гідрохлорид та цукор або рення комбінованого засобу на основі сульфамеглюкозу, або лактозу. Застосовують препарат для токсазолу та триметоприму у такій лікарській форлікування захворювань бактеріальної етіології мі, якісний і кількісний склад якої дозволив би сільськогосподарських та домашніх тварин, птахів досягти високого рівня специфічної активності дітощо [4]. ючих речовин та гарантованої стабільності лікарВідомий лікарський засіб у формі розчину для ської форми, забезпечив доступність складових парентерального або орального застосування, що компонентів при промисловому виробництві вітчимістить сульфаметоксазол, триметоприм, та дозняного засобу, виключив речовини та технологічні поміжні речовини: лимонну кислоту, поліетиленгліприйоми, які не відповідають сучасним фармакоколь 400, пропіленгліколь, 95% етанол, воду для пейним вимогам. ін'єкцій [5]. Поставлене завдання вирішується тим, що Відомий лікарський засіб для парентерального комбінований лікарський засіб для парентеральнозастосування, який одержують шляхом розчиненго застосування, що містить сульфаметоксазол, ня сульфаметоксазолу та триметоприму з податриметоприм, натрію гідроксид, пропіленгліколь, льшою ліофілізацією суспензії при температурі антиоксидант та воду для ін'єкцій, згідно з винахо32°С [6]. дом, додатково містить сорбітол як стабілізатор, а Відомий лікарський засіб для парентерального як антиоксидант використовують систему з динатзастосування, який містить як активні речовини рію едетату (трилон Б) та натрію метабісульфіту сульфаметоксазол та триметоприм, та допоміжні при такому співвідношенні компонентів, мас.%: речовини: 2-піролідон, полівінілпіролідон, бензисульфаметоксазол 7,60-8,40 ловий спирт, диметілацетамід, монотіогліцерол, (Європейська фармакопея, 2005, с.2511) моноетаноламід [7]. триметоприм 1,52-1,68 Відома фармацевтична композиція для парен(Європейська фармакопея, 2005, с.2628) терального застосування, яка містить як активні натрію гідроксид 1,23-1,36 речовини сульфаметоксазол та триметоприм, а (ДФУ*, 1 вид., 1 доп., с.411) також водні розчини натрію гідроксиду та формапропіленгліколь 40,50-49,50 льдегіду або параформальдегіду для розчинення (ДФУ*, 1 вид., 1 доп., с.441) активних компонентів [8]. натрію метабісульфіт 0,09-0,11 Найбільш близьким до заявляємого, є склад (ДФУ*, 1 вид., с.420) засобу для парентерального застосування, що динатрію едетат (трилон Б) 0,09-0,11 (ДФУ*, 1 вид., 1 доп., с.327) містить сульфаметоксазол, триметоприм, натрію сорбітол 2,70-3,30 гідроксид, 2-аміноетанол як антиоксидант, етанол (ФС 42-2660-89) як консервант, пропіленгліколь та воду для ін'єквода для ін'єкцій решта цій [9]. (ДФУ*, 1 вид., 1 доп., с.307) До недоліків об'єктів-аналогів, які використовують у твердих лікарських формах для перораль* Державна фармакопея України ного застосування (таблетки, капсули, порошки), слід віднести неможливість досягнення високого рівня специфічної активності діючих речовин за Технічний результат, який отримують при рахунок незначної біодоступності цих лікарських здійсненні винаходу, полягає у досягненні високоформ в результаті введення допоміжних речовин го рівня специфічної активності діючих речовин та та застосування технологічних прийомів, які могарантованої стабільність лікарської форми, зажуть негативно впливати на швидкість розчинення безпеченні доступності складових компонентів при діючих речовин. промисловому виробництві вітчизняного засобу, До недоліків об'єктів-аналогів для парентеравиключенні речовин та технологічних прийомів, які льного застосування слід віднести використання 5 76665 6 не відповідають сучасним фармакопейним вимодинатрію едетат (трилон Б) 0,11 гам. сорбітол 3,30 Наводимо конкретні приклади здійснення вивода для ін'єкцій решта. находу. При створенні заявляемого лікарського засобу Приклад 1 авторами було проведено ряд досліджень по У воді для ін'єкцій розчиняють сульфаметокустановленню оптимального складу засобу, по сазол при температурі (65±5)°С у присутності нарозробці технологічного процесу, зокрема, тих трію гідроксиду. До одержаного розчину додають його аспектів, що є критичними для відтворення триметоприм і пропіленгліколь, потім натрію метасерій препарату в умовах промислового виробницбісульфіт, динатрію едетат (трилон Б) і сорбітол і тва. Для досягнення поставлених завдань дослірозчиняють на протязі 10хв. Одержаний розчин джувалися фармако-технологічні властивості акдоводять до необхідного об'єму водою для ін'єктивних субстанцій сульфаметоксазолу і цій, фільтрують, розливають у ампули, які запаютриметоприму, у тому числі їх фізичні характерисють і стерилізують при температурі 120°С на протики і сумісність. При вивченні фізичних характетязі 15хв. або при температурі 100°С на протязі ристик досліджувалися розчинність цих субстанцій 30хв. та їх стабільність у розчинах. Необхідність у проЗасіб, що заявляють, має таке співвідношення веденні цих досліджень пов'язана з тим, що сулькомпонентів, мас.%: фаметоксазол відноситься до практично нерозсульфаметоксазол 7,60 чинних у воді речовин. Як свідчать наведені у натрію гідроксид 1.23 прототипі та аналогах відомості про вирішення цієї пропіленгліколь 49,50 проблеми, переважна кількість розробників вирінатрію метабісульфіт 0,09 шують її шляхом розчинення сульфаметоксазолу у динатрію едетат (трилон Б) 0,09 розведених розчинах натрію гідроксиду. Для одесорбітол 2,70 ржання розчинного у воді сульфаметоксазолу аввода для ін'єкцій решта. тори заявляемого засобу пішли по шляху перевоПриклад 2 ду його у натрієву сіль при визначених значеннях У воді для ін'єкцій розчиняють сульфаметокрН середовища при додаванні до нього розчину сазол при температурі (65±5)°С у присутності нанатрію гідроксиду. Для забезпечення розчинності трію гідроксиду. До одержаного розчину додають триметоприму використовували неводні розчиннитриметоприм і пропіленгліколь, потім натрію метаки. Для успішного проведення реакції солеутвобісульфіт, динатрію едетат (трилон Б) і сорбітол і рення були експериментальне визначені оптимарозчиняють на протязі 10хв. Одержаний розчин льні значення температурних режимів, часових доводять до необхідного об'єму водою для ін'єктермінів, співвідношення компонентів тощо. цій, фільтрують, розливають у ампули, які запаюДалі наведені результати дослідження залежють і стерілізують при температурі 120°С на проності розчинності сульфаметоксазолу і триметоптязі 15 хв. або при температурі 100°С на протязі риму від складу компонентів заявляемого засобу 30хв. та умов проведення процесу його одержання. Засіб, що заявляють, має таке співвідношення компонентів, мас.%: Таблиця 1 сульфаметоксазол 8,00 триметоприм 1,60 Розчинність сульфаметоксазолу натрію гідроксид 1,30 при різних значеннях рН середовища пропіленгліколь 45,00 натрію метабісульфіт 0,10 Кількість натрію Розчинність сульфарН роздинатрію едетат (трилон Б) 0,10 гідроксиду метоксазолу г/л чину сорбітол 3,00 г/л моль, л вода для ін'єкцій решта. 7,0 11,50 0,288 73,34 Приклад 3 8,0 12,20 0,305 77,87 У воді для ін'єкцій розчиняють сульфаметок9,0 12,49 0,312 79,74 сазол при температурі (65±5)°С у присутності на10,0 12,64 0,316 80,64 трію гідроксиду. До одержаного розчину додають 11,0 12,78 0,320 81,62 триметоприм і пропіленгліколь, потім натрію метабісульфіт, динатрію едетат (трилон Б) і сорбітол і 12,0 13,41 0,335 85,59 розчиняють на протязі 10 хв. Одержаний розчин доводять до необхідного об'єму водою для ін'єкЯк свідчать результати досліджень, що навецій, фільтрують, розливають у ампули, які запаюдені у таблиці 1, із зміщенням рН в лужне середоють і стерилізують при температурі 120°С на провище розчинність сульфаметоксазолу в розчині тязі 15хв. або при температурі 100°С на протязі натрію гідроксиду зростає. 30хв. Вплив загальної концентрації натрію гідроксиЗасіб, що заявляють, має таке співвідношення ду на розчинність сульфаметоксазолу у воді підткомпонентів, мас.%: верджує, що цей показник у присутності натрію сульфаметоксазол 8,40 гідроксиду зростає, і при терапевтичній конценттриметоприм 1,68 рації сульфаметоксазолу 80,0 г/л для одержання натрію гідроксид 1,36 його розчинної у воді натрієвої солі необхідно ввопропіленгліколь 40,50 дити у розчин від 12,64 до 13,41 г/л натрію гідрокнатрію метабісульфіт 0,11 сиду. 7 76665 8 до 15хв. За цих умов досягається повнота провеТаблиця 2 дення реакції нейтралізації, обрані температурні умови не створюють критичних ситуацій для субсУмови проведення реакції танції сульфаметоксазолу і забезпечують її подаодержання натрієвої солі сульфаметоксазолу льшу стабільність у розчині без застосування консервантів та антиоксидантів, що не відповідають Температура Час розчи- Прозорість Забарвлення сучасним фармакопейним вимогам. розчину, °С нення, хв. розчину розчину Одним з найпоширеніших розчинників для 20,0 40-35 Осад Безбарвний приготування парентеральних розчинів є вода для 40,0 30-25 Осад Безбарвний ін'єкцій. Однак, через погану розчинність тримето50,0 20-15 Прозорий Безбарвний приму вона не може бути використана як єдиний 60,0 15-10 Прозорий Безбарвний розчинник. Для вирішення цієї проблеми автори 70,0 10-7 Прозорий Безбарвний заявляемого засобу провели дослідження з вико80,0 7-5 Прозорий Безбарвний ристання неводних і змішаних розчинників. Аналіз патентної та іншої науково-технічної літератури 90,0 5 Прозорий Жовтуватий підтверджує, що з метою одержання розчинів важко розчинних лікарських речовин у технологіях їх Як свідчать результати досліджень, що навевиробництва використовують змішані системи родені у таблиці 2, підвищення температури від 50°С зчинників із застосуванням води для ін'єкцій і оддо 60°С істотно впливає на тривалість і міру розно- та багатокомпонентних спиртів (спирту етилочинення діючої речовини, у той час, як при нагрівого, спирту бензилового, пропі-ленгліколю, ванні до 70°С і вище час розчинення активної регліцерину, гліцеролю та інших розчинників). човини знижується лише на 5 хв. Таким чином, У таблиці 3 наведені результати досліджень експериментальне установлено, що оптимальнирозчинності триметоприму в неводних розчинними умовами проведення реакції солеутворення є ках. температура (55±5)°С у режимі нагрівання від 10 Таблиця 3 Розчинність триметоприму у деяких розчинниках Розчинники Спирт етиловий Гліцерин Пропіленгліколь 10 20 30 40 Результати досліджень свідчать, що найбільш прийнятним компонентом для розчинення триметоприму є Пропіленгліколь, оптимальна кількість якого для розчинення терапевтичної концентрації триметоприму (16 г/л) складає біля 45 %. У таблиці 4 наведені результати досліджень впливу різних співвідношень розчинників на одержання комбінованого розчину. Таблиця 4 Вплив співвідношень розчинників на одержання розчину комбінованого засобу Співвідношення розчинників: рН середоПрозорість Кольоровість вода - пропілевища нгліколь 65 : 35 Осад Безбарвний 10,7 60 : 40 Осад Безбарвний 10,5 55 : 45 Прозорий Безбарвний 10,5 50 : 50 Прозорий Безбарвний 10,6 40 : 55 Прозорий Безбарвний 10,8 Результати досліджень свідчать, що оптимальною системою розчинників для комбінованого розчину є вода - пропіленгліколь у співвідношенні 55:45. Розчин препарату у визначеній системі розчинників зберігає стабільність на протязі всього Кількість розчинника, % 50 60 70 + + + 80 + 90 + + 100 + + + терміну спостереження. Використання розчинників у інших співвідношеннях приводило до порушення рівноваги у системі: так, використання менше 45% пропіленгліколю дозволяло одержати прозорі розчини при температурі 60°С, але після охолодження з'являвся осад. Збільшення вмісту пропіленгліколю понад 50% є небажаним через можливість виникнення побічних явищ при внутрішньом'язовому введенні засобу. У складі заявляемого комбінованого засобу використана система з натрію метабісульфіту та динатрію едетату (трилон Б) - як антиоксидантів. Введення натрію метабісульфіту дозволяє запобігти негативній дії кисню, який знаходиться у розчині і повітряному просторі ампули, на активні речовини заявляємого засобу. Так, сульфаметоксазол під впливом кисню зазнає процесів деструкції - гідролізу, окислення. Натрію метабісульфіт у присутності кисню зазнає таких же деструкційних впливів, і метою його введення до складу заявляємого засобу є те, що він перебирає на себе функцію речовини, що піддається руйнуванню, замість діючої речовини. Наявність у складі заявляемого засобу натрію метабісульфіту дозволяє оп-тимізувати технологічний процес його одержання, виключаючи газовий захист азотом у процесі виробництва. Введення до складу заявляємого засобу динатрію едетату (трилон Б) дозволяє використати 9 76665 10 його функцію комплексоутворювача, який зв'язує крові високої концентрації активних речовин при метали, що знаходяться у сировині та виробничолікуванні складних бактеріальних інфекцій у медиму обладнанні, і являються каталізаторами окисчній та ветеринарній практиці. лювальних процесів, кількість яких значно зростає Література: при масштабуванні у промислових умовах вироб1. Патент Российской Федерации №2181290, ництва. кл. А61К31/635, А61К31/505, А61К9/20. Опубл. Не комплексне використання антиоксидантів у Официальн. бюллетень Роспатента от 20.04.2002. заявляемому складі не дозволяє досягти вищена2. Патент Российской Федерации №2141823, званих результатів. кл. А61К9/20, А61К31/635, А61К31/505. Опубл. Введення до складу заявляємого засобу сорОфициальн. бюллетень Роспатента от 27.11.1999. бітолу переслідує мету зменшення надлишку рН 3. Патент Российской Федерации №2237478, середовища, який виникає при успішному здійскл. А61К31/635, А61К31/505, А61К9/10. Опубл. ненні реакції солеутворення. При цьому повністю Официальн. бюллетень Роспатента от 10.10.2004. досягається результат стабілізації препарату про4. Патент Российской Федерации №2127594, тягом двох років без застосування речовин, що не кл. А61К31/65, А61К31/635. Опубл. Официальн. відповідають сучасним фармакопейним вимогам, бюллетень Роспатента от 20.03.1999. а також використовувати при розливі розчину в 5. Патент США №3985876, кл. А6131/63; ампули будь-яких марок скла вітчизняного виробА61К31/635. Опубл. "Official Gazette", 12.10.1976. ництва. 6. Патент США №4599416, кл. C07D403/12. Проведені доклінічні та попередні клінічні досОпубл. "Official Gazette", 08.07.1986. лідження підтвердили оптимальність складу заяв7. Патент США №4303643, кл. А61К31/625. ляемого парентерального засобу на основі сульОпубл. "Official Gazette", 01.12.1981. фаметоксазолу і триметоприму. 8. Патент США №4532245, кл. А61К31/79; Таким чином, розробка парентерального засоА61К31/625; А61К31/505. Опубл. "Official Gazette", бу на основі нерозчинних у воді субстанцій суль30.08.1985. фаметоксазолу і триметоприму є актуальною про9. Rote Liste. Arzneimittelverzeichnis des блемою, вирішення якої дає можливість поповнити Bundesverbandes der Pharmazeutischen Industries арсенал вітчизняних ін'єкційних сульфаніламідних e.V. (BPI). ECV. EDITIO CANTOR. препаратів тривалої дії для швидкого створення у AULENDORF/WURTT.- 1996.-N78012 (прототип). Комп’ютерна верстка Н. Лисенко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601