Стабільна до ультрафіолетових променів рідка або напівтверда форма для трансдермального введення, що включає фоточутливий активний інгредієнт

1. Напівтверда або рідка форма для трансдермального введення у вигляді гідроспиртового гелю, яка характеризується тим, що вона включає або гестаген, або естроген, або андроген як УФ фоточутливий фармацевтичний активний інгредієнт, яка містить принаймні один УФ-поглинач, який не має фармакологічної активності та має молярну масу, більшу, ніж 500 гмоль-1, при цьому УФ-поглинач є присутнім у розчиненому та диспергованому стані у формі для 2. введення. Напівтверда або рідка форма для трансдермального введення, як заявлено в п. 1, яка характеризується тим, що коефіцієнт(и) розподілу [log Р] УФ-поглинача(ів) є більшим(и) ніж 3,0 або меншим(и) ніж 1,0, зокрема переважно більшим(и) ніж 5,0 або меншим(и) ніж 0,0. 3. Напівтверда або рідка форма для трансдермального введення, як заявлено в одному з попередніх пунктів, яка характеризується тим, що УФпоглинач(і) є присутнім(и) у кількості 1-10 %, переважно 2-5 %, на основі суми мас складових носія, які не швидко випаровуються. 4. Напівтверда або рідка форма для трансдермального введення, як заявлено в одному з попередніх пунктів, яка характеризується тим, що речовина(речовини), що поглинає(ють) 2 (19) 1 3 85861 4 нортестостерон (ef-MENT). 10. Напівтверда або рідка форма для трансдермального введення, як заявлено в одному з попе редніх пунктів, яка характеризується тим, що система є безбарвною та прозорою. Винахід відноситься до напівтвердих та рідких форм для фармацевтичного введення шляхом трансдермального застосування, які містять фармацевтично активний інгредієнт, що є фоточутливим в інтервалі УФ, і, принаймні, один УФ світлопоглинаючий наповнювач (УФ-поглинач). Із числа напівтвердих та рідких форм для трансдермального введення винахід, зокрема, відноситься до трансдермальних гелів, гелева основа яких складається з води, спирту, принаймні, одного полімеру, що утворює гель, і необов'язково додаткових інгредієнтів. Такі гелі також називаються гідроспиртовими гелями. Присутній УФ-поглинач є розчиненим або диспергованим у гелі. З патентної та технічної літератури відомо, що трансдермальне застосування фармацевтично активних речовин має різні переваги в порівнянні з пероральним введенням фармацевтичного засобу, такі, як, наприклад, - відсутність метаболізму першого проходження для активного інгредієнта шляхом обходу шлунково-кишкового тракту, - синхронне вивільнення активного інгредієнта протягом ряду годин, обумовлене депо-функцією шкіри, - в результаті чого досягається підтримання постійних рівнів у плазмі крові. У випадку добре відомих трансдермальних терапевтичних систем до сьогоднішнього дня істотно дві різні фармацевтичні форми були здатними одержати схвалення. Існує велика кількість терапевтичних пластирів, які містять активний інгредієнт, розчинений або суспендований у матриксі. В останні роки, крім того, добре зарекомендували себе напівтверді трансдермальні форми для введення та, зокрема, гелі. Значна перевага цієї форми у порівнянні з трансдермальними пластирами полягає у кращій переносимості шкірою неоклюзійної фармацевтичної форми. Додаткові переваги вбачаються в індивідуальному дозуванні та у тому, що користувач явним чином не привертає до себе уваги як особа, що є хворою, або іншим чином має потребу в лікуванні. Різні фармацевтично активні інгредієнти, які є прийнятними для трансдермального застосування (наприклад, ніфедипін, нікотин, похідні арилпропіонової кислоти та бензофенону, гестоден, левоноргестрел, естрадіол та інші гормони, прийнятні для трансдермального введення) є фоточутливими. Фоточутливі речовини поглинають випромінювання в межах ультрафіолетового інтервалу (УФ, 280400нм). Вплив світла на фармацевтичні препарати, що містять фоточутливі активні інгредієнти, викликає фотохімічне розкладання активних інгредієнтів та, таким чином, може приводити до втрати дії препарату. Крім того, продукти розкладання можуть викликати фототоксичні або фотоалергічні реакції шкіри. Наприклад, відомо, що при впливі сонячного світла кетопрофенові гелі та інші похідні арилпропіонової кислоти та бензофенону приводять до підвищеної частоти виникнення фототоксичних та, у деяких випадках, фотоалергічних шкірних реакцій, які приписуються фотосенсибілізуючим властивостям речовин цього класу. Для того, щоб запобігти таким процесам розкладання, для трансдермальних препаратів, що містять фоточутливі активні інгредієнти, повинні бути здійснені прийнятні захисні заходи. В області трансдермальних пластирів через їх пошарову конструкцію, що типово включає, принаймні, один адгезивний шар, який містить активний інгредієнт, і пластичну плівку зі зворотного боку (захисний шар), існує можливість розміщення УФ-поглинача в просторовому відношенні окремо від активного інгредієнта. Винахідницькі рішення цієї ситуації запропоновані, наприклад, в ЕР 1449526. У випадку пластирів, що мають пошарову будову, існ ує особлива можливість забезпечення УФ-поглинача в шарі, що просторово перебуває зверху шару, який містить активний інгредієнт, так, що шкідливі промені світла повинні спочатку пройти через шар УФ-поглинача перед тим, як вони досягнуть шару, який містить активний інгредієнт. Активний інгредієнт може, таким чином, особливо добре захищатися від УФ світла. Цей принцип, проте, не може бути перенесений на інші трансдермальні фармацевтичні форми, такі, як розчини та напівтверді препарати, оскільки такі певні можливості просторового розділення активного інгредієнта та УФ-поглинача у формі для введення не надаються в цьому випадку. У випадку трансдермальних гелів, відомих на сьогоднішній день, захисту від світла приділяється увага у відношенні того, що препарати виробляються у світлонепроникних упаковках, звичайно алюмінованих мішечках/пакетах з герметизованим краєм. Цей спосіб захисту напівтвердого TTS від світла в процесі зберігання може, проте, бути недостатнім сам по собі. Це передбачає, що фоточутливий активний інгредієнт не піддається більше впливу сонячного світла після застосування препарату до шкіри. Захист від сонячного світла може мати місце, наприклад, шляхом носіння одягу, що прикриває сайт застосування. Однак це представляє для користувача, у сполученні з мінімальним ступенем одягу, небажане обмеження сайтів застосування на тілі, зокрема, у районах з теплим кліматом або під час кліматично теплих періодів року. Є відомим, що УФ частина сонячного світла проникає в шкіру. Таким чином, ультрафіолетові промені спектра В (УФВ) (280-320нм) проходять через весь епідерміс униз до базального шару. Ультрафіолетові промені спектра А (УФА) (320400нм) проходять углиб до сполучної тканини. Трансдермальні гелі, як правило, застосовують до 5 85861 дуже великої ділянки (100-200см 2 і більше), і повний транспорт активного інгредієнта із самого крайнього шару шкіри (роговий шар) углиб до системи кровообігу займає до 24 годин. Роговий шар, зокрема, як основний бар'єр проникнення функціонує як резервуар активного інгредієнта, що зберігає основну частину фармацевтичного агента протягом годин. Повний спектр УФ світла може проникати в цю ділянку і, таким чином, викликати фото хімічні реакції розкладання. Із цих точок зору проблема чутливості до світла в процесі застосування у випадку трансдермальних гелів є навіть більшою, ніж у випадку трансдермальних пластирів. У випадку останніх поверхня, що піддається впливу, як правило, є набагато меншою і, крім того, забезпечується, принаймні, один захисний шар пластичної плівки, що перебуває із зовнішньої поверхні. Цей шар, як правило, завжди забезпечує мінімальний захист від УФ. Напівтверді TTS (гелі), що містять фоточутливі фармацевтичні активні інгредієнти, також є відомими з патентної літератури. WO-A1-03/082960 описує препарат гелю, що може містити фармацевтичні активні інгредієнти. В WO-A1-01/60399 демонструється гель, що містить диклофенак, а в описі WO-A2-02/051421 описується композиція гелю, що містить, принаймні, один андрогенний стероїд для лікування та/або профілактики гіпогонадизму. Всі патентні описи не містять посилання на проблему фоточутливості та захисту від світла у випадку напівтвердих форм для трансдермального застосування. Таким чином, задачею даного винаходу є зробити доступною напівтверду форму для трансдермального введення, що містить фоточутливий активний інгредієнт, в якій система застосування забезпечує високу стабільність без недоліків, які відомі при використанні традиційних напівтвердих форм для трансдермального застосування. У той же час, шкідливі ефекти, такі, як, наприклад, поглинання речовин світлофільтрів організмом, що можливо відбувається через навмисний захист від світла для користувача, будуть підтримуватися на такому низькому рівні, наскільки це можливо. Відповідно до винаходу задача вирішується шляхом створення напівтвердої або рідкої форми для введення, що містить УФ світлочутливий фармацевтичний активний інгредієнт та, принаймні, один УФ-поглинач без фармакологічної активності та у використовуваних концентраціях. Цей агент є присутнім у розчиненому або диспергованому стані у формі для введення. Відповідно до винаходу напівтверда форма для введення може являти собою гідроспиртовий гель. Форми застосування, такі, як креми, розчини та суспензії також є бажаними. Несподівано було виявлено, що при прийнятному виборі УФ-поглинача просторове розділення між активним інгредієнтом та УФ-поглиначем може бути досягнуте при наступних умовах застосування: У той час як трансдермальний активний інгредієнт неминуче відноситься до групи фармацевти 6 чних активних інгредієнтів, які легко проникають у шкіру, УФ-поглинач відповідно до винаходу є вибраним з групи, що складається з речовин, які пенетрують або проникають у шкіру настільки в незначній мірі, наскільки це можливо. Оскільки у фармацевтичних формах відповідно до винаходу трансдермальний гель або трансдермальний розчин спочатку мають форму змішаних один з одним активного інгредієнта та поглинача у вихідних станах, то при дифузії в шкіру та через шкіру виникає просторове розділення обох компонентів. Слабко проникаючий УФ-поглинач залишається в зовнішніх шарах шкіри та, таким чином, просторово перебуває між більш глибоко проникаючим активним інгредієнтом та УФ випромінюванням, що впливає ззовні на організм. Для вибору прийнятного УФ-поглинача відповідно до винаходу використовували логарифм коефіцієнта розподілу між 1-октанолом та водою (log Poct/H2ПРО, який позначається як log P нижче) і молекулярну вагу. Коефіцієнт(и) розподілу [log Р] УФпоглинача(ів) є переважно більшим(и), ніж 3,0, або меншим(и), ніж 1,0, зокрема, переважно більшим(и), ніж 5,0, або меншим(и), ніж 0,0. Таким чином, кращими є УФ-поглиначі, які можуть пенетрувати або проникати в шкіру тільки до деякої міри, оскільки вони є або сильно ліпофільними, або сильно гідрофільними. Молярна маса УФ-поглинача(ів) є переважно більшою, ніж 250гмоль -1 (А) УФ-поглинач(і), які мають молярну масу, більшу, ніж 500г/моль, є особливо кращим(и). УФпоглиначі, які мають молярну масу, більшу, ніж 500г/моль, мають низьку силу пенетрації та проникнення у шкіру. У трансдермальній формі введення відповідно до даного винаходу УФ-поглинач(і) може(уть) бути присутнім(и) у кількості 1-10%, переважно 2-5%. Якщо напівтверда форма для введення відповідно до винаходу містить складові, що швидко випаровуються, такі, як, наприклад, етанол, метанол, ізопропанол або ДМСО, то кількісне співвідношення відноситься до суми інгредієнтів носія, які не швидко випаровуються, або, інакше кажучи, до композиції, що залишається на шкірі після видалення всіх летких складових. Було можливим визначити (а) речовини, що поглинають УФ, максимальне значення абсорбції для яких лежить у межах діапазону хвиль, що відповідає за фотохімічне розкладання активного інгредієнта, який повинен бути захищеним. Якщо необхідний захист у більш широкому УФ спектральному діапазоні, або якщо максимум поглинання активного інгредієнта лежить у цьому діапазоні, то є бажаним поєднувати дві речовини, які поглинають УФ, що мають різні максимуми абсорбції. Крім того, у напівтвердих формах введення відповідно до винаходу речовина(и), що поглинає(ють) випромінювання в УФ діапазоні, може(уть) бути вибрана(і) з групи, що складається з п-амінобензойної кислоти та похідних амінобензойної кислоти, переважно 2-етилгексил 4диметиламінобензоату, а також коричної кислоти та її похідних, переважно ізоаміл 4 7 85861 метоксицинамату, а також 3-бензиліденборнан-2ону та похідних бензиліденборнан-2-ону, переважно 3-(4')метилбензиліденборнан-2-ону, 3-(4сульфо)бензиліденборнан-2-ону, а також похідних саліцилової кислоти, переважно 4ізопропілбензилсаліцилату, 2етилгексилсаліцилату, 3,3,5триметилциклогексилсаліцилату, а також 3імідазол-4-ілакрилової кислоти та її естерів, 2феніленбензімідазол-5-сульфонової кислоти, метиленбісбензотриазолілтетраметилбутилфенолу, 2-ціано-3,3-дифеніл акрилової кислоти, бутилметоксидибензоїлметану, а також бензофенонів або похідних бензофенону, переважно бензофенону-3, бензофенону-4. У рамках розуміння даного винаходу наступні речовини, що абсорбують світло в УФ діапазоні, і в цьому випадку, в основному в УФА спектрі, були визнані особливо прийнятними: поліетоксіетил 4біс(поліетоксил)амінобензоат, суль фонат 2,2'дигідрокси-4,4'-диметоксибензофенон-5,5'динатрію, 2-етилгексил 4-метоксицинамат, метилсульфат 3-(4'-триметиламоній)бензиліденборнан2-ону, 2,4,6-трианілін-п-(карбо-2'-етилгексил-1’окси)-1,3,5-триазин, діоктилбутамідотриазин, бісетилгексилоксифенол метоксифенілтриазин, терефталоїлідендикамфорсульфонова кислота, полімер N-[2 (та 4)-(2-оксо-борн-3іліденметил)бензил]акриламіду, дрометриазолтрисилоксан та 2,2'-(1,4-фенілен)біс(1Нбензімідазол-4,6-дисульфонова кислота, мононатрієва сіль). Торговельні найменування особливо бажаних УФ-поглиначів для УФА спектра являють собою Тинувін® 326 та Тиносорб® S, а також Мексорил® XL. У випадку речовин, які мають кислотну хімічну реакцію, таких, як карбонові кислоти або сульфонові кислоти, також можуть використовуватися їх фармацевтично прийнятні солі, такі, як, переважно, але без обмеження, солі К, Na і триетаноламіну (= TEA). Крім того, форма введення відповідно до винаходу може містити, принаймні, один гормон як фармацевтично активний інгредієнт. Крім того в напівтвердих TTS відповідно до винаходу фармацевтично активний(і) інгредієнт(и) може(можуть) являти собою гестаген(и), переважно гестоден або левоноргестрел або естроген(и), переважно етинілестрадіол, або комбінацію естрогену та гестаген у, переважно гестоден та етинілестрадіол, а також андрогени, переважно тестостерон, метилтестостерон або метилнортестостерон (MENT), а також 7a-метил-11b-фтор-19нортестостерон (eF-MENT). Агенти, що утворюють гель для форми напівтвердого введення, є переважно вибраними із групи, що включає целюлози, переважно гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу, метилгідроксіетилцелюлозу, метилгідроксипропілцелюлозу, Na карбоксиметилцелюлозу, хітозан-ЕДТА, високодисперсний кремнезем, осаджений кремнезем, бентоніт, крохмалі, переважно кукурудзяний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, пшеничний крохмаль, карбоксиметиламілопектин Na, трагакант, 8 альгінати, поліакрилати, поліметакрилати, кросполімер поліакрилату та поліалкілакрилату, співполімер акрилоїлдиметилтаурату та вінілпіролідону, полівініловий спирт, полівінілпіролідон. Винахід описується більш докладно за допомогою наступних прикладів. Приклад 1 Кетопрофен являє собою нестероїдний протизапальний лікарський засіб (NSAID), що використовується у формі гелів, для лікування набряків та запалень м'яких тканин біля суглоба (наприклад, сухожиль, піхви сухожиль, зв'язок і суглобових капсул), зокрема, у районі плеча та ліктя, спортивних і випадкових пошкоджень, таких, як забиті місця, вивихи та розтягнення. Для таких гелів описуються фототоксичні та фотоалергічні шкірні реакції, які виникають під впливом сонячного світла. Активний інгредієнт кетопрофен є захищеним від індукованого світлом розкладання шляхом додання УФ-поглинача Увінулу DS 49. Кетопрофен 2,5% Карбопол 940 1% Увінул DS 49 2% (сульфонат 2,2'-дигідрокси-4,4'диметоксибензофенон- 5,5'-динатрію) Триетаноламін (TEA) 1% Ізопропанол 20% Пропіленгліколь 20% ЕДТА 0,1% Вода до 100% Увінул DS 49 має молекулярну вагу приблизно 478,4г/моль та арифметичне значення log P -1,9. Основу гелю готували з Карбополу, TEA і води відповідно до загальновідомих фармацевтичних процедур. Потім у цю основу вводили Увінул DS 49 та ЕДТА. Ізопропанол, пропіленгліколь і кетопрофен перемішували та послідовно вводили в основу гелю. Приклад 2 Препарати, що містять гестоден, можуть використовуватися для гормонозамісної терапії. Під впливом УФ світла може виникати розкладання активного інгредієнта, а також втрата активності, що супроводжує таке розкладання. Гестоден 1% Увінул МС 80 (2-етилгексил 4метоксицинамат) 2% Моноетиловий етер діетиленгліколю 10% Ізопропілміристат 10% Етанол 70% Гідроксипропілцелюлоза 1,5 Вода до 100% Увінул МС 80 має молекулярну вагу приблизно 290г/моль та арифметичне значення log P 5,37. Гестоден та Увінул МС 80 розчиняли в етанолі. Послідовно додавали моноетиловий етер діетиленгліколю, ізопропілміристат і воду та добре перемішували. У гель, що сформувався, вводили гідроксипропілцелюлозу частинами та залишали для набухання відповідно до фармацевтичних процедур. Приклад 3 Препарати, що містять етинілестрадіол, можуть використовуватися для гормонозамісної терапії. Під впливом УФ світла може виникати роз 9 85861 кладання активного інгредієнта, а також втрата активності, що супроводжує таке розкладання. Етинілестрадіол 0,2% Тиносорб S 2% (бісетилгексилоксифенілметоксифенілтриазин) Моноетиловий етер діетиленгліколю 10% Ізопропілміристат 10% Етанол 70% Гідроксипропілцелюлоза 1,5% Вода до 100% Тиносорб S має молекулярну вагу 627,80г/моль і значення log P коефіцієнта розподілу 9. Етинілестрадіол і Тиносорб S розчиняли в етанолі. Послідовно додавали моноетиловий етер діетиленгліколю, ізопропілміристат і воду та добре перемішували. У гель, що сформувався, вводили гідроксипропілцелюлозу частинами та залишали для набухання відповідно до фармацевтичних процедур. Приклад 4 Комбінація гормонів етинілестрадіолу та гестодену може бути використана для контрацепції. Під впливом УФ світла може виникати розкладання активних інгредієнтів та, таким чином, втрата активності. Етинілестрадіол 0,4% Гестоден 1% Тиносорб S 2% (бісетилгексилоксифенілметоксифенілтриазин) Моноетиловий етер діетиленгліколю 10% Пропіленгліколь 5% Карбопол 940 1% Етанол 50% Триетаноламін (TEA) 1% Етинілестрадіол, гестоден і Тиносорб S розчиняли в етанольній фазі. Гелеву основу готували з Карбополу, TEA і води відповідно до загальновідомих фармацевтичних процедур. Пропіленгліколь і моноетиловий етер діетиленгліколю перемішували, і потім етанольну фазу вводили в гель. Комп’ютерна в ерстка А. Крулевський 10 Приклад 5 Активний інгредієнт 7a-метил-11b-фтор-19нор-тестостерон (eF-MENT) може використовуватися в гормонозамісній терапії у гіпогонадного чоловіка. Пропіленкарбонат 10,0% Етанол 54,0% Очищена вода -29,0% eF-MENT 0,8% Тиносорб S 1,0% Акрилат/С10-30 алкілакрилат 0,8% Крос-полімер (Пермулен TR-1) Метилцелюлоза (Тилопур МН 1000) 0,5% Гліцерин 86% 1,0% Циклометикон 1,5% Ізопропілміристат 0,5% Трис(гідроксиметил)амінометан до рН 5,8 eF-MENT і Тиносорб S спочатку розчиняли в 96% етанолі. Пемулен TR-1 та НРС (Klucel HF) залишали для набухання в етанольному розчині. Додавали пропіленкарбонат і змішували при інтенсивному перемішуванні. Після цього додавали ізопропілміристат і знову проводили змішування. Однорідну суміш за допомогою лійку вводили в систему міксера/гомогенізатора та перемішували нетривалий час. Потім суміш піддавали гомогенізації (наприклад, при використанні роторностаторного гомогенізатора) при 2000-3500об./хв. протягом 1 хвилини. Додавали 86% гліцерин і повну кількість очищеної води (для всмоктування) у вигляді вільної від шліру суміші протягом ряду підетапів, і гель знову чітко набухав. Його перемішували (приблизно 5 хвилин) доти, поки не досягали виразного освітлення гелю. Після цього циклометикон вводили в суміш при перемішуванні. Потім при перемішуванні протягом 3 підетапів додавали водний розчин трометаміну із силою 10% для нейтралізації. Наприкінці процесу введення суміш знову піддавали гомогенізації протягом 2 хвилин при 2700об./хв. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601