Фармацевтична композиція у формі мазі для лікування фімозу та баланопоститу

1. Фармацевтична композиція у формі мазі для лікування фімозу та баланопоститу, яка містить мірамістин та гідрофільну водорозчинну основу, яка відрізняється тим, що додатково містить диклофенак натрію, а гідрофільну C2 2 (19) 1 3 81063 алергічний контактний дерматит. При застосуванні препарату у дітей, а також при використанні на великих ділянках шкіри можливий розвиток системних побічних явищ: зниження концентрації уваги, можливе виникнення психомоторного збудження, судом та затримки сечі. Можливі прояви ототоксичної та нефротоксичної дії, яка зумовлена наявністю у складі препарату антибіотика неоміцина. Препарат протипоказаний при глаукомі та аденомі передміхурової залози. Також для лікування фімозу використовують гормональні мазі, такі як бетаметазонова, преднізолонова та гідрокортизонова [2]. Дані препарати мають схожу дію, яка зумовлена наявністю стероїдів та недоліки, притаманні всім гормональним засобам. До того ж, ці препарати не використовують для лікування баланопоститу, оскількі вони не містять антибактеріальних компонентів. Для лікування фімозу застосовують також НПЗЗ, зокрема емульгель вольтарен [3] та гель диклофенаку натрію [4]. У своєму складі вони містять 1,16 г диклофенаку діетиламіну та 1,0г диклофенаку натрію на 100,0 г препарату відповідно. Ці препарати мають належний протизапальний ефект, знеболюючу дію, проте не виявляють протимікробної та протигрибкової дії, тобто їх не можна застосовувати при лікуванні фімозу, ускладненого баланопоститом. Гелева карбопольна основа диклофенаку натрію та жирова емульсія у водному гелю вольтарену добре вивільняють діючи речовини, проте не можуть поглинати виділення, якими супроводжуються баланопостити, не виявляють протинабрякової дії. Найближчою до заявленої композиції є мазь мірамістин, яку застосовують для лікування ранового процесу, поверхневих і глибоких опіків і відморожень, кандидомікозів шкіри та слизових оболонок [1]. До її складу входить мірамісти-ну 5 мг на 1 г мазі. Основою є сплав проксанолу 268, пропіленгліколю, поліетиленгліколю 400. Мазь виявляє протимікробну дію, знижує стійкість бактерій і грибів до антибіотиків. Проте даний препарат бажано застосовувати разом з НПЗЗ при терапії фімозу та баланопосту внаслідок відсутності протизапальної дії у мірамістину, яка є обовязковою при патогенетичному лікуванні цих захворювань. Завданням винаходу є створення нової фармацевтичної композиції "Фімостин" у формі мазі, в якій шляхом використання в одній лікарській формі таких активних діючих речовин як мірамістин та диклофенак натрію у заданому співвідношенні у поєднанні з ефективною основою одержують лікарський засіб з вираженим широким спектром фармакологічної активності, ефективний при лікуванні урологічних захворювань, зокрема фімозу та баланопоститу. Поставлене завдання вирішується таким чином, що у фармацевтичній композиції у формі мазі для лікування фімозу та баланопоститів з вмістом мірамістину та гідрофільної водорозчинної основи винаходом передбачено, що вона 4 додатково містить диклофенак натрію, а гідрофільну водорозчинну основу утворюють фармацевтично прийнятні допоміжні речовини при наступному співвідношенні компонентів (мас.%): диклофенак натрію 0,9-1,1 мірамістин 0,2-0,3 гідрофільна водорозчинна основа решта Згідно з винаходом як варіант гідрофільної водорозчинної основи остання містить проксанол 268, поліетиленоксид-400, пропіленгліколь та гліцерин при наступному співвідношенні компонентів (мас.%): диклофенаку натрію 0,9-1,1 мірамістину 0,2-0,3 проксанол 268 18,00-22,00 пропіленгліколь 40,0-50,0 гліцерин 4,0-6,0 поліетиленоксид 400 решта До складу діючих речовин заявленої фармацевтичної композиції "Фімостин" у формі мазі введено ефективний НПЗЗ диклофенак натрію, який виявляє високу протизапальну і знеболювальну активність. Кількість диклофенака натрію у складі мазі визначена експериментально і складає 0,9-1,1 мас.%. Зменшення його вмісту у складі препарату призводить до зниження протизапальної та знеболювальної активності. При збільшенні кількості диклофенаку натрію в мазі не спостерігається значне підвищення фармакологічної активності препарату, причому збільшення такої дози є небажаним з огляду на можливі побічні ефекти, підвищення токсичності та собівартості препарату. Мірамістин є антисептиком широкого спектру дії. Він активний по відношенню до грампозитивної, грамнегативної, аеробної, анаеробної, спороутворювальної та аспорогенної, а також грибкової мікрофлори. Препарат не виявляє місцевоподразнювальної та алергізувальної дії. Мірамістин застосовують для антисептичної обробки в хірургії, анестезіології, інтенсивній терапії, гінекології, акушерстві, урології, дерматології, стоматології, оторіноларингології, офтальмології. Він знайшов широке використання в профілактиці інфекцій сечових шляхів, при урологічних операціях. У заявленій мазі "Фімостин" кількість мірамістину визначена експериментально і складає 0,2-0,3 мас.%. При зменшенні наведеної концентрації мірамістину спостерігається зменшення антибактеріальної та протигрибкової активності препарату. Збільшення концентрації мірамістину недоцільно, тому що не вплине суттєво на підвищення рівня антимікробної дії мазі "Фімостин", але буде призводити до підвищення собівартості препарату. Експериментально доведений синергізм диклофенаку натрію та мірамістину, що дозволило знизити кількість антисептика. Склад гідрофільної водорозчинної мазевої основи з вмістом проксанолу 268, пропіленгліколю, гліцерину та поліетиленоксиду 400 був підібраний експериментально. Завдяки оптимальному співвідношенню компонентів ця основа є найбільш доцільною, оскільки сприяє оптимальному 5 81063 вивільненню діючих речовин, хімічно індифирентна по відношенню до компонентів препарату та зручною в те хнологічному плані при приготуванні мазі. Дана основа забезпечує необхідну осмотичну активність, завдяки чому зменшує запалення, поглинає ексудат, який утворюється при баланопоститі, але при цьому не виявляє місцевоподразнювальної та пересушуючої дії на тканини. Для зменшення осмотичної активності основи та надання зволожуючих та пом'якшуючих властивостей до складу проксанолової основи було введено гліцерин. Необхідна кількість гліцерину була визначена за допомогою проведення аналізу його впливу на осмотичну активність та на вивільнення диклофенаку натрію. Кількість гліцерину, необхідна для приготування мазі, складає 4-6 мас.%. Зменшення кількості гліцерину не покращує осмотичні параметри препарату, а збільшення призводить до "жирності" та розшарування основи. Експериментальним шляхом було визначено кількісне співвідношення решти компонентів основи, оптимальне для заявленої композиції. Діючі та допоміжні речовини, які входять до складу заявленої мазі, відомі у фармації, проте їх кількісне і якісне сполучення нове, не відоме з джерел інформації. Експериментальними дослідженнями доведено, що компоненти заявленого препарату хімічно індиферентні один до одного, при цьому спостерігається ефект потенціювання фармакологічної активності компонентів. Заявлена фармацевтична композиція "Фімостин" може бути одержана за допомогою використання стандартного обладнання наступним чином: Сплавляють необхідну кількість поліетиленоксиду 400, пропіленгліколю, гліцерину і проксанолу 268. Натрію диклофенак та мірамістин почергово завантажують в реактор і перемішують до повного розчинення компонентів. Одержану суміш фільтрують, проводять гомогенізацію та поступово охолоджують. Даний склад мазі є оптимальним з точки зору фармакологічної дії та те хнології одержання. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1 Одержання 100 кг заявленої фармацевтичної композиції здійснюють наступним чином. Приготування основи полягає в тому, що в реакторі з лопатевою, рамною та турбінною мішалками перемішують почергово завантажені 34 кг поліетиленоксиду 400, 39,75 кг пропіленгліколю і 5 кг гліцерину. Додають 20 кг проксанолу-268. За для розплавлення проксанолу-268 суміш в реакторі нагрівають до температури (75±5)°С. Перемішують до повного розплавлення проксанолу. Активні компоненти заявленого препарату розчинні як в окремих допоміжних речовинах, що входять до складу мазі, так і у всій основі. Тому з метою зменшення втрат в промислових умовах краще вводити їх за типом розчину у всій основі. 1 кг натрію диклофенаку та 250 г мірамістину 6 почергово завантажують в реактор. Суміш в реакторі постійно перемішують при температурі (75±5)°С до повного розчинення компонентів. Одержану суміш фільтрують, проводять гомогенізацію у реакторі з мішалками, оскільки використання гомогенізаторів-диспергаторів приводить до порушення реологічних властивостей мазі та поступово охолоджують. Оптимальним режимом процесу є зниження температури мазі до 26-27°С. Після отримання позитивних результатів контролю мазь фасують та проводять пакування туб у пачки і пакування пачок у коробки. Приклад 2 Антиексудативн у активність заявленої мазі оцінювали на моделі гострого карагенінового набряку стопи у щурів. Досліди проводили на 18 білих безпоро-дних щура х масою 180-200 г. Тварин розподілили на 3 групи (по 6 щурів у кожній). За годину до введення карагеніну тваринам однієї групи на шкіру стопи наносили мазь "Фімостин", тваринам другої групи - препарат порівняння 1% гель диклофенаку натрію. Тварин групи контрольної патології не лікували. Про розвиток набряку судили по збільшенню об'єму стопи тварин, який вимірювали в динаміці через 1; 2; 3; 4; 5 і 24 години за допомогою механічного онкометра. Антиексудативну активність препаратів виражали у відсотках і визначали за здатністю зменшувати набряки у тварин дослідних груп у порівнянні з тваринами групи контрольної патології. Результати дослідження антиексудативної активності препаратів наведені у таблиці 1. Антиексудативна активність заявленої композиції у формі мазі "Ф диклофенаку натрію Термін дослідження 1 год. 2год. 3 год. 4 год. 5 год. 24 год. Показники DV, у. о. А,% DV, у. о. А,% DV, у. о. А,% DV, у. о. А,% DV, у. о. А,% DV, у. о. А,% Контрольна патологія 14,5±1,15 25,5±1,82 31,5±1,65 24,83±0,91 20,33±1,28 4,17±0,7 Мазь 9,1 13, 14, 14, 13, 2,0 Примітки: 1)* - відхилення вірогідне по відношенню до контрольно 2) DV, у. о. - величина набряку в умовних одиницях; 3) А, % - антиексудатина активність в %; 4) n - кількість тварин в групі. Аналіз отриманих результатів свідчить про виражену антиексудативну активність мазі "Фімостин" і гелю диклофенаку натрію 1% ("Диклофенак-Здоров'я"), максимальний ефект якої проявився на 3-тю годину дослідження, що 7 81063 свідчить про їх переважно антипростагландиновий механізм дії. Висока активність мазі "Фімостин" і препарату порівняння на 24 годину набряку може свідчити про повільне рівномірне вивільнення речовин із лікарської форми протягом доби. Порівняння середньодобової активності двох лікарських препаратів з диклофенаком натрія: мазі "Фімостин" (44%) та 1% гелю диклофенаку натрію (47%) показало, що за вираженістю антиексудативної активності досліджуваний препарат не поступається препарату порівняння. Приклад 3 Антиальтеративну активність заявленої мазі вивчали на моделі асептичного запалення шкіри і підшкірної клітковини у щурів, яка дозволила простежити лікувальну дію препарату при альтеративному запаленні та його вплив на загоєння виразок. Досліди проводили на щура х масою 200-240 г. Асептичні виразки викликали підшкірним введенням 9% розчину оцтової кислоти в об'ємі 0,5 мл на кожну тварину разом із внутрішньоочеревинною ін'єкцією декстрану в дозі 300 мг/кг для збільшення реактивності організму тварини. Лікування починали з того дня, коли шкірні виразки були сформовані та мали максимальну площу 4,58-3,53 см 2 (на 6-й день) і продовжували протягом двох тижнів. Препаратами порівняння служили: аналоги за фармакологічною дією - 1% гель диклофенаку натрію та мазь пімафукорт. Основними показниками антиальтеративної дії препарату служили: площа виразок (S), швидкість загоєння (V) і відсоток щурів з р убцями. Дані експерименту наведені у таблиці 2. 8 Примітка: 1. S - площа асептичних виразок; 2. V - швидкість загоєння виразок; 3.* - відхилення вірогідне щодо контрольної патології, p£0,05; 4. ** - відхилення вірогідне щодо мазі пімафукорт, p £0,05; 5. n кількість тварин в групі. Спостереження за процесом загоєння виразок показали (табл. 2), що починаючи з 5-го дня експерименту площа виразок у тварин усіх гр уп помітно скорочувалась порівняно з вихідними даними. Так в групі тварин, яких лікували маззю "Фімостин" на 5-й день площа виразок скоротилась в 5,6 разів порівняно з вихідними даними, в 1,7 рази порівняно з площею виразок тварин контрольної патології, в 1,6 та в 2,4 рази порівняно з 1% гелем диклофе-наку натрію і маззю пімафукорт. Починаючи з 9-го дня лікування площа виразок тварин, яких лікували маззю "Фімостин" вірогідно відрізнялась від площі виразок тварин, яких лікували маззю пімафукорт. Паралельно зі зменшенням площі виразок у тварин відбулося збільшення швидкості загоєння. Таким чином, заявлена мазь "Фімостин" проявляє виражену антиаль-теративну активність на моделі асептичного запалення шкіри і підшкірної клітковини у щурів. За результатами біохімічних та гематологічних досліджень в умовах проведеного досліду заявлена мазь "Фімостин" і препарат порівняння 1% гель диклофенаку натрію сприяли нормалізації показників до рівня інтактного контролю, на відміну від препарату порівняння - мазі пімафукорт. Отже, мазь "Фімостин" виявила лікувальний ефект, який перевищив ефект мазі пімафукорт та не поступався ефекту 1% гелю диклофенаку натрію. Виражений фармакологічний ефект порівняно з мінімальною побічною дією - це ще Таблиця 2 одна з переваг заявленої мазі "Фімостин", яка свідчить про доцільність її застосування. Вивчення антиальтеративної активності за планіметричними показниками заявленої мазі "Фімостин" у Приклад 4 порівнянні з 1% гелем натрію диклофенаку і маззю пімафукорт Протимікробну активність заявленої фармацевтичної композиції вивчали методом Гель дифузії в агар. Як тест-культури Дні Контрольна Показник Мазь використовувались грампо-зитивні і грамнегативні "Фімостин" Мазь пімафукорт диклофенаку лікування патологія натрію (S.aureus ATCC 6538, штами мікроорганізмів1% 1-й S, см 2 4,58±0,67 3,53±0,29 P.aeruginosa ATCC 9027, E. coli 4,24±0,14 3,57±0,23 ATCC 25922), спорова 6633, а S, см 2 4,30±0,61 2,77±0,30 культура В. subtilis ATCC 3,09±0,38також 2,62±0,24 3-й гриб роду Candida: C.albicans NCTC 885-653. V 0,07 0,28 0,36 0,37 Показником протимікробної активності мазі був S, см 2 2,05±0,45 1,57±0,39 1,80±0,26 2,28±0,35 5-й діаметр зони затримки росту тест-мікроорганізмів. V 1,24 1,25 0,98 0,86 Як препарат порівняння було вибрано найближчу S, см 2 1,34±0,27 1,10±0,25 1,62±0,21 2,07±0,42 7-й до досліджуваного 1,20 препарату за складом мазь V 2,42 2,21 1,05 2 мірамістин ("Мірамістин-Дарниця"), яка містить S, см 1,08±0,41 0,63±0,14** 1,01±0,12 1,53±0,41 9-й мірамістину 0,5 % та проксанолову основу. V 3,24 4,60 2,54 1,77 Результати вивчення антимікробної активності 2 S, см 0,38±0,11 0,26±0,06** зразків0,49±0,08 0,88±0,25 дослідних мазі наведені в табл. 3. 11-й V 11,05 12,58 6,29 3,82 S, см 2 0,25±0,007 0,15±0,04** 0,23±0,04 0,53±0,20 V 17,32 22,53 14,52 7,0 13-й % тварин з Протимікробна активність мазі "Фімостин" та препарату по 16,7 16,7 16,7 рубцями 2 S, см 0,15±0,05 0,06±0,02** 0,09±0,02 0,38±0,14 Зони затримки рос Препарат V 29,53 57,83 38,67 S.aureus 10,16 B.subtilis Е 15-й % тварин з Мазь "Фімостин" (вміст 16,7 33,3 33,3 33,5±1,4 30,8±1,5 33, рубцями мірамістину 0,25) 9 Мазь мірамістин (вміст мірамістину 0,5) 81063 36,2±2,7 Аналіз отриманих даних свідчить, що заявлений засіб "Фімостин" проявляє протимікробну активність на рівні мазі мірамістин, проте спектр фармакологічної активності нового засобу ширший за рахунок наявності протизапальної дії, що обумовлює раціональність застосування мазі "Фімостин" при лікуванні фімозу та баланопоститу. Неочевидним ефектом є виявлення протимікробної активності мазі "Фімостин" на рівні препарату порівняння при меншій вдвічі кількості мірамістину як діючої речовини. Таким чином, заявлена фармацевтична композиція "Фімостин" у формі мазі проявляє виражену антиексудативну, антиальтеративну і протимікробну активність, не пригнічує процеси епітелізації та грануляції в ушкоджених тканинах. За протизапальною активністю на моделях ексудативного та альтеративного запалення мазь "Фімостин" за вираженістю ефекту не поступається активності гелю диклофенаку натрію 1% та перевершує активність мазі пімафукорт. За спектром фармакологічної активності заявлена мазь "Фімостин" ширша за гель диклофенаку натрію 1% та мазь мірамістин, які найчастіше використовують у медичній практиці, що обумовлює раціональність застосування нового препарату при лікуванні фімозу та баланопоститу. Всі компоненти заявленої фармацевтичної композиції "Фімостин" є доступними, дозволеними до медичного застосування. Заявлена фармацевтична композиція "Фімостин" може бути виготовлена в умовах фармацевтичного підприємства за стандартною технологічною схемою на типовому обладнанні. Джерела інформації: 1. Компендиум 2003 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова- К.: МОРИОН, 2003. - С. Л-603, Л-487. 2. Машковский М.Д. Лекарственніе средства. В двух томах. Т.2 - Изд. 13-е. - Харьков: Торсинг, 1998. - С. 38, 33, 31. 3. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. - М. - Астра-ФармСервис, 2003. - С.Б-327 4. Лікарські препарати України. 1999-2000 / Кол. Авторів. - У трьох томах. -Том 1. - А-К. - X.: Прапор, 1999. - С. 366. 32,5±1,8 10 31,5±1,4 33,6±2,0 35,4±1,8