Застосування раміприлу для запобігання розвитку застійної серцевої недостатності

1. Застосування раміприлу або його фармацевтично прийнятного солі для виготовлення лі C2 2 (13) 1 3 76702 4 єнтів-гіпертоників введення раміприлу спричиняє Пацієнти з нормальним або зниженим кров'язменшення периферичного артеріального опору і, ним тиском відомі як нормотензивні пацієнти. Приотже, зниження кров'яного тиску без компенсуючоклади методичних рекомендацій щодо визначення го підвищення частоти серцевих скорочень. Це величин кров'яного тиску для різних груп пацієнтів, використовується у наш час при лікуванні гіпертевключаючи різні вікові групи, включають керівницнзії і CHF. Більш того було показано, що раміприл тво, видане WHO і JNC (США). Що стосується дазнижує смертність пацієнтів з клінічними ознаками ного винаходу, відповідне визначення нормальнозастійної серцевої недостатності після перенесего або зниженого кров'яного тиску може бути ного гострого інфаркту міокарда. Передбачається, знайдене у JNC VI, включеному у опис як посищо раміприл має додаткову перевагу у порівнянні лання. з багатьма іншими інгібіторами АСЕ, завдяки явУ контексті даного винаходу "удар" включає ному інгібуванню ним АСЕ у тканинах, результаудар зі смертельним кінцем, фатальний і не фататом чого є захисна дія на органи, наприклад на льний. серце, нирки і кровоносні судини. У контексті даного винаходу "діабет" включає і Сполуки, які впливають на RAS, включаючи індіабет типу І, відомий також як інсулінозалежний гібітори АСЕ і антагоністи AT II, у наш час викорисцукровий діабет (DMM), і діабет типу II, відомий товуються для лікування різних серцево-судинних також як інсулінонезалежний цукровий діабет захворювань, особливо, у пацієнтів з високим кро(NIDMM). в'яним тиском. Застосування вказаних сполук для У контексті даного винаходу "інгібітор системи профілактики серцево-судинних захворювань знаренін-ангіотензин (RAS) або його фармацевтично чно менш поширене, і застосування вказаних споприйнятне похідне" включає будь-яку сполуку, яка лук для профілактики удару, діабету і/або CHF за своєю природою або при введенні блокує негадосі невідомо. тивні впливи ангіотензину II на судинну сітку шляДаний винахід відноситься до застосування інхом зменшення синтезу ангіотензину II або блокугібітору RAS або його фармацевтично прийнятного вання його дії на рецептор. похідного у виробництві лікарського засобу для У контексті даного винаходу "інгібітор ангіотепрофілактики удару, особливо, у пацієнтів з норнзин-перетворюючого ферменту або його фармамальним або зниженим кров'яним тиском. цевтично прийнятне похідне" включає будь-яку Даний винахід також відноситься до застосусполуку, яка за своєю природою або при введенні вання інгібітору RAS або його фармацевтично впливає на синтез ангіотензину II. прийнятного похідного у виробництві лікарського Коли інгібітор RAS, що використовується у дазасобу для профілактики діабету. ному винаході, має декілька асиметричних атомів Даний винахід відноситься також до застосувуглецю, вони, отже, можуть існувати у декількох вання інгібітору RAS або його фармацевтично стереохімічних формах. Даний винахід охоплює прийнятного похідного у виробництві лікарського суміш ізомерів, а також окремі стереоізомери. Дазасобу для профілактики розвитку CHF у пацієнтів, ний винахід охоплює також геометричні ізомери, що раніше не мали CHF, тобто ніяких ознак або обертаючі ізомери, енантіомери, рацемати і діассимптомів CHF. тереомери. Іншим аспектом винаходу є спосіб профілактиІнгібітори RAS можуть бути використані у нейки удару, діабету і/або CHF, що включає введення тральній формі, наприклад, як карбонова кислота, терапевтично ефективної кількості інгібітору RAS або у формі солі, переважно фармацевтично приабо його фармацевтично прийнятного похідного йнятної солі, такої як сіль натрію, калію, амонію, пацієнту, потребуючому такої профілактики. кальцію або магнію вказаної сполуки. Вказані вище Ще одним аспектом винаходу є фармацевтичсполуки можуть бути використані у складноефірній ний препарат для застосування для профілактики формі, яка гідролізується. удару, діабету і/або CHF, що включає терапевтичУ контексті даного винаходу інгібітори RAS но ефективну кількість інгібітору RAS або його фавключають всі їх пролікарські форми, будь те акрмацевтично прийнятного похідного. тивні або неактивні in vitro. Так, хоча такі захищені Додатковим аспектом винаходу є застосуванпохідні не можуть не ν володіти фармакологічною ня інгібітору RAS або його фармацевтично прийнактивністю як такі, вони можуть бути введені, наятного похідного для профілактики удару, діабету пр., парентерально або перорально, і після цього і/або CHF, шляхом введення інгібітору RAS або метаболізовані in vivo до утворення фармакологічйого фармацевтично прийнятного похідного пацієно активних інгібіторов RAS. Переважними прикнту, потребуючому такої профілактики. ладами є раміприл, який метаболізується у раміпНесподівано було виявлено, що серцеворилат, і кандесартан цилексетил, який судинні і метаболічні розлади, такі як удар, діабет і метаболізується у кандесартан. CHF, можуть бути відвернені застосуванням інгібіІнгібітори RAS включають інгібітори АСЕ, антатору RAS, зокрема, інгібітору АСЕ, який впливає гоністи AT II, також відомі як блокатори рецептора на синтез ангіотензину II. Даний винахід, головним ангіотензину (ARBs), антагоністи реніну і інгібітори чином, дивовижний тим, що особливо пацієнти із вазопептидази (VPIs). збереженою функцією серця і/або які виявляють Вираз "інгібітори вазопептидази" охоплює так нормальний або знижений кров'яний тиск мають звані інгібітори NEP/ACE (що згадуються також як помітну користь з профілактичної дії інгібіторів інгібітори нейтральної ендопептидази селективної RAS. Винахід відноситься до нового способу проабо подвійної дії), які володіють активністю інгібуфілактики розладів, таких як удар, діабет і/або вання нейтральної ендопептидази (NEP) і активніCHF, шляхом введення інгібітору RAS. стю інгібування ангіотензин-перетворюючого фер 5 76702 6 менту (АСЕ). 515265, 515357, 515535, 515546, 515548, 516392, Вираз "антагоністи реніну" охоплює інгібітори 517357, 517812, 518033, 518931, 520423, 520723, реніну. 520724, 521768, 522038, 523141, 526001, 527534, і У даному винаході інгібітори RAS можуть про528762]. являти довгострокову дію, середню тривалість дії Інші антагоністи АІІ включають ті, які описані у або короткострокову дію. [міжнародних патентних заявках, номери публікаІнгібітори АСЕ або їх фармацевтично прийняцій: тні похідні, включаючи активні метаболіти, які моWO91/00277, WO91/00281, WO91/11909, жуть бути використані для профілактики апоплекWO91/11999, WO91/12001, WO91/12002, сичного удару, діабету і/або CHF, включають, але WO91/13063 91/15209, WO91/15479, WO91/16313, не обмежуючись перерахованими, наступні сполуWO91/17148, WO91/18888, WO91/19697, ки: алацеприл, алатріоприл, алтіоприл кальцій, WO91/19715, WO92/00067, WO92/00068, анковенін, беназеприл, гідрохлорид беназеприлу, WO92/00977, WO92/02510, WO92/04335, беназеприлат, бензоїлкаптоприл, каптоприл, капWO92/04343, WO92/05161, WO92/06081, топрил-цистеїн, каптоприл-глутатіон, церанаприл, WO92/07834, WO92/07852, WO92/09278, цераноприл, церонаприл, цилазаприл, цилазаприWO92/09600, WO92/10189/ WO92/11255, лат, делаприл, делаприлдикислота, еналаприл, WO92/14714, WO92/16523, WO92/16552, еналаприлат, енаприл, епікаптоприл, фороксиміWO92/17469, WO92/18092, WO92/19211, тин, фосфеноприл, фосеноприл, фосеноприл наWO92/20651, WO92/20660, WO92/20687, трій, фосиноприл, фосиноприл натрій, фосинопWO92/21666, WO92/22533, WO93/00341, рилат, фосиноприлова кислота, глікоприл, WO93/01177, WO93/03018, WO93/03033, і геморфін-4, ідраприл, імідаприл, індолаприл, індоWO93/03040]. лаприлат, лібензаприл, лізиноприл, ліциумін А, Зміст вказаних європейських і міжнародних ліциумін В, міксанприл, моексиприл, моексиприпатентних заявок включені у опис як посилання. лат, мовелтиприл, мурацеїн А, мурацеїн В; мураПереважні антагоністи AT ІІ або їх фармацевцеїн С, пентоприл, періндоприл, періндоприлат, тично прийнятні похідні для застосування у данопівалоприл, півоприл, хінаприл, гідрохлорид хінапму винаході включають, але без обмеження перерилу, хінаприлат, раміприл, раміприлат, спірапрахованими, сполуки з наступними родовими рил, гідрохлорид спіраприлу, спіраприлат, спіропназвами: кандесартан, кандесартан цилексетил, рил, гідрохлорид спіроприлу, темокаприл, лозартан, валсартан, ірбесартан, тасосартан, тегідрохлорид темокаприлу, тепротид, трандолаплмісартан і епросартан. рил, трандолаприлат, утибаприл, забіциприл, заОсобливо переважними антагоністами AT II біциприлат, зофеноприл і зофеноприлат. або їх фармацевтично прийнятними похідними для Переважними інгібіторами АСЕ для застосузастосування у даному винаході є кандесартан і вання у даному винаході є раміприл, раміприлат, кандесартан цилексетил. Кандесартан і кандесарлізиноприл, еналаприл і еналаприлат. Більш петан цилексетил [описані у європейському патенті реважними інгібіторами АСЕ для застосувань у №459136 ВІ, патенті США 5196444 і патенті США даному винаході є раміприл і раміприлат. Інфор5703110], Takeda Chemical Idustries. Кандесартап мацію про раміприл і раміприлат можна знайти, цилексетил у наш час виробляється і продається напр., у [Merck index., 12-е вид., 1996, стор. 1394на світовому ринку AstraZeneca і Takeda, напр., під 1395]. товарними знаками Atacand®, Amias® і Blopress®. Антагоністи AT II або їх фармацевтично приNEP/ACE-інгібітори або їх фармацевтично йнятні похідні, включаючи активні метаболіти, які прийнятні похідні, включаючи активні метаболіти, можуть бути використані для профілактики удару, які можуть бути використані для профілактики діабету і/або CHF, включають, але без обмеження удару, діабету і/або CHF, включають, але без обперерахованими, ті, які описані у [європейських меження перерахованими, ті сполуки, які розкриті патентних заявках, номери публікацій: [у патентах США №5508272, 5362727, 5366973, 253310, 323841, 324377, 399731, 400974, 5225401, 4722810, 5223516, 5552397, 4749688, 401030, 403158, 403159, 407102, 407342, 409332, 5504080, 5612359, 5525723, 5430145 і 5679671 і у 411507, 411766, 41.2594, 412848, 415886, 419048, європейських патентних заявках 0481522, 420237, 424317, 425211, 425921, 426021, 427463, 0534263, 0534396, 0534492 і 0671172]. 429257, 430300, 430709, 432737, 434038, 434249, Переважними NEP/ACE-інгібіторами для за435827, 437103, 438869, 442473, 443568, 443983, стосування у даному винаході, являютсья ті, які 445811, 446062, 449699, 450566, 453210, 454511, вказані як переважні у вказаних патентах США і 454831, 456442, 456442, 456510, 459136, 461039, європейських патентних заявках, і включені як 461040, 465323, 465368, 467207, 467715, 468372, посилання. Особливо переважним є NEP/ACE468470, 470543, 475206, 475898, 479479, 480204, інгібітор омапатрилат [розкритий у патенті США 480659, 481448, 481614, 483683, 485929, 487252, №5508272] або MDL100240 [розкритий у патенті 487745, 488532, 490587, 490820, 492105, 497121, США №5430145]. 497150, 497516, 498721, 498722, 498723, 499414, Інгібітори реніну або їх фармацевтично прийн499415, 499416, 500297, 500409, 501269, 501892, ятні похідні, включаючи активні метаболіти, які 502314, 502575, 502725 ,503162, 503785, 503838, можуть бути використані для профілактики удару, 504888 505098, 505111, 505893, 505954, 507594, діабету і/або CHF, включають, але без обмеження 508393, 508445, 508723, 510812, 510813, 511767, перерахованими, наступні сполуки: еналкреїн, RO 511791, 512675, 512676, 512870, 513533, 5.13979, 42-5892, А 65317, СР 80794, ES 1005, ES 8891, SQ 514192, 514193, 514197, 514498, 514216, 514217, 34017, CGP 29287, CGP 38560, SR 43845, U 7 76702 8 71038, А 62198 і А 64662. відновлення відповідним розчинником перед заФармацевтичні препарати стосуванням. У одному аспекті даний винахід відноситься до Розчини для парентерального введення мофармацевтичних препаратів, що містять як активжуть бути приготовані як розчин препарату за виний інгредієнт інгібітор RAS або його фармацевтинаходом у фармацевтично прийнятному розчиннично прийнятний похідний або його проліки, вклюку. Ці розчини можуть також містити стабілізуючі чаючи метаболіти, для застосування для інгредієнти, консерванти і/або буферні інгредієнти. профілактики удару, діабету і/або застійної серцеРозчини для парентерального введення можуть вої недостатності (CHF). бути приготовані також як сухий препарат для відДля клінічного застосування інгібітор RAS ввоновлення відповідним розчинником перед застодять до складу фармацевтичного препарату для суванням. перорального, внутрішньовенного, підшкірного, Загальна кількість активного інгредієнта знатрахеального, бронхіального, інтраназального, ходиться у межах від близько 0,1% (мас/мас.) до легеневого, крізьшкірного, защічного, ректального, близько 95% (мас/мас.) препарату, прийнятно від парентерального або якого-небудь іншого способу 0,5% до 50% (мас/мас.) і переважно від 1% до 25% введення. Фармацевтичний препарат може місти(мас/мас). ти інгібітор у суміші з фармацевтично прийнятним Фармацевтичні препарати можуть містити між ад'ювантом, розріджувачем і/або носієм. близько 0,1мг і близько 1000мг активного інгредієПри приготуванні фармацевтичних препаратів нта, переважно між 1мг і 100мг активного інгредієданого винаходу активний інгредієнт може бути нта. змішаний з твердими порошкоподібними інгредієнДоза активного інгредієнта для введення буде тами, такими як лактоза, сахароза, сорбії, маніт, залежати від показання, віку, маси і статі пацієнта і крохмаль, амілопектин, похідна целюлоза, желаможе бути визначена лікуючим лікарем. Доза буде тин або інший відповідний інгредієнт, а також з знаходитися у межах від близько 0,01мг/кг до блидезінтегруючими агентами і змащувальними агензько 20мг/кг, переважно між 0,1мг/кг і 10мг/кг. тами, такими як стеарат магнію, стеарат кальцію, Типова добова доза активних інгредієнтів змістеарилфумарат натрію і віск на основі поліетиленюється у широкому діапазоні і буде залежати від нгліколю. Суміш потім може бути перероблена у різних чинників, таких як показання, шлях введенгранули або спресована у таблетки. ня, вік, маса і стать пацієнта, і може бути визначеАктивний інгредієнт може бути окремо заздана лікуючим лікарем. Як правило, дози, і особливо легідь змішаний з іншими неактивними інгредієндози для перорального і парентерального введентами перед змішуванням для приготування препаня, будуть знаходитися а межах від близько 0,1 до рату. близько 100мг активного інгредієнта на добу, пеМ'які желатинові капсули можуть бути одерреважно між 1 і 50мг активного інгредієнта на дожані з капсулами, що містять суміш активного інгбу. редієнта за винаходом, олію, жир або інший відпоНаступний приклад призначений для поясненвідний носій для м'яких желатинових капсул. ня, але ніяк не для обмеження обсягу винаходу. Тверді желатинові капсули можуть містити гранули Приклад активних інгредієнтів. Тверді желатинові капсули Широкомасштабне клінічне випробування буможуть також містити активні інгредієнти у поєдло сплановане для дослідження ефекту інгібітору нанні з твердими порошкоподібними інгредієнтаАСЕ раміприлу проти плацебо у зниженні серцевоми, такими як лактоза, сахароза, сорбіт, маніт, судинних випадків. картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль, Дослідження проводилося у 267 центрах у 19 амілопектин, похідні целюлози або желатин. країнах протягом шестирічного періоду і охопило Стандартні дози для ректального введення 9541 учасники з тих, які були схильні до високого можуть бути приготовані (і) у формі супозиторіїв, ризику серцево-судинних випадків у зв'язку з істоякі містять активну речовину, змішану з нейтральрією попередньої ішемічної хвороби серця, удару, ною жировою основою; іі) у формі желатинової периферичної артеріальної хвороби, або з індивіректальної капсули, яка містить активну речовину дуумів з діабетом. у суміші з олією, парафіновим маслом або іншим Систолічний кров'яний тиск при включенні павідповідним носієм для желатинових ректальних цієнтів у випробування був у середньому 138мм капсул; (ііі) у формі готової до застосування мікроHg і, отже, пацієнти були нормотензивними на поклізми або (iv) у формі сухого препарату для мікчатку дослідження. Через один місяць терапії або роклізми, який повинен бути відновлений у відпораміприлом, або плацебо, систолічний кров'яний відному розчиннику безпосередньо перед тиск знизився на 5,48мм Hg і на 1,59мм Hg, відповведенням. відно. Рідкі препарати можуть бути приготовані у Головним моментом закінчення дослідження формі сиропів або суспензій, напр. розчинів або були інфаркт міокарда (МІ), удар і від серцевосуспензій, що містять активні інгредієнти і інше, що судинних захворювань (CV) смерть (смертність). складається, наприклад, з цукру або цукрових Дослідження було припинене передчасно заспиртів і суміші етанолу, води, гліцерину, пропілевдяки явному зниженню загальної смертності від нгліколю і поліетиленгліколю. Якщо бажано, такі серцево-судинних захворювань, серцевих пристурідкі препарати можуть містити барвники, коригенпів і ударів у пацієнтів, що приймали раміприл. У ти, консерванти, сахарин і карбоксиметилцелюлодоповнення до вказаних переваг спостерігали тазу або інші згущувачі. Рідкі препарати можуть бути кож зменшення зниження необхідності процедур також приготовані у формі сухого порошку для реваскуляризації (таких як хірургічна операція ко 9 76702 10 ронарного шунтування, ангіопластика із застосуЧисло пацієнтів, у яких розвинулася CHF, було ванням балону і т.п.) і діабетичних ускладнень у зменшене на 21% у групі раміприлу, що є несподікожного четвертого або п'ятого пацієнтів. У групі ваним, оскільки пацієнти не мали ознак або симпраміприлу було явне 32%-ве зменшення числа томів CHF на початку дослідження. пацієнтів, у яких розвинувся удар, і це дивовижно, Також дивовижним є помітне 36%-ве зменоскільки пацієнти були нормотензивними, коли шення числа пацієнтів у групі раміприлу, у яких починали дослідження. розвинувся діабет. Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601