Фармацевтична композиція, яка диспергується у ротовій порожнині, для введення у слизову оболонку ротової порожнини або під’язикового введення агомелатину

1. Покрита тверда фармацевтична композиція агомелатину, яка диспергується у ротовій порожнині, яка відрізняється тим, що містить: - центральне ядро або центральний шар, який містить агомелатин і ексципієнти, що дозволяють одержати склад, який диспергується у ротовій порожнині, - покриття, яке диспергується у ротовій порожнині. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить агомелатин у вигляді кристалічної форми II. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить центральне ядро. 4. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить центральний шар. 5. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що центральне ядро або шар містить розріджувач, який надає властивість диспергування у ротовій порожнині. 6. Фармацевтична композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що містить розріджувач в центральному ядрі, оснований на гранулах, які одержують шляхом співрозпилення лактози і крохмалю. 7. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що центральне ядро або шар містить розріджувач і дезінтегруючий агент. 8. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що покриття, яке диспергується у ротовій порожнині, містить розріджувач, який на 2 (19) 1 3 86622 4 18. Застосування гранул лактози і крохмалю, висушених співрозпиленням, і лимонної кислоти у виробництві покриття для твердих композицій, які диспергуються у ротовій порожнині, що мають центральне ядро або центральний шар агомелатину за п. 1, що дезінтегруються в роті менше ніж за три хвилини і переважно менше ніж за одну хвилину. 19. Тверда фармацевтична композиція, яка диспергується у ротовій порожнині, що має центральне ядро або центральний шар агомелатину за будьяким з пп. 1-16, для застосування у лікуванні сильної депресії, зимової депресії, розладів сну, серцево-судинних патологій, патологій системи травлення, станів безсоння і втоми через порушення добового ритму організму, розладів апетиту і ожиріння, і всіх патологій, асоційованих з порушенням регуляції циркадних ритмів. Даний винахід стосується нової покритої твердої фармацевтичної форми, яка диспергується у ротовій порожнині, для введення агомелатину оральним, у слизову оболонку ротової порожнини або під'язиковим шляхом. Агомелатин або N-[2-(7-метоки-1нафтил)етил]ацетамід формули (І): може змінюватись для одного і того ж індивідууму, а також для різних індивідуумів. Також, низька біодоступність агомелатину і варіації в між- і внутрішньо-індивідуумних концентраціях призвели до пошуку нового складу, який дозволяє вирішити ці проблеми. Тому, була розроблена тверда фармацевтична композиція агомелатину, яка диспергується у ротовій порожнині, розкрита в заявці на видачу патенту ЕР 1 427 724, що містить агомелатин і гранули, які складаються з лактози і крохмалю, що висушується за допомогою співрозпилення і продається на ринку під найменуванням STARLAC®. Ця фармацевтична композиція робить можливим одержання таблеток, які мають дуже хорошу здатність дезінтегруватись у роті, в той же час задовольняючи критерію дисперсності в ротовій порожнині. Таблетки, які диспергуються у ротовій порожнині, дозволяють доставити активний інгредієнт в ротову порожнину. Розчинення активного інгредієнта в слині і потім абсорбція слизовими мембранами ротової порожнини і швидке проникнення в кров робить можливим уникнення перед-системного розкладання. Біодоступність, таким чином, дуже очевидно вдосконалюється, з набагато меншою мінливістю і зі швидким попаданням активного інгредієнта в кров. Для оптимальної абсорбції через слизові мембрани ротової порожнини, таблетку можна розміщувати конкретно під язиком так, щоб доставити активний інгредієнт до під'язикової слизової мембрани, яка, як вважається, є найбільш проникною слизовою мембраною ротової порожнини. Крім того, як відомо, фармацевтичні форми, які диспергуються у ротовій порожнині, сприяють схваленню пацієнтом і покращують комфорт пацієнта з точки зору їх швидкого зникнення з ротової порожнини без потреби застосування рідини і без труднощів з ковтанням. Швидко стало очевидним, однак, що такий склад має недолік, який виникає через використовуваний активний інгредієнт - агомелатин, який викликає різко виражене відчуття подразнення в слизових мембранах ротової порожнини. Коли конкретно націлюються на під'язиковий шлях введення, такий жалючий ефект підсилюється через підвищені місцеві концентрації агомелатину, що приводить до дуже низької прийнятності для пацієнта. Маловірогідно, що застосування смакових сполук, які відповідають 5 характеристикам: солодкий, солоний, кислий, гіркий і У мамі, змінить а також його гідрати, кристалічні форми і адитивні солі з фармацевтично прийнятними кислотою або основою, володіють цінними фармакологічними властивостями: він є селективним антагоністом рецепторів мелатонінергічної системи, а з іншого боку, він є антагоністом 5-НТ2C рецептора, що надає йому активності в центральній нервовій системі. Ці властивості забезпечують його активністю в центральній нервовій системі і, більш конкретно, у лікуванні великої депресії, зимової депресії, розладів сну, серцево-судинних патологій, патологій системи травлення, безсоння і втоми завдяки порушенню добового ритму організму, розладів апетиту і ожиріння. Агомелатин, його одержання і застосування в медицині були розкриті в описах Європейських Патентів ЕР 0 447 285 і ЕР 1 564 202. Надалі, мається на увазі, що "агомелатин" означає агомелатин, а також його гідрати, кристалічні форми і адитивні солі з фармацевтично прийнятними кислотою або основою. Агомелатин може бути введений оральним шляхом у формі таблеток негайного вивільнення, які проковтуються з пів-склянкою води. Такі таблетки агомелатину є особливо корисними у лікуванні великої депресії, зимової депресії, розладів сну, серцево-судинних патологій, патологій системи травлення, станів безсоння і втоми завдяки порушенню добового ритму організму, розладів апетиту і ожиріння, і всіх патологій, асоційованих з порушенням регуляції циркадних ритмів. Фармакокінетичні дослідження на людині показали, що біодоступність агомелатину при введенні оральним шляхом є дуже низькою у порівнянні з введенням парентеральним шляхом, і вона 5 сприйняття болю типу подразнення, оскільки дві системи, чутливі до хімічного впливу, відповідальні за передачу смаку і подразнення, є анатомічно і фізіологічно різними (Franck and Rabin, Nose and Throat Journal, 1989, 68, 291-296). Кількість засобів для маскування відчуття подразнення, викликаного продуктом, призначеним бути розчиненим у слині, відомі кваліфікованому в даній галузі фахівцю, є дуже обмеженою: (і) застосування місцевих анестетиків (WO 9915171), (іі) застосування молекул, здатних до взаємодії з рецепторами, розташованими на нервових закінченнях, відповідальних за відчуття подразнення (Raisinghani and Premkumar, Pain, 2005, 113, 123-133), (iii) десенсибілізація нервових закінчень, в той же час підтримуючи контрольоване вивільнення (щодо тривалості і кількості) продуктів, які викликають подразнення, з фармацевтичних форм, призначених для знаходження у ротовій порожнині протягом тривалого періоду (US 5762963). Такі різні підходи, однак, мають перешкоди. Дійсно, застосування місцевих анестетиків або молекул, здатних до взаємодії з рецепторами, залученими до відчуття подразнення, не є задовільним, через те, що ці сполуки мають притаманні недосліджені фармакологічні властивості. Крім того, стратегія, яка базується на десенсибілізації, не сумісна з одержанням фармацевтичної композиції, яка диспергується у ротовій порожнині (дезинтеграція in vitro менше ніж 3 хвилини), що означає, що вона дезинтегрується у щічному кармані менше ніж за 3 хвилини, і переважно менше ніж за одну хвилину. Заявник в даний момент винайшов нову фармацевтичну композицію, яка дозволяє подолати проблему подразнення від активного інгредієнта, в той же час дозволяючи одержати склад, який диспергується у ротовій порожнині, що доставляє активний інгредієнт під'язиковим шляхом введення або введенням у слизову оболонку ротової порожнини і без залучення місцевого анестетика або іншої фармакологічно активної сполуки. Даний винахід стосується більш конкретно твердої фармацевтичної композиції, яка складається з: * центрального ядра або центрального шару, який містить агомелатин і ексципієнти, що дозволяють одержати склад, який диспергується у ротовій порожнині, * покриття, яке диспергується у ротовій порожнині. Фармацевтичну композицію відповідно до даного винаходу утворюють головним чином центральним ядром, яке диспергується у ротовій порожнині, що містить агомелатин, і покриттям, яке диспергується у ротовій порожнині. Одне втілення відповідно до даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка складається з центрального шару, який диспергується у ротовій порожнині, що містить агомелатин, і покриття, яке диспергується у ротовій порожнині. Переважно, центральне ядро або центральний шар твердої фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу включає агомелатин і ексципієнти, які дозволяють одержати склад, який 86622 6 диспергується у ротовій порожнині, шляхом пресування, використовуючи розріджувач, змащувальну речовину і, необов'язково, домішку, яка підвищує текучість, і дезинтегруючий агент. Більш конкретно, склад, який диспергується у ротовій порожнині, буде одержаний з конкретним розріджувачем для диспергування у ротовій порожнині або зі звичайним розріджувачем, до якого були додані один або більше дезинтегруючих агентів. Переважно, використовуваний розріджувач, який диспергується у ротовій порожнині, буде оснований на гранулах, які одержують шляхом співрозпилення лактози і крохмалю і продають на ринку під найменуванням Starlac®, або буде утворений розпиленим поліолом, таким як, наприклад, сорбіт або маніт, або співрозпиленою сумішшю, основаною на поліолах, таких як, наприклад, ексципієнти, які продають на ринку під найменуваннями Partek® або Pharmaburst®. Можуть бути застосовані інші розріджувачі, необов'язково в поєднанні з дезинтегрантами, за умови, що вони наділяють властивостями диспергування у ротовій порожнині з відповідною твердістю і низькою ламкістю. Змащувальну речовину, домішку, яка підвищує текучість, і, де прийнятно, дезинтегруючий агент вибирають з відповідних класів таких різних ексципієнтів. Змащувальна речовина переважно являє собою стеарат магнію або стеарилфумарат натрію. Порошкове покриття, яке диспергується у ротовій порожнині, переважно складається з розріджувача, змащувальної речовини, необов'язково, домішки, яка підвищує текучість, необов'язково, дезинтегруючого агента і, необов'язково, десенсибілізуючого агента, який розріджується у покритті. Переважно, покриття, яке диспергується у ротовій порожнині, відповідно до даного винаходу містить десенсибілізуючий агент, такий як, наприклад, лимонна кислота, ментол або аспарагінова кислота. Більш конкретно, покриття, яке диспергується у ротовій порожнині, буде одержане з конкретним розріджувачем для диспергування у ротовій порожнині або зі звичайним розріджувачем, до якого були додані один або більше дезинтегруючих агентів. Переважно, використовуваний розріджувач, який диспергується у ротовій порожнині, буде оснований на гранулах, які одержують шляхом співрозпилення лактози і крохмалю і продають на ринку під найменуванням Starlac®, або буде утворений розпиленим поліолом, таким як, наприклад, сорбіт або маніт, або співрозпиленою сумішшю, основаною на поліолах, таких як, наприклад, ексципієнти, які продають на ринку під найменуваннями Partek® або Pharmaburst®. Можуть бути застосовані інші розріджувачі, необов'язково в поєднанні з дезинтегрантами, за умови, що вони наділяють властивостями диспергування у ротовій порожнині з відповідною твердістю і низькою ламкістю. Змащувальну речовину, домішку, яка підвищує текучість, і, де прийнятно, дезинтегруючий агент вибирають з відповідних класів таких різних ексципієнтів. Змащувальна речовина переважно являє 7 собою стеарат магнію або стеарилфумарат натрію. Серед дезинтегруючих агентів, які можуть бути використані відповідно до даного винаходу, можуть бути згадані ті, які основуються на натрійгліколят крохмалі, такі як, наприклад, Primojel® або Explotab®, або основуються на кросповідоні, такі як, наприклад, Kollidon®CL, або також ті, які основуються на L-НРС (низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза). Тверда фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу являє собою таблетку, одержану шляхом способу покриття пресуванням. Спосіб покриття пресуванням вже був описаний у випадку таблеток, які не диспергуються у ротовій порожнині, з метою розробки форм уповільненого вивільнення: таблетки з центральним ядром або багатошарові таблетки (Abdul and Poddar, Journal of Controlled Release, 2004, 97, 393-405). У випадку таблетки з покриттям відповідно до даного винаходу, що має центральний шар, перший покривний шар є попередньо пресованим і складає подушку порошку, на яку розміщується центральний шар. Другий покривний шар покриває згори центральний шар перед кінцевим етапом пресування. У випадку таблетки з покриттям відповідно до даного винаходу, що має центральне ядро, покриття шляхом пресування вимагає застосування центрального ядра, яке є достатньо стійким для, щоб підтримувати етап покриття. Такий спосіб покриття не рекомендується, апріорі, у випадку ядер, які диспергуютья у ротовій порожнині, що звичайно проявляють помірний опір до подрібнення і ламкість, яку не можна вважати незначною. У випадку даного винаходу, центральне ядро може бути покрите шляхом пресування без будь-яких ускладнень, застосовуючи звичайний прес для промислового пресування, прийнятний для способу покриття пресуванням. Даний винахід, таким чином, також стосується способу одержання твердої таблетки, яка диспрегується у ротовій порожнині, що має центральне ядро, який відрізняється тим, що компоненти центрального ядра змішують і потім пресують, а потім змішують компоненти покривного шару, ї покриття здійснюють шляхом пресування одержаної порошкової суміші навколо ядра. Потім заявник виявив, що фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу зберігає свою характеристику диспергування у ротовій порожнині з дуже хорошою здатністю дезинтегруватись у роті, що не могло бути, апріорі, передбаченим для покритої фармацевтичної композиції. Зокрема, фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу дає можливість досягнути дезинтеграції в ротовій порожнині менше ніж за 3 хвилини, і, більш конкретно, менше ніж за одну хвилину, без необхідності у контрольованому вивільненні, здатному впливати на механізми десенсибілізації. Несподівано, фармацевтична композиція, яка диспрегується у ротовій порожнині, відповідно до даного винаходу дозволяє досягнути дуже хорошої прийнятності активного інгредієнта за допомогою обмеження його характеристики 86622 8 спричиняти подразнення, в той же час роблячи можливим розчинення активного інгредієнта в слині і даючи можливість швидкому проникненню в кров. Фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу, введена під'язиковим шляхом, також продемонструвала відмінну здатність зменшувати відчуття подразнення, викликане активним інгредієнтом, і, таким чином, відмінну переносимість пацієнтом. Введення, яке здійснюють таким чином, дає можливість обмежити перед-системний вплив на печінку, і, таким чином, дозволяє збільшити біодоступність активного інгредієнта і зменшити між-індивідуумні варіації, які спостерігаються для звичайних фармацевтичних композицій агомелатину, призначених для ентерального введення. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу переважно відрізняються тим, що вони містять, відносно загальної ваги таблетки: - від 0,02% до 5% за вагою агомелатину, - від 70% до 99,88% за вагою Starlac® або маніту для безпосереднього пресування, - від 0,1% до 3% за вагою стеарату магнію. Навіть більш конкретно, фармацевтичні композиції містять, відносно загальної ваги таблетки: - від 0,02% до 5% за вагою агомелатину, - від 70% до 99,88% за вагою Starlac® або маніту для безпосереднього пресування, - від 0,1% до 3% за вагою стеарату магнію, - від 0,5% до 5% за вагою десенсибілізуючого агента, переважно лимонної кислоти, і, переважно, від 1% до 3%. Вони необов'язково міститимуть: - змащувальну речовину, іншу, ніж стеарат магнію, таку як, наприклад, від 0,1% до 3% вагою стеарилфумарату натрію, переважно від 0,5% до 1.5%; - домішку, яка покращує текучість, таку як колоїдний кремнезем, наприклад, від 0,1% до 3% за вагою, переважно від 0,2% до 1%; - від 0,01% до 5% за вагою одного або більше підсолоджувальних агентів, переважно від 0,1% до 1%. Крім того, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть містити смакові сполуки, барвники і один або більше підсолоджувальних агентів, таких як сахароза, аспартам, ацесульфам або сукралоза. Дозування, яке використовують, є легко пристосовуваним до природи і тяжкості розладу, шляху введення і віку і ваги пацієнта. Дозування змінюється від 0,1мг до 1г агомелатину на день за одне або більше введень. Наступні приклади ілюструють винахід, але не обмежують його жодним чином: Приклад 1 Склад: Готова таблетка 320мг Компоненти Центральне ядро Агомелатин Starlac® Стеарилфумарат натрію Покриття Кількість (мг) 1 67,65 1,35 9 Порошкоподібна безводна лимонна кислота Starlac® Ацесульфат калію Фумарат стеарилу натрію Приклад 2 Склад: Готова таблетка 350мг 86622 7,5 238,75 2,5 1,25 Компоненти Кількість (мг) Центральне ядро Агомелатин 1 Starlac® 48,75 Стеарат магнію 0,25 Покриття Порошкоподібна безводна 10 лимонна кислота Starlac® 282 Аспартам 3 Ацесульфам калію 3 Стеарат магнію 2 Центральне ядро одержують за допомогою змішування компонентів з наступним безпосереднім пресуванням. Твердість ядер Прикладів 1 і 2 складає близько 15 Ньютонів з ламкістю менше ніж 1%. Компоненти покривного шару змішують і потім покриття здійснюють за допомогою пресування одержаної порошкової суміші навколо ядер. Покриті таблетки Прикладів 1 і 2 мають цільову твердість 40 Ньютонів і ламкість близько 1%. Час in vitro дезинтеграції складає менше ніж 3 хвилини (Європейська Фармакопея). Приклад 3 Склад: Готова таблетка 320мг Компоненти Центральне ядро Агомелатин Маніт для безпосереднього пресування Стеарат магнію Покриття Порошкоподібна безводна лимонна кислота Маніт для безпосереднього пресування Ацесульфам калію Комп’ютерна верстка Л. Купенко Кількість (мг) 1 68,3 0,7 7,5 235 10 Аспартам 2,5 Стеарат магнію 2,5 Приклад 4 Склад: Готова таблетка 320мг Виборці Кількість (мг) Центральний шар Агомелатин 2 Starlac® 67,65 Стеарат магнію Покриття (2 зовнішніх шари, 0,35 кожний по 125мг) Порошкоподібна безводна 7,5 лимонна кислота Starlac® 238,75 Сукралоза 2,5 Стеарат магнію 1,25 Компоненти різних шарів змішують, використовуючи барабанний змішувач і одержані порошкові суміші потім вміщують у завантажувальну лійку пристрою пресування, яка містить множину станцій пресування. Перший шар покриття (125мг) попередньо пресують і він складає подушку порошку, на яку розміщується центральний шар. Другий шар покриття покриває згори центральний шар перед кінцевим етапом пресування. Одержані покриті таблетки мають цільову твердість 40 Ньютонів і ламкість близько 1%. Час in vitro дезинтеграції складає менше ніж 3 хвилини (Європейська Фармакопея). Приклад 5 Прийнятність Дослідження на прийнятність проводять на 12 здорових чоловіках-добровольцях за допомогою введення єдиною дозою або звичайної композиції, яка диспергується у ротовій порожнині, що містить 3% лимонну кислоту і 1% розбавлений агомелатин (готова непокрита таблетка, яка диспергується у ротовій порожнині, 320мг), або готової таблетки, яка диспергується у ротовій порожнині, 320мг, що має центральне ядро і містить 1мг агомелатину в ядрі і 3% лимонну кислоту в покритті. Проведене дослідження показує, що покрита таблетка, яка диспергується у ротовій порожнині, переносилась добре або помірно 67% добровольців у порівнянні з лише 50% для звичайної таблетки, яка диспергується у ротовій порожнині. 2,5 Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601