Застосування інгібітора дипептидилпептидази iv для покращення фертильності

1. Застосування інгібітора дипептидилпептидази IV для виготовлення фармацевтичної композиції для покращення фертильності. 2. Застосування за п.1 для лікування безпліддя або для сприяння заплідненню. 3. Застосування за п.1 або 2, де фармацевтичну композицію використовують для лікування без 3 77644 4 бруднювачів. Не схоже, щоб рекомбінантні гормони передавали людські патогени, але вони потенційно заражаються антигенним протеїном, і вважаються дешевшими за сечевий білок. Крім того, рекомбінантні пептиди не мають повністю "олюдненої" структури гідроксилювання, яка може призвести до антигенності та зниженої ефективності. Агоністи ГнРГ, як правило, є декапептидами, які вимагають багатошагового синтезу. Навпаки, інгібіторами ДП-IV є маленькі молекули, легкодоступні для використання стандартними синтетичними способами. Вони - не антигенні, їх легко очистити, і вони - недорогі. Ще одна перевага в тому, що інгібітори ДП-IV у багатьох випадках є біологічно активними після орального застосування, напротивагу агоністам ГпРГ, ФСГ та ЛГ, які потрібно застосовувати шляхом ін'єкцій. Таким чином, використання інгібіторів ДП-IV призводить до менш інвазійного способу, який є менш стресовим для пацієнта. Фармацевтична композиція даного винаходу є особливо ефективною при лікуванні безпліддя у жінок. Переважно безпліддя є результатом синдрому полікістозу яєчників. Композиція характеризується вмістом інгібітора ДП-IV. Композиція також може містити відомі фармацевтично прийнятні Синдром полікістозу яєчників наповнювачі, такі як розріджувачі, носії, наповнюСиндром полікістозу яєчників (СПКЯ, синдром вачі, в'яжучі речовини, диспергуючі агенти, стабіліШтейна-Левенталя) - це стан, який характеризузуючі агенти то що. ється потовщенням оваріальної капсули і утворенВ контексті даного винаходу, сполука вважаням множинних фолікулярних кіст, та приводить ється інгібітором ДП-IV, якщо вона інгібує активдо безпліддя та аменореї. Рівні циркулюючих горність фермента при концентрації 1мкМ. Переважмонів -порушуються, лютеінізуючого гормону (ЛГ) і но, така сполука інгібує активність ДП-IV при стероїдів - підвищуються, а фолікулостимулюючоконцентрації нижче 100нМ і не інгібує інші фермего гормону (ФСГ) - зменшуються. Хоча вважають, нти при концентрації нижче 1мкМ. У наведеній що такий стан є наслідком анормальної секреції нижче таблиці показані основні типи сполукгонадотропного рілізінг-гормону (ГнРГ) з гіпоталаінгібіторів ДП-IV, їх специфічні приклади, яким відмусу, фізіологічний дефект, що є основою СПКЯ, дається перевага при використанні у даному виназалишається предметом дослідження. Викорисході; там також наведені патентні публікації, з шитання програми лікування, що контролює рівні ЛГ ршого спектру сполук яких взяті ці типи і приклади. та ФСГ, може мати результатом запліднення, але Звертаємо увагу на те, що всі інгібітори ДП-IV, така програма - комплексна і дорога. Ми виявили, розкриті в цитованих описах DD і WO можна викощо інгібітори ДП-IV виявилися корисними при лікуристовувати у даному винаході, і посилання позиванні СПКЯ. тивно спрямовується на попередні описи для одеПершим аспектом даного винаходу є фармаржання повної інформації про загальні та цевтична композиція для лікування безпліддя, яка специфічні формули, а також про окремі сполуки, характеризується вмістом інгібіторів ДП-IV. Другим що стосуються цього. Наприклад, в нижченаведеаспектом даного винаходу є нове використання ній таблиці показано, що піролідинове та триазоінгібіторів ДП-IV, а саме при лікуванні безпліддя, лідинове кільця можуть заміщува тися іншими геособливо безпліддя у жінок, викликаного СПКЯ. тероциклами з різними розмірами кілець, та/чи Третім аспектом даного винаходу є спосіб для вказані аміноацилові частки можуть заміщуватися сприяння запліднення у суб'єктів з СПКЯ, предмерядом інших, як вказано у даних п ублікаціях з метом якого є призначення композиції, що містить ' тою застосування інших інгібіторів ДП-IV у даному інгібітор ДП-IV. винаході. Використання інгібіторів ДП-IV таким чином має багато переваг над теперішніми програмами лікування, що включають агоністи ГнРГ, а також ФСГ та ЛГ. ЛГ і ФСГ є великими пептидами, виділеними із природних джерел (як правило, з сечі жінок після менопаузи) або одержаними в культурі з використанням рекомбінантних клітин. Виділення із сечі вимагає уваги через ризик передавання хвороби та наявність ангтигенних протеїнових за 5 77644 Переважно при застосуванні винаходу інгібітором ДП-IV є аміно-ацилпіролідиновий нітрил. Особливо віддається перевага аміноацилпіролідиновим нітрилам, які розкриті в WO95/15309 та WO98/19998. Композиціям згідно даного винаходу можна надавати різної форми для призначення людині різними відомими способами, включаючи оральне застосування, трансмукосальне застосування (як, наприклад, трансбукальне, під'язикове, внутрішньоносове, вагінальне, та ректальне застосування), трансдермальне застосування та ін'єкції (включаючи внутрішньовенні, внутрішньом'язові та підшкірні ін'єкції). Віддається перевага оральному застосуванню. У цьому випадку композиції надається форма таблетки або капсули. Даний винахід пропонує нове застосування сполук, відомих як інгібітори ДП-IV, які є терапевтичними агентами для лікування безпліддя, особливо безпліддя у жінок, викликаного синдромом полікістозу яєчників. Даний винахід пропонує удосконалений спосіб для лікування безпліддя, особливо безпліддя у людей, викликаного СПКЯ, за яким пацієнту призначається фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість інгібітора ДП-IV. Лікування може включати використання згаданої композиції окремо або в поєднанні з іншими агентами, розкритими до цього. Застосовувати можна у вигляді разової дози або розділених доз з інтервалом, наприклад, 2-6 годин. Курс лікування може тривати один день або кілька днів чи тижнів до досягнення клінічного кінцевого результату. Прикладами прийнятних кінцевих точок є зачаття (у випадку запліднення без стороннього впливу) та вдале взяття незаплідненої яйцеклітини або вдалої імплантації ембріона (у випадку запліднення зі стороннім впливом). Особливості режиму дозування та терміну вживання визначаються лікарем. Приклади Приклад 1. Приготування інгібіторів Інгібітори ДП-IV можна приготувати за відомими з літератури способами. Синтез аміноацилпіролідинових нітрилів описано в WO95/15309 та WO98/19998. Наступний спосіб взято з цих способів. 6 Приклад 1А Синтез ізолейцилпіролідин-2-карбонітрилу. (2S)-N (а) Tper-Бутилоксикарбонілізолейцилпролінамід До суспензії пролінамідгідрохлориду (225мг, 1,50ммоль) в сухому дихлорометані (15мл), яку помішували, додавали диізопропілетиламін для одержання чистого основного (рН 9) розчину. N(трет-бутилоксикарбонілізолейцилокси)сукцинамід (328мг, 1,0ммоль) додавали до однієї порції і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин над азотом. Розчинник випаровували у вакуумі і залишок розділяли між етил ацетатом та 0,3N розчином гідрогенсульфату калію. Органічний шар промивали насиченим розчином гідрогенкарбонату натрію, водою та соляним розчином, просушували над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Залишок очищали шляхом фільтрування через силікагель, елюючи гексан/етил ацетатом (10:90), а потім етилацетатом. В результаті концентрації елюату, що містить продукт, одержали сполуку, зазначену в заголовку, у вигляді безбарвного піноскла; 301мг (92%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): d 6,90 (1Н, ш. с); 5,51 (1Н, ш. с); 5,18 (1Н, д., J=9,6Гц); 4,62 (1Н, дд, J=2,6 і 7,0Гц); 4,29 (1Н, дд, J=8,4 і 9,2Гц); 3,79-3,58 (2Н, м.); 2,36 (1Н, м.); 2,09-1,57 (5Н, м.); 1,43 (9Н, с); 1,17 (1Н, м.); 0,95 (3Н, д., J=6,6Гц); 0,90 (3Н, т., J=7,3Гц) м.ч. (б) (2S)-N-(трет-бутилоксикарбонілізолейцил)піролідин-2-карбонітрил До розчину аміду частини (а) (203мг, 0,62ммоль) в сухому піридині (10мл), який розмішували, над азотом додавали імідазол (84мг, 1,24ммоль). Суміш охолоджували до -35°С, а потім по краплях додавали оксихлорид фосфору (0,25мл, 2,48ммоль). Суміш перемішували протягом 1 години, за цей час температура піднімалася до -20°С, і розчинник випаровували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, і одержали зазначену в заголовку сполуку у вигляді безбарвного масла; вихід - 180мг (94%). 1 Н-ЯМР (CDCI3): d 5,14 (1Н, д., J=9,2Гц); 4,80 (1Н, дд, J=2,6 і 7,1Гц); 4,22 (1Н, дд, J=7,9 і 9,1Гц); 3,81 (1Н, м.); 3,71 (1Н, м.); 2,30-2,12 (4Н, м.); 1,75 (1Н, м.); 1,60 (1Н, м.); 1,42 (9Н, с); 1,19 (1Н, м.); 0,97 (3Н, д., J=6,9Γ4); 0,91 (3Н, т., J=7,3Гц) м.ч. 13 С-ЯМР (CDCI3): d 171,7; 155,6; 118,0; 79,6; 56,0; 46,5; 46,0; 37,8; 29,6; 28,1; 25,0; 24,2; 15,2; 10,9м.ч. (в) (2S)-N-(ізолейцил)-піролідин-2-карбонітрил трифтороацетат Нітрил частини (б) розчиняли у трифторооцтовій кислоті і розчин перемішували при кімнатній 7 77644 8 температурі протягом 1 години. Розчинник випау худи х пацюків (8,1±0,6 mг/гіпофіз vs ровували у вакуумі і залишок розчиняли у воді. 6,3±0,6mг/гіпофіз, для товстих і худи х пацюків, відРозчин ліофілізували для одержання зазначеної у повідно; р