Циталопрам для лікування підвищеного кров’яного тиску

1. Застосування циталопраму або його фармацевтично прийнятної солі для приготування фармацевтичних композицій, придатних для лікування підвищеного (високого) кров'яного тиску, нормалізації кров'яного тиску або зниження кров'яного тиску і/або профілактики підвищеного кров'яного тиску. 2. Застосування за п. 1 для приготування фармацевтичних композицій, придатних для лікування і/або профілактики нестабільного підвищеного кров'яного тиску. 3. Застосування за п. 1 або 2 для приготування фармацевтичних композицій, придатних для лікування і/або профілактики підвищеного кров'яного тиску у пацієнтів з панічними розладами. 4. Застосування за п. 1 для приготування фармацевтичних композицій, придатних для лікування і/або профілактики есенціальної гіпертензії. 5. Застосування за п. 1 для приготування фармацевтичних композицій, придатних для лікування і/або профілактики нападу. 6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де використовують рацемічний циталопрам. 7. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де використовують (S)-циталопрам. 8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, де циталопрам або його фармацевтично прийнятна сіль ви 2 (19) 1 3 77506 15. Спосіб за п. 11, що включає лікування пацієнпадів. та, страждаючого на напади або схильного до на Даний винахід відноситься до нового застосування циталопраму. Відомо, що 1-(3-(диметиламіно)пропіл)-1-(4фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил (МНН - циталопрам) є добре відомим активним агентом, який має антидепресивну дію (DE 2657103). В патенті ЕР 346066 описаний оптично активний (S)-циталопрам, який також має антидепресивну дію. Відомі декілька способів синтезу циталопраму (WO 98/19512 і WO 98/19513). З інформаційної літератури про препарати, що містять циталопрам - наприклад, "Побічні ефекти препарату Селекса, Взаємодія препарату Селекса, Циталопрам-Rx - перелік монографій" - відомо, що при лікуванні депресії за допомогою циталопраму в якості небажаної побічної дії може виникати гіпотензія. Проте це не означає, що циталопрам заявлений в якості препарата, який нормалізує кров'яний тиск пацієнтів, страждаючих на гіпертензією. Поперше, згадане вище посилання не стосується гіпертонічних хворих. По-друге, вказано, що "не дивлячись на те, що згадані випадки мали місце при лікуванні препаратом Селекса , не обов'язково, що дана побічна дія була викликана саме Селекса " ("Селекса " є товарним знаком препарату, що містить циталопрам). По-третє, той факт, що гіпертензія, тобто стан, протилежний гіпотензії, також була вказана в якості небажаної побічної дії, переконливо підтверджує, що в посиланні не міститься однозначної інформації про гіпотензію, викликану циталопрамом. По-четверте, небажане індукування гіпотензії не означає нормалізації кров'яного тиску, оскільки гіпотензія сама по собі є аномальним кров'яним тиском. Через наведені вище причини, дане посилання не містить повідомлення або розкриття застосування циталопраму для лікування гіпертензії, для нормалізації кров'яного тиску або, відповідно, зниження підвищеного кров'яного тиску. Все викладене вище також відноситься до інформаційної брошури "Препарат СЕРОПРАМ з активною речовиною ЦИТАЛОПРАМ", в якій в якості небажаної побічної дії згадується постуральна гіпотензія. Метою даного винаходу є розробка нового застосування циталопраму або його фармацевтично прийнятних солей. Дана мета досягається несподіваним способом за допомогою даного винаходу. Даний винахід відноситься до застосування циталопраму або його фармацевтично прийнятної солі для приготування фармацевтичних композицій для лікування підвищеного (високого) кров'яного тиску, нормалізації кров'яного тиску або зниження підвищеного кров'яного тиску і/або профілактики підвищеного кров'яного тиску. При описі даного винаходу використані насту 4 пні поняття: Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, утворених за допомогою фармацевтично прийнятних неорганічних або органічних кислот. Такими солями є гідрохлориди, гідроброміди, сульфати, фосфати, нітрати, ацетати, тартрати, малеати, фумарати, лактати, малеати, бензосульфонат і так далі. Термін "гіпертензивний" відноситься до кров'яного тиску 180/110мм рт. ст. або вище. Термін "нормотензивний" відноситься до кров'яного тиску 130/80±10мм рт. ст. Циталопрам може використовуватися у вигляді рацемічної суміші або в оптично активній формі, наприклад, (S)-циталопрам. Циталопрам має ряд переваг у порівнянні з відомими гіпотензивними засобами. Нерідко за допомогою гіпотензивних засобів, що використовуються в клінічній практиці, складно досягти нормалізації кров'яного тиску частково через флуктуацію останнього, а частково через падіння його нижче за нормальний рівень. Недоліком більшості відомих гіпотензивних препаратів є індукування інсомнії, втоми, дратівливості, особливо в ранкові години, порушення концентрації, проблем з пам'яттю і настроєм, зниження мотивації. З другого боку, циталопрам не викликає навіть тривожних і емоційних розладів, тим більше, що основне його призначення - лікування таких захворювань. Циталопрам може бути з успіхом використаний для нормалізації кров'яного тиску. Достатньо часто при лікуванні за допомогою широко використовуваних гіпотензивних препаратів пацієнти, що мали раніше нормальний або знижений кров'яний тиск і проходили курс відновлення після депресії або тривожних розладів, через декілька місяців або років стають гіпертоніками. В таких випадках заміна використовуваного раніше гіпотензивного засобу циталопрамом дозволяє усунути афективні і тривожні розлади і, до того ж, нормалізувати кров'яний тиск. Згідно з переважним здійсненням даного винаходу, циталопрам або його фармацевтично прийнятну сіль застосовують при лікуванні або попередженні нестабільного підвищеного кров'яного тиску. Згідно з ще одним переважним здійсненням даного винаходу, циталопрам або його фармацевтично прийнятну сіль застосовують при лікуванні і/або попередженні підвищеного кров'яного тиску у хворих, що страждають на панічні розлади. Нестабільна гіпертензія характерна не тільки для представників молодого покоління у віці близько 20 років. Практикою підтверджено, що нестабільна гіпертензія зустрічається від дитячого до старечого віку і часто є першим сигналом панічного розладу. Проте, це тільки уявне спостереження. Екстенсивний анамнез виявив, що афективні порушення або панічні розлади, іноді лише один або 5 77506 6 два одиничні панічні напади, завжди присутні в молол, буциндолол, лабеталол, карведілол, невіісторії хвороби пацієнтів похилого віку. болол; -блокатор, переважно, празозин, теразоВідповідно до перерахованих вище причин цизин, доксазозин, тримазозин, феноксибензамід, талопрам найбільш придатний і є переважним при фентоламін; прямий вазоділататор, переважно, лікуванні підвищеного кров'яного тиску вказаного гідралазин, міноксідил, діазоксид, фенолдопам; типу. блокатор кальцієвих каналів, переважно, верапНестабільна гіперптензія, що протікає з панічраміл, дилтіазем, ніфедипін, німодипін, фелодипін, ними розладами, може з часом перерости в сернікарпідин, ізрапідин, амлодипін, нізолпідин, лакійозну стійку гіпертензію. Несподівано було встадипін; інгібітор інгіотензинперетворюючого ферменовлено, що циталопрам можна використовувати нту (інгібітор АПФ), переважно, каптоприл, еналапри лікуванні вказаного вище захворювання, а прил, лізиноприл, хінаприл, раміпирил, саме для нормалізації нестабільного кров'яного беназеприл, фозіноприл, моексиприл, хінаприл, тиску одночасно зі всіма симптомами панічного периндоприл, раміприл, трандолаприл; антагоніст розладу, включаючи приступи паніки, рецидивуюрецепторів ангіотензину II, переважно, лозартан, чу тривогу, агорафобію, і у ряді випадків панічних кандезартан, ірбезартан, вальсартан, телмізартан, розладів, асоційованих з депресією. епрозартан; агонист імідазолинових рецепторів, У випадку вказаних вище захворювань покапереважно, моксонідин, рілменідин. Наведений занням до застосування циталопраму є поява гівище перелік служить лише прикладом, але не є пертензії. обмеженням. Згідно з ще одним переважним здійсненням Переважно, щоб гіпотензивні фармацевтичні даного винаходу, циталопрам або його фармацевкомпозиції даного винаходу крім циталопраму або тично прийнятну сіль застосовують при лікуванні його фармацевтично прийнятної солі містили, щоі/або профілактиці есенціальної гіпертензії. найменше, один фармацевтично прийнятний інерЕсенціальна гіпертензія є у 80% пацієнтів, що тний носій І/або допоміжний агент. страждають на підвищений кров'яний тиск. ПередГіпотензивна фармацевтична композиція, що бачається, що термін "есенціальний" означає повмістить циталопрам, приготована згідно з даним ну сприйнятливість по відношенню до циталоправинаходом, переважно може бути введена перому (чутливість) в більшості випадків (релевантна рально або парентерально. Для перорального гіпертонічна підгрупа). застосування можуть бути використані, наприклад, Згідно з ще одним переважним здійсненням таблетки, таблетки з оболонкою, тверді або м'які даного винаходу, циталопрам або його фармацевжелатинові капсули, драже, розчини, суспензії або тично прийнятну сіль застосовують для профілакемульсії. Фармацевтичні композиції для парентетики і/або лікування нападу (раптового мозкового рального застосування можуть бути, наприклад, у нападу). формі розчинів для внутрішньовенного, внутрішВідомо, що значна більшість пацієнтів, стражньом'язового або внутрішньочеревного введення. даючих на напади, відноситься до гіпертонічних Тверді фармацевтичні композиції для перорахворих. У всьому світі напад є небезпечним явильного застосування містять крім активного агента щем. Близько 55 мільйонів людей в світі страждазвичайні фармацевтичні добавки. Для цієї мети ють на нестабільну гіпертензію, проте кількість можуть бути використані, наприклад, зв'язуючі пацієнтів із стійкою гіпертензією, що виникла з неречовини (наприклад, желатин, сорбіт і/або полівістабільної гіпертензії, у декілька разів вище. нилпірролідон), носії (наприклад, лактоза, глюкоза, В Угорщині в 1979р. померли 170000 пацієнтів крохмаль і/або фосфат кальцію), допоміжні таблемолодше 40 років, які страждали ударами. туючі засоби (наприклад, стеарат магнію, тальк При довготривалому лікуванні гіпертензії циі/або діоксид кремнію) і/або зволожувачі (наприталопрам може бути використаний в якості моноклад, лаурилсульфат натрію). терапії або в комплексі з іншими гіпотензивними Рідкими фармацевтичними композиціями для засобами. перорального застосування можуть бути, наприУ разі легкої або середньої гіпертонії циталопклад, розчини, суспензії або емульсії. До складу рам покращує кров'яний тиск вже під час монотетаких композицій можуть входити суспендуючі рапії. В більш важких випадках циталопрам також агенти (наприклад, желатина і/або карбоксиметивиявляє істотну гіпотензивну дію, це означає, що лцелюлоза), емульгатори (наприклад, моноолеат додатковий гіпотензивний засіб може вводитися в сорбітана), розчинники (наприклад, вода, масла, значно меншій дозі. Таким чином, циталопрам в гліцерин, пропіленгліколь і/або етанол) і/або конщоденній медичній практиці забезпечує нормалісерванти (наприклад, метил-n-гідроксибензоат). зацію кров'яного тиску. Фармацевтичні композиції для парентеральноЗгідно з ще одним переважним здійсненням го застосування переважно можуть бути стерильданого винаходу, готують фармацевтичну компоними розчинами активного агента у воді або ізотозицію, що містить циталопрам або його фармаценічному розчині хлориду натрію. втично прийнятну сіль разом з додатковим гіпотеПереважно, щоб добова доза циталопраму як нзивним засобом. Для цієї мети можуть бути гіпотензивного агента складала приблизно від 0,01 використані, наприклад, наступні гіпотензивні задо 2мг/кг ваги тіла, зокрема, приблизно від 0,07 до соби: гіпотензивний засіб загальної дії, переважно, 1мг/кг ваги тіла. Переважно, щоб початкова доза метилдопа, клонідин, гуанфацин, гуанабенз; циталопраму складала близько 5мг/день, тоді посблокатор, переважно, ацебутолол, атенолол, бетійна доза складатиме близько 20-60мг/день протаксолол, бісопролол, картеолол, пропранолол, тягом декількох місяців. Доза (S)-циталопраму метопролол, надолол, пенбутолол, піндолол, тидорівнює приблизно половині вказаних вище ве 7 77506 8 личин. воги і депресії у пацієнтів з високим кров'яним тисУ випадку перорального лікування може бути ком. необхідне введення циталопраму у формі інфузії Тест II (початкова "ударна" доза). Вивчення пацієнтів з високим кров'яним тисЗгідно з ще одним аспектом даного винаходу, ком, які заздалегідь лікувалися антидепресантами представлений спосіб лікування підвищеного (виВ дослідженні брали участь 13 пацієнтів з несокого) кров'яного тиску, нормалізації кров'яного стабільним високим кров'яним тиском, страждаютиску або зниження підвищеного кров'яного тиску чих на різні тривожні розлади і депресію. Троє з і/або профілактики підвищеного кров'яного тиску, цих хворих страждали на панічний розлад, один що включає введення пацієнту, що потребує такообсесивно-компульсивний розлад і дев'ять - панічго лікування, фармацевтично ефективної кількості ний розлад, що супроводжується депресією. Пециталопраму і/або його фармацевтично прийнятред лікуванням наступними антидепресантами ної солі. пацієнти були нормотензивними. Згідно з переважним здійсненням винаходу, Пацієнти приймали перорально 40мг/день паданий спосіб лікування використовують при лікуроксетину або 100мг/день сертраліну, або ванні пацієнта з нестабільною гіпертензією. 20мг/день флуоксетину, або 150мг/день флувокЗгідно з ще одним переважним здійсненням саміну. Через 6 місяців 60% пацієнтів, а через 12винаходу, даний спосіб лікування використовують 30 місяців - 40% пацієнтів стали гіпертоніками при при лікуванні пацієнта з нестабільним кров'яним нормалізації їх психічного стану. тиском, що супроводжується панічними розлаПісля цього вказані антидепресанти були задами. мінені циталопрамом. Пероральна доза циталопЗгідно з ще одним переважним здійсненням рама складала 5мг/день протягом першого тижня, винаходу, даний спосіб лікування використовують 10мг/день протягом другого тижня і 20мг/день пропри лікуванні пацієнтів з есенціальною гіпертентягом третього тижня. Несподіваним результатом зією. стало те, що в кінці лікування пацієнти сталі норЗгідно з ще одним переважним здійсненням мотензивними. винаходу, даний спосіб лікування використовують Отримані експериментальні результати підтпри лікуванні пацієнтів, страждаючих на напади вердили, що в протилежність вказаним антидепабо схильних до нападів. ресантам циталопрам здатний нормалізувати неГіпотензивна дія циталопраму продемонстростабільний підвищений кров'яний тиск, що виникає вана за допомогою наступних тестів. при тривожних і афекивтних розладах. З отримаТест I них результатів виходить, що вельми доцільно Вивчення гіпотензивної дії циталопраму лікування тривожних і депресивних пацієнтів з виВ дослідженні брали участь 254 пацієнта. Усі соким кров'яним тиском починати з циталопрама. хворі були гіпертоніками. До даної групи гіпертоніТест III чних хворих входили 120 пацієнтів, страждаючих Вивчення пацієнтів з високим кров'яним тиспанічним розладом і агорафобією, 70 пацієнтів, ком, не страждаючих на тривожні розлади або страждаючих на панічний розлад з агорафобією і депресію депресією, і 64 пацієнти, страждаючих на панічний В тесті брали участь 102 пацієнти з гіпертензірозлад з агорафобією і соціальною фобією і/або з єю, що скаржаться на наступні симптоми: напади, обсесивно-компульсивним розладом (ОКР). подібні головному болю, запаморочення, тремтінПацієнти приймали циталопрам в дозі ня, тремор, потовиділення, боязнь смерті, відчуття 5мг/день протягом першого тижня, 10мг/день прожару і холоду, а також шлунково-кишкові скарги. тягом другого тижня і 20мг/день - протягом третьоПацієнти вважали, що їх скарги були слідством го і четвертого тижнів. панічних нападів, проте це не було однозначно Після закінчення 4 тижнів лікування відбулося підтверджено їх психіатричним анамнезом. повне одужання 170 пацієнтів (67%). У цих хворих Пацієнти приймали циталопрам перорально в нормалізувався кров'яний тиск і повністю зникли дозі 5мг/день протягом першого тижня, 10мг/день симптоми занепокоєння і афективних розладів. протягом другого тижня і 20мг/день протягом треЛікування циталопрамом 84 пацієнтів, що затього тижня. Після закінчення трьох тижнів лікулишилися, продовжили з тижневою дозою вання відбулося одужання 47 пацієнтів (46%) і 20мг/день при пероральному прийомі. 64 з вказанормалізація їх кров'яного тиску. них 84 хворих додатково приймали перорально З 55 несприйнятливих пацієнтів 40 чоловік метопролол протягом 3 тижнів в дозі 2x50мг/день, (39%) приймали перорально беталок в дозі а 20 пацієнтів приймали каптоприл в дозі 100мг/день і 15 пацієнтів (15%) приймали каптоп2x12,5мг/день. Через 6 тижнів спостерігалося поврил в дозі 2x12,5мг/день на додаток до прийому не одужання, у пацієнтів нормалізувався кров'яний 20мг/день циталопраму. Через шість тижнів лікутиск і повністю зникли симптоми тривоги і депресії. вання було досягнуте повне одужання, і хворі стаВ результаті лікування відбулося одужання лі нормотензивними. пацієнтів, страждаючих на нестабільну гіпертенОтримані результати належним чином демонзію. струють, що циталопрам нормалізує високий кроОтримані результати однозначно продемонств'яний тиск, а також приводить до зникнення панірували, що циталопрам відновлює підвищений чних симптомів, індукованих високим кров'яним кров'яний тиск, нормалізує нестабільний високий тиском. Крім того, в подібних випадках доцільно кров'яний тиск, повертає пацієнтів до нормотензипочинати лікування з циталопраму. вному стану і, крім того, лікує різні симптоми триТаким чином, циталопрам придатний для ліку 9 77506 10 вання високого кров'яного тиску, що протікає з історія хвороби яких містить, щонайменше, один неафективними розладами як в якості монотерапії, випадок гіпертензії. Саме такий випадок гіпертензії так і в комплексі з іншими препаратами. може бути біологічним маркером необхідності заТест IV стосування циталопраму. Вивчення пацієнтів, страждаючих панічними Тест V і/або афективними розладами, історія хвороби Вивчення хворих з депресією, батьки яких яких містить, щонайменше, один напад гіпертензії страждали високим кров'яним тиском або напаВ дослідженні брали участь 25 пацієнтів, дами страждаючих панічними розладами і/або афективДосліджувалися хворі з тривожними або афекними порушеннями. В історії хвороби цих пацієнтивними розладами, хоча б один з батьків яких тів, щонайменше, один раз зустрічається напад страждав на гіпертензію або напади. Встановлено, гіпертензії. Пацієнти приймали перорально цитащо при лікуванні таких пацієнтів циталопрамом лопрам в дозі 5мг/день протягом першого тижня, при пероральному прийомі в дозах, описаних ви10мг/день протягом другого тижня і 20мг/день проще, кров'яний тиск залишається нормальним протягом третього тижня. В результаті лікування хворі тягом довгого часу і, крім того, зникають симптоми повністю одужали, синдроми панічних і афективтривоги і депресії. Лікування іншими антидепресаних розладів зникли, а кров'яний тиск залишився нтами не викликало повної сприйнятливості. Таким на нормальному рівні. чином, використовування циталопраму при лікуОтримані в ході тесту результати показують, ванні вказаної вище групи хворих є вельми перещо циталопрам є чудовим вибором для пацієнтів, важним. страждаючих на панічні і/або афективні розлади, Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601