Спосіб одержання таблетки препарату “левотироксин натрію”

Реферат: UA 81474 U UA 81474 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до виробництва таблетованих тиреотропних засобів. Відомо, що щитовидна залоза продукує гормони тироксин і трийодтиронін. Обидва гормони багатогранно діють на організм людини: підвищують потребу тканин у кисні, підсилюють енергетичні процеси, стимулюють ріст та диференціювання тканин, впливають на функціональний стан нервової та серцево-судинної систем, печінки, нирок та інших органів. У медичній практиці використовують синтетичні тироксин натрію (левотироксин натрію) та трийодидтиронін (ліотиронін). Враховуючи сильний вплив гормонів на організм людини та малі дози, в яких вони призначаються (від 2,5 до 200 мкг на добу), велике значення у виробництві таблетованих лікарських форм набувають однорідність вмісту діючої речовини в дозованій одиниці (таблетці) лікарського засобу, межі її кількісного вмісту, однорідність маси лікарського засобу, біодоступність, розчинність та термін зберігання (Державна Фармакопея України (далі-ДФУ), перше видання, 2001 р., гл. 2.9, стор. 531). Фармацевтичні композиції, що містять тироксин з іншими добавками, такими як гліцин з вуглеводом і нерганічною сіллю, відомі з заявки WO97/17951. Інший стабілізований тіосульфатом тироксинів препарат описаний у заявці DE 19541128. Комбінований препарат, що містить у своєму складі левотироксин натрію і йодид калію, відомий з патента США 5635209. Ще одна утримуюча тироксин композиція, що має у своєму складі комплекси тироксин/циклодекстрин, описана в заявці WO97/19703. До складу фармацевтичної композиції за винаходом поряд з левотироксином натрію може входити також ліотиронін натрію. Найближчим за технічною суттю є: Фармацевтична композиція у вигляді таблетки, яка містить левотироксин натрію, желатин та наповнювачі та в якій відсутні залишки органічного розчинника, причому, крім левотироксину натрію, композиція також включає ліотиронін натрію, причому левотироксину натрію міститься 5-400 мкг, мікронізований левотироксин натрію, розмір частинок якого складає 5-25 мкм. Фармацевтична композиція, що містить наповнювачі, вибрані з групи, яка складається з лактози та/або маїсового крохмалю, та/або мікрокристалічної целюлози. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, який полягає у тому, що представлений(ні) в суспендованому вигляді у водному розчині желатину левотироксин натрію та, за необхідністю, ліотиронін натрію методом гранулювання у псевдозрідженому шарі напилюють на носій(ї), після чого домішують розпушувачі і змащувач та з суміші пресують таблетки. Спосіб, де використаний розпушувач являє собою кроскармелозу натрію, а використаний змащувач являє собою стеарат магнію (Патент України № 73474, опубл. 15.08.2005, бюл. № 8). Недоліком прототипу є те, що у складі препарату використовується розчин желатину, у якого складна технологія виготовлення, великий об'єм набухання (збільшення від первинної маси до 14-кратного об'єму), нестабільність розчину, що ускладнює процес виготовлення готових лікарських форм із вмістом желатину. Технічна задача - створити фармацевтичну композицію тироїдних гормонів (діюча речовина левотироксин натрію), та спосіб її одержання, які б забезпечували відповідність лікарських форм вимогам ДФУ та провідних фармакопей світу (The United States Pharmacopeia, USP 35-NF 30, British Pharmacopeia, 2013-BP2013) за головними показниками - однорідність вмісту діючої речовини в дозованих лікарських засобах, однорідність маси лікарського засобу, кількісний вміст діючої речовини, біодоступність, розчинність та термін зберігання. Поставлена технічна задача вирішується способом одержання таблетки препарату "левотироксин натрію" з концентрацією 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175 чи 200 мкг, де у заздалегідь приготовлений розчин гіпромелози вводять водну суспензію левотироксину натрію при кімнатній температурі, одержують суспензію левотироксину натрію в розчині гіпромелози, зволожують нею лактозу, крохмаль (наприклад кукурудзяний), гранулюють, висушують вологі гранули, гранулюють, послідовно опудрюють кроскармелозою та магнію стеаратом, таблетують. Спосіб здійснюють таким чином: Приклад 1 1. Приготування розчину гіпромелози. В реактор додають воду очищену 18 л. Нагрівають до температури 55-60 °C, та при перемішуванні (70-80 % від максимального навантаження) порціями додають наважку гіпромелози (180 г). Перемішують масу до отримання однорідного розчину 5-10 хв. Охолоджують при перемішуванні до температури 20 °C. Після отримання прозорого розчину вимикають перемішування. Наважку левотироксину натрію суспендують в воді (приблизно до 8-10 %) та додають у реактор з розчином гіпромелози при перемішуванні 7080 % від максимального навантаження) і перемішують до отримання однорідної суспензії (40-60 хв). 1 UA 81474 U 5 2. Змішування компонентів. Змішують компоненти в наступній послідовності: лактоза, крохмаль. Суміш сухих компонентів зволожують суспензією левотироксину натрію в розчині гіпромелози, перемішують, гранулюють. Висушують вологі гранули при температурі 55-60 °C, до залишкової вологи не вище 4 % (експрес-метод 60 °C). Проводять сухе гранулювання через сито з діаметром 2 мм. Послідовно опудрюють гранулят кроскармелозою і магнію стеаратом. Таблетують. Одержують таблетки наступного складу: Склад препарату (таблетка 25 мкг) Назва компонента Левотироксин натрію (у перерахунку на 100 %) Лактоза моногідрат Крохмаль кукурудзяний Гіпромелоза Кроскармелоза Магнію стеарат Сума (маса таблетки) *- із 5 % надлишком Маса компонента на 1 таблетку, мг 0,025 71,425 25,000 0,250 2,800 0,500 100 Склад препарату таблетка 100 мкг Назва компонента Левотироксин натрію (у перерахунку на 100 %) Лактоза моногідрат Крохмаль кукурудзяний Гіпромелоза Кроскармелоза Магнію стеарат Сума (маса таблетки) Маса компонента на 1 таблетку, мг 0,100 71,35 25,000 0,250 2,800 0,500 100 10 Склад препарату (для таблетки 25 мкг) на 70 кг Маса компонента для приготування 70 кг маси для таблетування, кг 0,0175(0,018375)* 49,9975 17,5 0,175 1,96 0,35 70 Назва компонента Левотироксин натрію (у перерахунку на 100 %) Лактоза моногідрат Крохмаль кукурудзяний Гіпромелоза Кроскармелоза Магнію стеарат Сума 15 Причинно-наслідковий зв'язок (технічний результат): За рахунок одержання водної суспензії левотироксину натрію та наступного приготування суспензії левотироксину натрію з гіпромелозою досягається максимально можлива однорідність розподілу діючої речовини левотироксину натрію в готовій лікарській формі - таблетці, оскільки суспензія гіпромелози з левотироксином натрію однорідна, не осідає. Перевага даної операції в тому, що проводиться вона при кімнатній температурі. Промислове застосування. Дослідна партія виготовлена на базі ПАТ "ФАРМАК". Підготовлена технічна документація для запуску в серійне виробництво. 20 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 25 Спосіб одержання таблетки, що включає підготовку сировини, змішування, висушування, гранулювання і таблетування, який відрізняється тим, що у попередньо приготовлений розчин гіпромелози вводять водну суспензію левотироксину натрію при кімнатній температурі, одержують стійку суспензію левотироксину натрію в розчині гіпромелози, зволожують нею 2 UA 81474 U лактозу, крохмаль (наприклад кукурудзяний), одержану суміш гранулюють, висушують вологі гранули, гранулюють, послідовно опудрюють кроскармелозою та магнію стеаратом, таблетують. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3