Спосіб одержання пінополіуретанів медичного призначення

1. Спосіб одержання пінополіуретану медичного призначення, який включає взаємодію поліефірного (компонент 1) та ізоціанатного (компонент 2) компонентів, причому як поліефірний компонент використовують компонент, одержаний шляхом взаємодії простих та складних поліефірів, води, каталізаторів амінного типу - діазобіциклооктану та оловоорганічного типу - октоату олова, стабілі C2 2 (19) 1 3 Одержані описаним способом пінополіуретани мають високу біосумісність та бактерицидність пролонгованої дії. Недоліком цього способу є відсутність фунгістатичних/фунгіцидних властивостей пінополіуретану та неможливість формування захисного шару пінополіуретану на поверхні операційного шва через великий термін його полімеризації ~ 20-60 хвилин. Задачею, на розв'язання якої спрямовано винахід є створення способу одержання двохкомпонентних біосумісних, бактерицидних та фунгістатичних/фунгіцидних пінополіуретанів пролонгованої дії, що формують безпосередньо на поверхні операційного шва прооперованої тварини, чим иключається необхідність їхньої фіксації, та мають малий термін формування ( 5-6 хвилин) таких пінополіуретанів (ППУ). Для досягнення задачі винаходу пропонується спосіб одержання пінополіуретанів на основі суміші складних та простих поліефірів, ізоціанатного компонента води, каталізаторів (амінного та олово органічного типу), стабілізатора піни вазелінового масла, бактерицида, як сполуку з 2 активними атомами водню, 1,4-ді-N-оксид 2,3-біс (оксіметил)хіноксалін (ДНООХ), згідно запропованого винаходу, спочатку одержують компонент 1 (поліефірна складова), де як складні та прості поліефіри застосовують поліефіри молекулярної маси 500 5000, як оловоорганічний каталізатор застосовують октоат олова (0.0), та додатково в реакційну суміш вводять біоциди і ізоціанатний компонент 2 як суміш преполімеру (ТДІ+Л-1000) та ТДІ, який додають у масовому співвідношенні преполімер (ТДІ+Л-1000):ТДІ=10:1, відповідно, і змішують до одержання гомогенного продукту, виливають на поверхню операційного шва і через (5-6) хвилин поверхню сформованого біосумісного, бактерицидного, фунгістатичного/фунгіцидного пінополіуретанового матеріалу покривають марлевим бинтом, змоченим в 0,1% розчині ДНООХ у воді. Як біоциди застосовують (дифеніл (2хлорфеніл)-1-імідозолілметан (ДХІМ), 1,10декаметилен-бис (N,N - диметил - ментоксикарбонилметил) - аммония дихлорид (ДМО) і масло чайного дерева (МЧД), які забезпечують фунгістатичний/фунгіцидний ефект [3]. Як преполімер (ТДІ+Л-1000) застосовують продукт взаємодії 2,4(2,6)-толуілендіізоціанату (ТДІ) і простого поліефіру Л-1000 при мольному співвідношенні ТДІ:Л-1000=2:1, відповідно. Як поліефіри застосовують складні поліефіри: П2200, ПДА-800, П-7 та прості поліефіри: Л-5003, Л-3003, Л-2502, Л-1000. Спінювання здійснюється за рахунок діоксиду вуглецю, що виділяється за взаємодії діізоціанату з водою. Досягнення задачі винаходу забезпечується способом одержання двохкопонентних пінополіуретанів і наявністю в складі пінополіуретанів бактерицидної та фунгістатичної/фунгіцидної системи комплексної дії, що надає можливість в незначний термін (5-6хв.) сформувати біосуміснісний, бактерицидний, фунгістатичний/фунгіцидний захисний шар ППУ безпосередньо на поверхні операційного 91158 4 шва без необхідності додаткового закріплення його на тілі прооперованої тварини. Суть винаходу пояснюється такими прикладами Приклад 1 Двохкомпонентні біосумісні, бактерицидні та фунгістатичні/фунгіцидні пінополіуретани для ветеринарії пролонгованої дії, що формують безпосередньо на поверхні операційного шва прооперованої тварини, чим виключається необхідність їхньої фіксації, по запропонованому способу, одержують наступним чином: Компонент 1 одержують таким чином, (мас.ч.): в широкогорлу хімічну ємність, яка герметично закривається, при кімнатній температурі вносять воду (30,0), додають [ДАБКО] (22,5) і перемішують. В одержаний розчин додають вазелінове масло (5,0), [О.О] (50,0) і все це перемішують до утворення однорідного продукту. В отриману масу вносять Лапрол-5003 (635) перемішують, потім додають П-7 (100). Після перемішування і одержання гомогенного продукту додають [ДХІМ] (27,5), знову ретельно перемішують до однорідності, додають [ДМО] (27,5), ретельно перемішують і додають [МЧД] [27,5], перемішують до отримання гомогенного продукту та герметично закривають. З метою одержання компонента 2 спочатку синтезують преполімер на основі (ТДІ+Л-1000). Для цього в реактор поміщають (мас. %) ТДІ (26) і при температурі 60 С та інтенсивному перемішуванні додають Л-1000 (74), перемішують до отримання 6,21% кінцевих ізоціанатних груп (20 хвилин), охолоджують перемішуванням до кімнатної температури, додають (ТДІ) у масовому співвідношенні преполімер (ТДІ+Л-1000):ТДІ=10:1, відповідно, реакційну суміш інтенсивно перемішують до гомогенності (10 -15 хвилин) і переливають у хімічну ємність темного кольору відповідного об'єму, яка герметично закривається. Компонент 1 і 2 беруть у масовому співвідношенні = 1,0:2,2 відповідно табл.1. Після змішування компонентів 1 і 2 у відповідному співвідношенні до одержання гомогенного продукту (1-2хв.) реакційну суміш виливають на поверхню операційного шва і через 5 хвилин поверхню сформованого бактерицидного, фунгістатичного/фунгіцидного пінополіуретанового матеріалу покривають марлевим бинтом, змоченим в 0,1% розчині ДНООХ у воді. Склад та співвідношення реагентів біосумісних, бактерицидних та фунгістатичних/фунгіцидних пінополіуретанів прикладів 1 - 8 наведені в табл. 1 Для дослідження фунгістатичних/фунгіцидних властивостей пінополіуретанів, отриманих запропонованим способом, було проведено встановлення природної контамінації і відношення пліснявих грибів до вологості повітря та вологості субстрату звичайними методами експериментальної мікології [4], а також дослідження дії пліснявих грибів згідно [5, 6]. Дослідження проводили наступним чином: зразки пінополіуретанів, отриманих запропонованим способом, у вигляді дисків витримували у вологій камері (до 87% відн., t = 27 С) та розміщували на живильне середовище «Сабуро». Термін проведення досліджень при визначен 5 ні фунгістатичності/фунгіцидності матеріалів по мірі розвитку грибів складає 28 діб, а визначення фунгістатичності/фунгіцидності по зміні характерних показників матеріалу термін досліджень повинен становити не менше 84 діб. Дію пліснявих грибів та фунгістатичність/фунгіцидність оцінювали за наявністю росту грибів на зразках, тобто, 0 балів це значить, що досліджуваний матеріал має сильний фунгістатичний ефект, а 2 - 5 балів - фунгіцидний ефект відсутній Результати дослідження наведені в табл. 2 Із таблиці видно, що контрольний зразок (№ 5) та прототип не проявили фунгістатичної/фунгіцидної дії, про що свідчить не лише відсутність стерильної зони навколо зразка, але й здатність їх заростати грибами при безпосередньому контакті з інфікованим середовищем. А всі зразки із вмістом (ДХІМ), (ДМО) і (МЧД) є фунгістатичними/фунгіцидними, поскільки ріст грибів на них не проявляється. Відсутність росту грибів як на зразках із вмістом (ДХІМ), (ДМО) і (МЧД), так і відсутність росту під цими зразками ППУ в умовах безпосереднього контакту нижньої поверхні зразків з інфікованим середовищем дає підставу трактувати ці ППУ як такі, що володіють сильним фунгістатичним/фунгіцидним ефектом (табл. 2). Бактерицидну активність пінополіуретанів, отриманих запропонованим способом, визначали методом дисків, розміщених в живильному середовищі [4]. Для вивчення пролонгованості бактерицидної дії пінополіуретанів застосовано зразки полімерів через три роки після їхнього отримання. Результати досліджень наведено в табл. 3. Із таблиці видно, що всі зразки ППУ, які містять у своєму складі (ДХІМ), (ДМО) і (МЧД) проявляють антибактеріальні властивості, про що говорить наявність зон пригнічення під цими зразками та антимікотичні властивості по відношенню до дріжджів. Біосумісність пінополіуретанів, отриманих запропонованим способом, визначали методом тканевої культури із застосуванням сполучної тканини білих пацюків. Показники гістотоксичності знаходяться в межах 0,79 - 0,82, що характеризує всі досліджені зразки як нетоксичні та можуть розглядатися як біосумісні. Токсикологічні дослідженя двохкомпонентних бактерицидних та фунгістатичних/фунгіцидних пінополіуретанів для ветеринарії пролонгованої дії, що формуються безпосередньо на поверхні операційного шва прооперованої тварини, проводили методом мікробіологічного контролю токсичності пінополіуретанів в процесі їхнього формування. Для цього компонент 1 і 2 композиції змішують у масовому співвідношенні =1,0:(1,0 2,2), відповідно табл.1, до одержання гомогенного продукту (1-2хв.) і наносять на живильний агар (ХН 222 Himedia), який містить 5% еритроцитів людини [0 (1) Rh + групи]. В спеціальну чашку з кров'яним агаром поміщають три зразки пінополіуретану у 91158 6 вигляді дисків, діметром d=1см (всього досліджено по три зразки кожного ППУ). Чашки із зразками поміщають в термостат при 37 С і спостерігають на протязі 72 годин, потім спостереження проводять на протязі 72 годин при кімнатній температурі (22 °С). З метою з'ясування можливої токсичності цих же зразків у процесі «старіння» пінополіуретанів через 14 днів ці самі зразки переносять на свіжий кров'яний агар і спостерігають у вище описаному режимі. Результати досліджень наведено в табл. 4. Із таблиці видно, що вивчення токсичності пінополіуретанів, отриманих запропонованим способом, в моделі з еритроцитами людини показало, що зразки цих ППУ не проявляють токсичної дії по відношенню до еритроцитів, не призводять їх до гемолізу, в тому числі й після «старіння» пінополіуретанів. Перевагою пінополіуретанів, що їх отримують заявленим способом, в порівнянні з прототипом, є те, що біосумісні та бактерицидні пінополіуретани набувають ще й фунгістатичні/фунгіцидні властивості, а також можливість формування в незначний термін (5-6хв.) біосуміснісного, бактерицидного, фунгістатичного/фунгіцидного захисного шару ППУ безпосередньо на поверхні операційного шва без необхідності додаткового закріплення його на тілі прооперованої тварини. Застосування біосуміснісного, бактерицидного, фунгістатичного/фунгіцидного пінополіуретана, отриманого по заявленому способу, відкриває широкі перспективи для вирішення актуальних проблем ветеринарії. Предмет винаходу може знайти застосування в ветеринарній практиці як перев'язувальний матеріал для захисту операційних швів прооперованих тварин. Джерела інформації: [1] JP 58093715 А, 03.06.1983 JP 62001715 A, 07.01.1987 US 5104909,14.04.1992. [2] Пат. 33837 Україна МКІ6 C08G, С 18/08, А 61 L 15/26, 15/22, 15/16. Спосіб одержання пінополіуретанів, що мають біосумісність та бактерицидність // Ю.В.Савельев, Л.А.Марковська, О.О.Савельева, Н.А.Галатенко, А.В.Руденко, А.П.Греков, В.Я.Веселов, К.О.Коропачинська. Інститут хімії високомолекулярних сполук ПАН України. № 99042154. Заявл. 16.04.1999; Опубл. 17.03.2003. Бюл. №3. - прототип [3] Pharmazeutische Wirkstoffe: Synthesen, Palente, Anwendungen / von A. Kleemann u. J Engel. - Stuttgart-New York: Thieme ; 1982, 1040 s. [4] Методы экспериментальной микологии. Справочник. - К.: Наук.думка, 1989.- 540с. [5] ГОСТ 9. 049 - 91. Материалы полимерные и их компоненты. Методы лабораторных испытаний на стойкость к действию плесневых грибов. [6] International Standart ISO 846 : 1997 (E). Plastics - Evalution of the action of microorganisms. 7 91158 8 Таблиця 1 Склад біосумісних, бактерицидних, фунгістатичних/фунгіцидних, пінополіуретанів, отриманих запропонованим способом, мас. ч. ПД Лап- Лап- ЛапДН Sn № ПВоП-7 А- рол рол рол ОО (AA зразку 2200 да 800 5003 3003 2502 X )2 1 100 - 635 30 0,25 2 100 - 635 30 0,25 3 100 - 635 30 0,25 4 100 - 635 30 0,25 5к 100 - 635 30 0,25 6 - 100 188,9 3,7 0,04 7 100 - 125,4 9,5 0,25 8 - 100 25,2 2,4 0,02 Прото - 100 - 27,27 - 6,23 2,76 0,37 тип Ваз. ДАБ КЕПО.О масс- ДХІМ ДМО -КО 2 ло 22,5 50 5,0 27,5 27,5 22,5 50 5,0 27,5 27,5 22,5 50 5,0 55,0 27,5 22,5 50 5,0 55,0 27,5 22,5 50 5,0 3,30 7,41 - 0,74 4,81 4,81 7,14 14 2,0 8,55 8,55 1,80 4,0 0,4 2,84 2,84 0,50 2,49 0,31 Пре-р МЧД (ТДІ+Л1000) 27,5 1710 55,0 1710 27,5 1710 55,0 1710 1710 4,81 290,0 8,55 542,8 2,84 136,8 K.1: K.2, мас.ч. 1:2,0 1:2,0 1:2,0 1:1,9 1:2,2 1:1,0 1:2,1 1:1,0 ТДІ 170 170 170 170 170 29,0 54,0 13,6 72,98 Таблиця 2 Результати встановлення фунгістатичної/фунгіцидної активності по відношенню до пліснявих грибів зразків пінополіуретанів, отриманих запропонованим способом Тест - культури Aspergillis Aspergillis Penicillium № Aspergil lis Chaetornium niger van terreus funiculosum зраз oryzae varioti Bainier Tieghem Thorn Thorn ку Фунгістатич Фунгістатич Фунгістатич Фунгістатич Фунгістатич ППУ ність/фунгі- ність/фунгі- ність/фунгі- ність/фунгі- ність/фунгіцидність цидність цидність цидність цидність Прот 2 2 2 2 2 отип 1 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 5к 2 2 2 2 2 6 0 0 0 0 0 7 0 0 0 0 0 8 0 0 0 0 0 Penicilliurn Trichoderrna Penicilliurn chrysogenu viride Pers. cyclopium rn Thorn ex Fr Фунгістатич Фунгістатич Фунгістатич ність/фунгі- ність/фунгі- ність/фунгіцидність цидність цидність 2 2 2 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 - Сильний фунгістатичний ефект 2 - Фунгіцидний ефект відсутній Таблиця 3 Результати дослідження антибактеріальних та антимікотичних властивостей зразків пінополіуретанів, отриманих запропонованим способом № Е. Е. зразку coli coli ППУ АТС 150 25922 1 Прото тип 1 2 3 2 3 Тест- культури бактерій (2-10) і дріжджів (11-15) Klebsie Pseudo Pseudo Pro Cand. Cand На S. monas monas teus Proteus Proteu albik parap pneum aureu aemgi aerugi mirab mirabil vulgaris ans psilos oniae s 180 nosa nosa ills is 6054 8718 АТСС sis 6447 561 6847 F-403 10231 890 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Can dida krusei 791 13 14 Saccharo myce cerev 4888 15 Can dida tropicalis 6-11 6-10 5-10 5-9 0 0 4-8 6-8 4-8 0 0 0 0 0 0/15 0/15 0/15 0/10 0/9 0/10 0/11 0/12 0/13 0/15 0/10 0/13 0/11 0/10 0/10 0/10 0/10 0/10 0/19 0/10 0/14 0/14 0/10 0/13 0/22 0/11 0/12 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 9 91158 10 Продовження таблиці 3 4 5к 6 7 8 0/14 0/9 0/15 0/14 0/11 0/15 0/10 0/14 0/12 0/13 0/15 0/10 0/14 0/13 0/14 0/15 0/11 0/14 0/13 0/14 0/10 0 0/11 0/10 0/9 0/11 0 0/10 0/11 0/10 0/17 0/10 0/17 0/18 0/16 0/14 0/11 0/13 0/12 0/12 0/20 010 0/21 0/20 0/18 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - сильний фунгістатичний ефект 0/9-22 - сильний фунгіцидний ефект/зона інгібування, мм Таблиця 4 Токсикологічні дослідження двохкомпонентних біосумісних, бактерицидних та фунгістатичних/фунгіцидних пінополіуретанів по відношенню до еритроцитів людини Оцінка мікробіологічного контролю токсичності № зраППУ в процесі їхнього формування зку Через 72 години спосте- Через 72 години спостеППУ реження при t=37 C реження при t=22 C Зони гемолізу еритроци- Зони гемолізу еритроци1 тів відсутні тів відсутні Зони гемолізу еритроци- Зони гемолізу еритроци2 тів відсутні тів відсутні Зони гемолізу еритроци- Зони гемолізу еритроци3 тів відсутні тів відсутні Зони гемолізу еритроци- Зони гемолізу еритроци4 тів відсутні тів відсутні Зони гемолізу еритроци- Зони гемолізу еритроци6 тів відсутні тів відсутні Зони гемолізу еритроци- Зони гемолізу еритроци7 тів відсутні тів відсутні Зони гемолізу еритроци- Зони гемолізу еритроци8 тів відсутні тів відсутні Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Оцінка мікробіологічного контролю токсичності в процесі «старіння» ППУ (через 14 діб ) Через 72 години спосте- Через 72 години спостереження при t=37 C реження при t=22 С Зони гемолізу еритроци- Зони гемолізу еритроцитів відсутні тів відсутні Зони гемолізу еритроци- Зони гемолізу еритроцитів відсутні тів відсутні Зони гемолізу еритроци- Зони гемолізу еритроцитів відсутні тів відсутні Зони гемолізу еритроци- Зони гемолізу еритроцитів відсутні тів відсутні Зони гемолізу еритроци- Зони гемолізу еритроцитів відсутні тів відсутні Зони гемолізу еритроци- Зони гемолізу еритроцитів відсутні тів відсутні Зони гемолізу еритроци- Зони гемолізу еритроцитів відсутні тів відсутні Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601