Поліморф 4-[2-[4-[1-(2-етоксіетил)-1н-бензімідазол-2-іл]-1-піперидиніл]етил]-a,

1. Поліморф 1 4-[2-[4-[1-(2-етоксіетил)-1Нбензімідазол-2-іл]-1-піперидиніл]-етил]-,диметилбензеноцтової кислоти (біластину), який відрізняється тим, що за рентгенографічним кристалографічним аналізом має приблизно такі кристалічні параметри: кристалографічна система моноклінна просторова група Р2(1)/с розмір кристалу 0.560.450.24мм а=23.38 (5)А ангстрем =90о величини комірки b=8.829 (17)A =90o c=12.59 (2)A =90o об’єм 2600А3 Z, розрахована густина 4, 1.184мг/м3 2. Поліморф 1 біластину за п.1, який відрізняється тим, що має інфрачервоний спектр у броміді калію з наступними смугами: хвильові числа (см-1) 3057 2929 2883 2857 2797 1666 1481 2 (19) 1 3 76866 Винахід стосується нової поліморфної кристалічної форми 4-[2-[4-[1-(2-етиоксіетил)-1Нбензимідазол-2-іл]-1-піперидиніл]етил]-,диметил-бензенооцтової кислоти (далі позначено як "біластин") формули (l). (I) Звідси це стосується поліморфу 1, способів його отримання, фармацевтичних композицій, що містять поліморф 1 та застосування поліморфу 1 для лікування алергічних реакцій та патологічних процесів, опосередкованих гістаміном, у ссавців, як-то людини. [Патент США №5877187] заявляє права на біластин, препарат з антигістамінними властивостями без седативної або серцево-судинної дії. Цей патент також стосується способу отримання біластину та застосування цього препарату для лікування алергічних реакцій у ссавців, але не описує можливого існування поліморфних форм цієї сполуки. Для отримання фармацевтичних препаратів, що містять біластин для їх застосування ссавцями, та особливо людиною, згідно з вимогами правил міжнародної організації здоров'я біластин треба виробляти у найстабільнішій кристалічній формі, особливо у формі, що має постійні фізичні властивості. Ми виявили, що біластин може існувати у трьох відмінних кристалічних поліморфних формах, кожна з відмінними фізичними властивостями. Винахід стосується чистої кристалічної форми поліморфу 1 біластину, що характеризується рентгенографічним кристалографічним аналізом, з приблизними нижченаведеними кристалічними параметрами: Кристалографічна Моноклінальна система Просторова група Р2(1)/с Розмір кристалу 0.560.450,24мм а=23.38 (5)А ангстрем =90° Величини комірки b=8.829(17)Α β=90° с=12.59(2)А =90° Об'єм 2600А3 Ζ, розрахована густина 4, 1.184мг/м3 Кристалічний поліморф 1 біластину також характеризується його інфрачервоним спектром поглинання у таблетці калій броміду, що має такі характеристичні смуги поглинання, виражені в зворотних сантиметрах: 3430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)*; 1431 (m); 1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w); 630 (w), * де (w) = слабка інтенсивність, (m) = 4 помірна інтенсивність, (s) = сильна інтенсивність, (vs) = дуже сильна інтенсивність. Фіг.1 представляє інфрачервоний спектр кристалічного поліморфу 1 біластину у таблетці калій броміду, отриманий на спектрофотометрі Perkin Elmer Spectrum One FTIR. Фіг.1 показує типовий інфрачервоний спектр поглинання у калій броміді поліморфу 1. (вертикальна вісь координат: пропускання (%); горизонтальна вісь координат: хвильові числа (см-1)). Фіг.2 показує типовий інфрачервоний спектр поглинання у калій броміді поліморфу 2. (вертикальна вісь координат: пропускання (%); горизонтальна вісь координат: хвильові числа (см-1)). Фіг.3 показує типовий інфрачервоний спектр поглинання у калій броміді поліморфу 3. (вертикальна вісь координат: пропускання (%); горизонтальна вісь координат: хвильові числа (см-1)). Детальний опис винаходу Ми виявили, що біластин може існувати у трьох безперечно відмінних поліморфних формах під назвами поліморф 1, поліморф 2 та поліморф 3. Спосіб, [описаний у патенті США №5877187], дає суміш поліморфів 2 та 3. Ми виявили експериментальні умови та специфічні розчинники для отримання безперечно відмінних поліморфних форм біластину. Кристалічний поліморф 1 чистого біластину отримують згідно зі способами цього винаходу. Поліморфні форми 1 та 2 є стабільними. Поліморф 3 є не дуже стабільним та його важко отримати у чистій формі. Поліморф 2 та поліморф 3 перетворюють у поліморф 1 для процесів цього винаходу. Поліморф 1 біластину має точку плавлення 200.3°С. Поліморф 2 має точку плавлення 205.2°С. Поліморф 3 має точку плавлення 197.0°С. Кристалічна поліморфна форма 1 біластину також характеризується його інфрачервоним спектром поглинання у калій броміді, що має такі характеристичні смуги поглинання, виражені в зворотних сантиметрах: 3430 (s)*; 3057 (w)*; 2970 (s); 2929 (s); 2883 (m)*; 2857 (m); 2797 (w); 1667 (m); 1614 (m); 1567 (w); 1509 (s); 1481 (m); 1459 (vs)*; 1431 (m);1378 (w); 1346 (m); 1326 (m); 1288 (w); 1254 (m); 1199 (w); 1157 (w); 1121 (vs); 1045 (w); 1020 (w); 1010 (w); 991 (w); 973 (w); 945 (w); 829 (w); 742 (s); 723 (w); 630 (w), * де (w) = слабка інтенсивність, (m) = помірна інтенсивність, (s) = сильна інтенсивність, (vs) = дуже сильна інтенсивність. Фіг.1 представляє інфрачервоний спектр кристалічного поліморфу 1 біластину у таблетці калій броміду, отриманий на спектрофотометрі Fourier Perkin Elmer Spectrum One FTIR. Кристалічна поліморфна форма 2 біластину також характеризується його інфрачервоним спектром поглинання у калій броміді, що має такі характеристичні смуги поглинання, виражені в зворотних сантиметрах: 3429 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s)*; 2932 (s); 2868 (s); 2804 (w); 1699 (m); 1614 (m)*; 1567 (m); 1508 (s); 1461 (vs)*; 1381 (m); 1351 (s); 1331 (m); 1255 (m); 1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1048 (w); 995 (w); 5 76866 6 823 (w); 767 (w); 744 (s); 724 (d); 630 (w), * де (w) = їх сумішей, дає чисту поліморфну форму 1 біласслабка інтенсивність, (m) = помірна інтенсивність, тину з високим виходом. Кристалізація з ацетону, (s) = сильна інтенсивність, (vs) = дуже сильна інтедиметилсульфоксиду, диметилформаміду, ацетонсивність. Фіг.2 представляє інфрачервоний нітрилу та тетрагідрофурану або їх сумішей також спектр кристалічного поліморфу 2 біластину у табдає поліморф 1, хоча з нижчим виходом. Тому летці калій броміду, отриманий на спектрофотокраще застосовувати перші розчинники. метрі Fourier Perkin Elmer Spectrum One FTIR. Інфрачервоний спектр поліморфу 1 біластину Кристалічна поліморфна форма 3 біластину у калій броміді характеризується такими смугами також характеризується його інфрачервоним спекпри відсутності поліморфів 2 та 3: тром поглинання у калій броміді, що має такі харахвильові числа (см-1) ктеристичні смуги поглинання, виражені в зворот3057 них сантиметрах: 2929 3430 (s)*; 3053 (w)*; 2970 (s); 2932 (s); 2868 (s); 2883 2804 (w); 1921 (w); 1708 (m)*; 1614 (m); 1568 (m); 2857 1508 (s); 1461 (vs)*; 1380 (m); 1351 (m); 1330 (m); 2797 1271 (m); 1255 (m); 1201 (w); 1156 (m); 1121 (vs); 1667 1048 (w); 995 (w); 823 (m); 767 {w); 744 (s); 724 (w); 1481 630 (w), * де (w) = слабка інтенсивність, (m) = помі1431 рна інтенсивність, (s) = сильна інтенсивність, (vs) = 1346 дуже сильна інтенсивність. Фіг.3 представляє інф1326 рачервоний спектр кристалічного поліморфу 3 1288 біластину у таблетці калій броміду, отриманий на 1020 спектрофотометрі Fourier Perkin Elmer Spectrum 973 One FTIR. 945 Ми виявили, що, у вибраних експерименталь829 них умовах суміш поліморфних форм 2 та 3, отриФіг.1 показує повний інфрачервоний спектр мана згідно [з патентом США №5877187], несподіполіморфу 1 біластину у калій броміді, отриманий вано перетворюється у полі-морф 1, Ми також на спектрофотометрі Fourier Perkin Elmer Spectrum виявили, що поліморф 1 біластину є дуже стабільOne FTIR. ним та не перетворюється у будь-який з інших Фармацевтичні препарати поліморфів 2 та 3. Подібним чином, у тих же ексФармацевтичні препарати цього винаходу мопериментальних умовах чиста поліморфна форма жуть містити ефективну кількість поліморфу 1 бі2 біластину несподівано перетворюється у чисту ластину як активного інгредієнту як антиалергічний поліморфну форму 1. Поліморфна форма 3, яка є або антигістамінний засіб, кілька фармацевтично найнестабільнішою, так же перетворюється у таприйнятних наповнювачів, що можуть бути тверких же умовах. дими або рідкими. Тверді фармацевтичні препараПоліморф 1 біластину є дуже стабільним поти залучають порошки, таблетки, здатні до розкліморфом при кімнатній температурі та є тому дуладання гранули, капсули, обладки та супозиторії. же корисним як активний інгредієнт фармацевтичТвердий наповнювач може бути одною з кількох ного препарату. Поліморф 1 є також стабільним речовин, що діють як розріджувачі, ароматизатопри зберіганні при температурі вище кімнатної ри, аглютинанти або дезинтегратори та капсулютемператури. вальний матеріал. Порошки та таблетки переважПоліморфна кристалічна форма 1 біластину но містять приблизно від 5 до 20% активного характеризується наступними даними рентгеногінгредієнту. Підхожими твердими наповнювачами рафічного хроматографічного аналізу його монокє магній карбонат, магній стеарат, тальк, цукор, ристалу, з кристалічними параметрами приблизно лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, такої величини: камедь трагаканту, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, воски з низькою точкою плавлення, масло какао та подібні продукти. ТерКристалографічна Моноклінальна мін "препарати" залучає композицію активного система інгредієнту з наповнювачем для капсулювання для Просторова група Р2(1)/с отримання капсул, в яких активний інгредієнт (з Розмір кристалу 0.560.450,24мм наповнювачами чи без них) оточений капсулюваа=23.38 (5)А ангстрем =90° льним матеріалом. Таблетки, порошки, обладки та Величини комірки b=8.829(17)Α β=90° капсули можна застосовувати як придатні форми с=12.59(2)А =90° для перорального застосування. Активний інгреді3 Об'єм 2600А єнт може також бути уведеним у жувальну гумку, Ζ, розрахована гущо може містити підсолоджувачі, ароматизатори 3 стина 4, 1.184мг/м та барвники, за потребою. Для отримання супозиторіїв сполуку з низькою При розробці поліморфу 1 біластину для фарточкою плавлення, як-то суміш гліцеридів жирних мацевтичних препаратів згідно зі способами пракислот або масло какао, плавлять та активний вильного вироблення, ми виявили, що кристалізаінгредієнт добре перемішують та гомогенно дисція біластину [отриманого згідно з описом у патенті пергують у суміш з перемішуванням. Гомогенну США №5877187] зі спиртів з коротким ланцюгом, розплавлену суміш виливають у підхожі форми та переважно ізопропіло-вого спирту та н-бутанолу та дають охолонути для її ствердження. 7 76866 8 Рідкі препарати залучають суспензії, розчини ження, рамки представленого винаходу. та емульсії. Прикладом цього є водна суспензія, ПРИКЛАД 1 яку можна виробити змішуванням мілко подрібнеПрепарат поліморфу 1 біластину. ного активного інгредієнту у воді з суспендувальРозчиняють біластин [дивись патент США ними засобами. Водні розчини можна отримати №5877187] в ізопропіловому спирті, нагрітому до додаванням активного інгредієнту у воду та додакипіння, протягом приблизно 15-20 хвилин під азовання придатних барвників, ароматизаторів, статом при перемішуванні. Охолоджують розчин до білізаторів, підсолоджувачів, солюбілізаторів та 50°С протягом 6 годин та припиняють перемішузгущувачів, за потребою. вання. Дають розчину охолонути до кімнатної темТакож препарати для місцевого застосування ператури та перемішують знов протягом 3 годин, призначені для назального, офтальмологічного та фільтрують та промивають холодним ізопропілодермального застосування. Підхожа композиція вим спиртом. Сушать твердий продукт у вакуумній для назального застосування може бути розчином камері при 35-40°С до постійної маси. або суспензією. Офтальмологічними композиціями ПРИКЛАД 2 можуть бути розчини, суспензії або мазі. ПрепараПрепарат поліморфу 1 біластину. тами для дермального застосування можуть бути Гріють суспензію біластину [дивись патент розчини, суспензії, мазі та креми. Мазі звичайно США №5877187] у н-бутанолі та кип'ятять під звомістять ліпофільні наповнювачі, як-то мінеральне ротним холодильником протягом 3 годин під азомасло або вазелін. Розчини для офтальмологічнотом при перемішуванні. Дають розчину охолонути го застосування можуть містити натрій хлорид, при перемішуванні, відфільтровують твердий закислоту та/або основу для регулювання рН, та лишок та сушать його у вакуумній шафі при 35очищену воду та консерванти. 40°С до постійної маси. Подібним чином, сполука, призначена для ПРИКЛАД 3 трансдермального застосування, складається з Препарат поліморфу 1 біластину. терапевтично ефективної кількості активного інгОбробляють суміш поліморфів 2 та 3 біластиредієнту, уведеного у наповнювач, що відповідає ну протягом кількох годин гарячим ацетоном. Дарідкій, желеподібній, твердій матриці або чутливоють суміші охолонути до кімнатної температури та му до тиску липкому пластиру, для вивільнення відфільтровують твердий залишок. Сушать його через систему трансдермального застосування. до постійної маси. Ефективна антиалергічна або антигістамінна ПРИКЛАД 4 кількість поліморфу 1 біластину для місцевого заПрепарат поліморфу 1 біластину. стосування варіює між 0.1 та 5% від загальної маРозчиняють поліморф 3 біластину в ізопропіси фармацевтичної сполуки. Переважна кількість ловому спирті, нагрітому до кипіння та перемішузнаходиться в межах від 0.1 до 2% від загальної ють протягом приблизно 15-20 хвилин під азотом. маси фармацевтичної сполуки. Дають розчину досягти кімнатної температури, Ефективна антиалергічна або антигістамінна постійно перемішуючи, фільтрують та промивають кількість поліморфу 1 біластину для місцевого захолодним ізопропанолом. Сушать твердий продукт стосування варіює від 1 до 50мг/добу, переважно у вакуумній камері при 35-40°С до постійної маси. кількість відповідає приблизно 2-20мг/добу в одиПРИКЛАД 5 ничній чи поділеній дозі. Препарат поліморфу 1 біластину. Поліморф 1 біластину має антигістамінні власРозчиняють поліморф 2 біластину у нтивості, що продемонстровано у експериментальбутанолі, нагрітому до кипіння при перемішуванні них фармакологічних моделях, як-то попередженпротягом приблизно 3 годин. Дають розчину досяня індукованої гістаміном летальності у морських гти кімнатної температури при перемішуванні, фісвинок та антагонізм проти капілярної проникності льтрують та сушать. Сушать твердий продукт у шкіри, індукованої гістаміном, у щурів. вакуумній шафі при 35-40°С 30 до постійної маси. Наступні приклади ілюструють, але без обме 9 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 76866 Підписне 10 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601