Сполука 1-(1′,1′-дифтор-2′-бром-2′-хлоретил)-бензимідазол з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: Сполука 1-(1’,1’-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-бензимідазол з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: N N F Br C-C*-Cl F H . UA 81917 U (54) СПОЛУКА 1-(1',1'-ДИФТОР-2'-БРОМ-2'-ХЛОРЕТИЛ)-БЕНЗИМІДАЗОЛ ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ UA 81917 U UA 81917 U 5 10 15 20 25 30 35 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме до 1-(1",1’-дифтор-2'бром-2'-хлоретил)-бензимідазол (далі сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та бензимідазолу. Як свідчать літературні джерела, анксіолітична активність притаманна піридо-[1,2-а]бензимідазолам, а нові 2-піперазинілбензимідазоли виявили себе як антагоністи 5-НТ3 рецепторів [1, 2]. Для ефірів 1-оксиметил- та 1-(2-оксиетил)-бензимідазолів був відкритий їх вплив на центральну нервову систему (слабка деприміруюча дія), на артеріальний тиск, вегетативні реакції [3]. Вірменські вчені виявили, що сам бензимідазол є інгібітором пуринів, має протисудомну дію. Бензимідазол гальмує ріст бактерій, дріжджів, мікробів кишково-тифозної групи [4]. Стало відомо, що при введенні в положення 1 молекули бензимідазолу замісників ароматичної, аліфатичної будови, галогеналкілів, можна отримати сполуки з антибактеріальною, противірусною або протизапальною дією [5]. Введення галогеновмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспортування в організмі [6, 7]. Раніше нами була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(бензимідазол), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [8]. Експерименти показали, що біс-адукт 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензимідазол) належить до середньотоксичних сполук, ЛД50 її становить 282 мг/кг. Оскільки структурних аналогів сполуки в літературі не описано, препаратом порівняння став відомий протипухлинний лікарський засіб 5-фторурацил. 5-Фторурацил належить до токсичних сполук та характеризується наступними значенням токсичності: ЛД50 5-фторурацилу складає 375 мг/кг (підшкірно) [9, 10]. Сполука 1-(1",1’-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-бензимідазол (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями синтезована за аналогічним методом із зміною молярного співвідношення реагуючих компонентів. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 1-(1",1’-дифтор-2'бром-2'-хлоретил)-бензимідазол з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів бензимідазолу з фторотаном у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-диметилформамід (ДМФА)) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1). Схема 1. CF3CHClBr KOH, DBC C6H6, DMF CClBr CF2 N NH benzimidazole N N CF2CHClBr 40 1-(1', 1'-дифтор-2' -бром-2' -хлоретил)-бензимідазол. Молекула сполуки має асиметричний атом вуглецю (позначка *), тому можна зробити висновок щодо наявності діастереотопності молекули (схема 2). Схема 2. N N F Br C-C*-Cl F H . 1 UA 81917 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої нами сполуки - біс-адукту 1,1’-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(бензимідазол), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення за вимогами до потенційних протипухлинних засобів для лікування людини. Ознаки способу. Методика синтезу 1-(1",1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-бензимідазолу. Приготування розчину № 1. 0,47 г гідроксиду калію (0,008 моль), 0,047 г дибензо-18-краун-6-ефіру, 40 мл сухого бензолу перемішують при температурі 60 °C біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1,67 г (0,008 моль) фторотану в 30 мл діетилового ефіру. Приготування розчину № 2. 1,0 г (0,008 моль) бензимідазолу розчиняють в 20 мл диметилформаміду при температурі 60 °C в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин № 2 додають краплями через ділильну лійку до розчину № 1, перемішують при температурі 80-90 °C 20 годин, фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - масло залишають на повітрі на 12 годин. Кристалічний осад блідо-жовтого забарвлення, що випадає, промивають сухим ефіром, сушать у вакуумі водоструминного насосу. Практичний вихід 1,12 г (45 %). Т. пл. 200-203 °C. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у вигляді розчинів ДМСО-Эб та CDBr3 (внутрішній стандарт ГМДС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Е1тег'з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР- спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР- спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок світло-жовтого забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N, F синтезованої сполуки відповідають розрахованим значенням. -1 В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Вг при 515-690см ,С-СІ -1 -1 при 550-850 см , C-F при 1170-1250 см . Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули бензімідазолу при 12,504 м.д., а також наявність протонів ароматичного та гетероциклічного ядер при 7,288…8,254 м.д. Сполука містить хіральний центр, тому протон групи –CF2CHBrCI проявляє сигнал у вигляді квартету 3 2 дублетів при 5,801-5,885 м.д.(J H, F 5,4 Гц, J H, Cl (Br) 0,8 Гц). Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. 45 Таблиця Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. Знайдено, у% С Н N F 36,7 2,1 9,55 12,0 50 Брутто-формула C9H6BrClF2N2 Обчислено, у%, С Н N F 36,57 2,05 9,47 12,8 ІЧ-спектр (КВr), см-1  Спектр ПМР (CDBr3, C-Hal, Ph ГМДС), , м.д.(т, Гц) 5,842(1Н, кв.д., 515-690 (С-Вr), -CF2CHBrCI, 550-850 (С-Сl), J3H, F 5,4 Гц, 650900(Ph), 2 J H, Cl (Br)0,8 Гц), 11170-1250 (C-F), 7,288…8,254 3000-3100 (Ph) (5Н, м., Ph-N=CH-) Таким чином, можна зробити висновок, що синтезована сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої сполуки - біс-адукту 1,1’-(2"бром-2"- хлоретеніл)-біс-(бензимідазол), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для 2 UA 81917 U 5 10 15 20 25 подальшого вивчення за вимогами до потенційних протипухлинних засобів для лікування людини. Задачею корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки 1-(1",1’-дифтор-2'-бром-2'хлоретил)-бензимідазол з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та бензимідазолу. Джерела інформації: 1. Bruce Е. Mar., Winston Ho. // J. Med. Chem.-1995. – Vol. 38. - P. 16-20. 2. Aurelio Orjales, Ramon M. // J. Med. Chem.-1997. – Vol. 40. - P. 586-593. 3. Печенина В.М., Мухина Н.А. // Хим.-фарм. журн.-1971. - № 10. - Т.5. - С. 10-13. 4. Мнджоян А.Л., Тер-Захарян Ю.З. // Биологические свойства химических соединений. Ереван: Изд. АН Арм.ССР, 1962. - Вып. 1. - С. 235-246. 5. Барлоу Р. // Введение в химическую фармакологию. - М.: Изд. ин. лит.,-1959. - С. 107. 6. Соединения фтора. Синтез и применение. / Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл. 5. С. 183-265. 7. Ягупольский Л.М. // Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, -1988. - С. 90-105. 8. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром2"-хлоретеніл)-біс-(бензимідазол). Деклараційний патент на корисну модель 6892. C07D239/553, С07С21/18, С07С21/185, А61КЗЗ/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. № 5, С. 1-6 (6892). 9. Прозоровський В.Б., Прозоровський В.П., Демченко В.М. Експрес метод визначення середньої ефективності дози та її помилки. // Фармакол. та токсикол.-1978. - Т. 41, - № 4. – С. 407-509. 10. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США (под ред. З.П. Софьиной, А.Б. Сыркина (СССР); А. Голдина, А. Кляйна (США). - М.: Медицина, -1979.-296 с. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 30 Сполука 1-(1’,1’-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-бензимідазол властивостями загальної формули: з потенційними фізіологічними N N F Br C-C*-Cl F H . 35 Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3