Спосіб отримання {2-[4-(a-феніл-п-хлорбензил)-піперазин-1-іл]-етоксі}-оцтової кислоти n,n-диметиламіду або його енантіомерів

1. Спосіб отримання {2-[4-( -феніл-пхлорбензил)-піперазин-1-іл]-етоксі}-оцтової кислоти N,N-диметиламіду Формули (І) 3 92770 Даний винахід відноситься до отримання {2-[4(феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1-іл]-етоксі}оцтової кислоти N,N-диметиламіду Формули (І) (l) його оптичних ізомерів і солей. Сполуки Формули (І) є важливим проміжним сполуками для отримання фармацевтичного активного інгредієнта - {2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1-іл]етоксі}-оцтової кислоти, яка відома під міжнародною непатентованою назвою цетиризин. Цетиризин є фармацевтичним інгредієнтом неседативного антигістамінного типу. Сполука (-)-{2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)піперазин-1-іл]-етоксі}-оцтової кислоти N,Nдиметиламід Формули (І) є початковою речовиною в способі отримання (-)-{2-[4-(α-феніл-nхлорбензил)-піперазин-1-іл]-етоксі}-оцтової кислоти Формули (VI) 4 також відбувається алкілування аміногрупи 2ацетаміду. Побічні продукти, що утворюються у вищезазначеній реакції, не можна відокремити від продукту реакції яким-небудь простим способом. Видалення вказаних побічних продуктів і очищення продукту вимагають дорогого процесу очищення, який призводить також до істотного зниження виходу. У міжнародній заявці на патент, номер публікації WO 01/40211, розкритий спосіб отримання {2[4-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1-іл]-етоксі}оцтової кислоти N,N-диметиламіду Формули (І) із сполуки 2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1іл]-етанол Формули (IV) (IV) шляхом перетворення вказаного заміщеного похідного етанолу в сіль з лужним металом в інертному розчиннику і взаємодії одержаної таким чином солі з хлороцтової кислоти з N,Nдиметиламідом Формули (V). (VI) (V) яка також є фармацевтично активним інгредієнтом, відомим під міжнародною непатентованою назвою левоцетиризин. Левоцетиризин відноситься до групи фармацевтично активних інгредієнтів неседативного антигістамінного типу. Цетиризин і левоцетиризин відомі з патентів Сполучених Штатів №5 627 083 і 5 698 558. Вперше спосіб отримання цетиризину був розкритий в Європейському патенті №58146. Цетиризин був одержаний шляхом гідролізу {2-[4-(αфеніл-n-хлорбензил)-піперазин-1-іл]-етоксі}ацетаміду Формули (VII). (VII) Вказаний {2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)піперазин-1-іл]-етоксі}-ацетамід Формули (VII) одержували шляхом взаємодії 1-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазину Формули (II) з 2-ацетамідом Формули (VIII) (VIII) в ксилолі в якості розчинника у присутності безводного карбонату натрію. Недолік вищезазначеного способу полягає в тому, що протягом цієї реакції як побічна реакція Продукт {2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)піперазин-1-іл]-етоксі}-оцтової кислоти N,Nдиметиламід Формули (І) - одержують у вигляді дигідрохлориду, солі, яку безпосередньо використовують як початкову речовину в способі отримання цетиризину. Недолік вищезазначеного способу полягає в тому, що О-алкілування сполуки 2-[4-(α-феніл-nхлорбензил)-піперазин-1-іл]-етанолу Формули (IV) може бути виконано тільки в розчині, що не містить води і спиртів, що вимагає використання спеціального устаткування, а також безводних реактивів. Задача дослідницької роботи авторів даного винаходу полягала в розробці способу отримання {2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1-іл]етоксі}-оцтової кислоти N,N-диметиламіду Формули (І), придатного для виробництва кінцевого продукту -цетиризину - фармакопейної якості без використання дорогих реагентів, складного і дорогого устаткування і без складних операцій (таких як, наприклад, обезводнення і видалення вологи, очищення продукту від побічних продуктів). Вищезазначене завдання розв'язується завдяки способу згідно даному винаходу. Основою даного винаходу є несподіване відкриття, що вищезазначені недоліки можуть бути усунені, коли сполуки {2-[4-(α-феніл-nхлорбензил)-піперазин-1-іл]-етоксі}-оцтової кислоти N,N-диметиламід Формули (І) одержують шля 5 хом взаємодії 1-(α-феніл-n-хлорбензил) піперазину Формули (II) 92770 (II) і (2-хлоретоксі)-оцтової диметиламіду Формули (III) кислоти N,N (III) у інертному розчиннику і у присутності речовини, що зв'язує кислоту, і каталізатора. {2-[4-(αфеніл-n-хлорбензил)-піперазин-1-іл]-етоксі}оцтової кислоти Ν,Ν-диметиламід Формули (І), одержаний вказаним способом, придатний для прямого перетворення в цетиризин. Додаткова перевага способу полягає в тому, що шляхом використання єдиного енантіомеру початкової сполуки (-)-1-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазину Формули (II), може бути одержаний левоцетиризин. У вищезазначеному способі за даним винаходом утворюється тільки невелика кількість побічних продуктів, і не потрібно, щоб умови роботи були безводними. Особливо несподіваною особливістюспособу є те, що при лужному гідролізі (-)-{2-[4-(α-феніл-nхлорбензил)-піперазин-1-іл]-етоксі}-оцтової кислоти N,N-диметиламіду не відбувається рацемізація, тому вказаний лужний гідроліз дає оптично чисту ()-{2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1-іл]етоксі}-оцтову кислоту [левоцетиризин], що не містить (+)-ізомера. Згідно даному винаходу, алкілування 1-(αфеніл-n-хлорбензил)-піперазину Формули (II) за допомогою (2-хлоретоксі)-оцтової кислоти N,Nдиметиламіду Формули (III) проводять в протонному або апротонному, полярному або неполярному розчиннику, наприклад, аліфатичних спиртах, що включають 1-4 атоми вуглецю, ацетонітрилі, толуолі, діоксані, ацетоні, переважно в толуолі. Для нейтралізації кислоти, що утворюється в реакції, можна застосовувати слабку органічну або неорганічну основу, наприклад, карбонат або гідрокарбонат лужного металу або лужноземельного металу, переважно карбонат натрію, піридин або третинний аліфатичний амін, де алкільна група включає 2-6 атомів вуглецю, переважно, триетиламін. Як каталізатор можна застосовувати галогенід лужного металу, наприклад, йодид літію, натрію або калію, переважно, йодид калію. Реакцію проводять при температурі від 50°С до температури кипіння розчинника, переважно, від 80°С до температури кипіння розчинника, найпереважніше при температурі кипіння розчинника. Продукт може бути виділений способами, відомими як такі з рівня техніки. Особливо переважний спосіб полягає в отриманні продукту у вигляді його дигідрохлориду. 6 Початкова речовина для способу за даним винаходом, 1-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин Формули (II), і його оптичні ізомери є відомими сполуками (Yakugaku Zasshi, 74, 1954, 1049; Chem. Abstr., 1955, 11666; патент Великобританії, публікація №2 225 321). Друга початкова речовина для способу за даним винаходом, 2-хлоретоксіоцтової кислоти N,Nдиметиламід, відома з патенту Німеччини №2 150 075. Додаткові деталі даного винаходу представлені в наступних прикладах, проте об'єм охорони не обмежується вказаними прикладами. Приклад 1 (±)-{2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1іл]-етоксі}-оцтової кислоти Ν,Ν-диметиламід 14,4г (0,05моль) (±)-1-(α-феніл-n-хлорбензил)піперазину розчиняють в 120мл толуолу і додають 15г безводного карбонату натрію і 0,7г йодиду калію. Реакційну суміш нагрівають приблизно до 110°С при перемішуванні, і при цій температурі протягом однієї години додають по краплі 8,8г (0,053моль) неочищеного 2-хлоретоксіоцтової кислоти Ν,Ν-диметиламіду. Після додавання реакційну суміш нагрівають і перемішують при вищезгаданій температурі протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджують, до неї додають 20г подрібненого льоду, і значення рН суміші доводять до 6,4 додаванням приблизно 1,5мл концентрованої соляної кислоти. Шари розділяють, до шару толуолу додають 25г подрібненого льоду, і значення рН шару толуолу доводять до 3,8, додаючи приблизно 3мл концентрованої соляної кислоти. Шари розділяють, до водного шару додають 50мл дихлорметану, і значення рН водного шару доводять до 7-8, додаючи приблизно 4,5мл розчину гідроксиду натрію з концентрацією 40мас.%. Шар дихлорметану відокремлюють, висушують над безводним сульфатом натрію, фільтрують і розчинник випаровують у вакуумі. Згідно даному способу одержують 18,4г (88,2%) в'язкого, маслянистого продукту (температура плавлення 183-190°С). Чистота продукту складає більше 98мас.%, як визначено за допомогою високоефективної рідинної хроматографії. Продукт придатний як початкова речовина для виготовлення цетиризину фармакопейної якості, що задовольняє специфікації, приведеній в Європейській Фармакопеї 1997:1084. Згідно вищезазначеним специфікаціям, сумарна кількість домішок не повинна перевищувати 0,5мас.%, і кількість будь-якої окремої домішки повинна бути менше 0,1мас.%. Якщо бажано, вільна основа може бути перетворена в дигідрохлорид з використанням у якості розчинника 2-пропанолу шляхом взаємодії вільної основи з ізопропанольним розчином соляної кислоти з концентрацією 25мас.%. Приклад 2 (±)-{2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1іл]-етоксі}-оцтової кислоти дигідрохлорид 48,9г (0,1моль) (±)-{2-[4-(α-феніл-nхлорбензил)-піперазин-1-іл]-етоксі}-оцтової кислоти N,N-диметиламіду дигідрохлориду, одержаного згідно способу з Прикладу 1, розчиняють в 170мл води, і розчин, що виходить, змішують з 100мл 7 92770 8 водного розчину гідроксиду натрію з концентрацічистоту більше 99%, і реакцію проводять в масшєю 40мас.%. Суспензію, що виходить, нагрівають табі 0,02моль. Вихід: 7,3г (79,4%) сполуки, вказапри кипінні протягом трьох годин при безперервної в заголовку, що має оптичне обертання ному барботуванні азоту. Одержаній реакційній [α]36520=+12,2°. Чистота продукту, визначена за суміші дають охолодитися до 40°С, розбавляють допомогою високоефективної рідинної хроматог250мл води і підкислюють з допомогою приблизно рафії, складає більше 98%. Оптична чистота про60мл концентрованої соляної кислоти до значення дукту, визначена за допомогою хіральної високорН3,8. Кислий розчин екстрагують 200мл і 100мл ефективної рідинної хроматографії, складає дихлорметану, відповідно. Шари дихлорметану більше 99%. об'єднують, розчинник випаровують, і залишок Оптичну чистоту продукту визначають за дорозчиняють в 25мл води. Водний розчин змішують помогою ВЕРХ, з використанням колонки Chiracell з 12мл концентрованої соляної кислоти і випароOD-R і рухомої фази, що включає 2-пропанол вують у вакуумі насухо. Густий маслянистий загексан 32:68 (об./об.) і ацетонітрил - 0,5Μ розчин лишок розчиняють в 25мл ацетону, розчин змішуперхлорат натрію. ють з додатковою порцією ацетону об'ємом 300мл Приклад 6 і перемішують протягом однієї години. Кристаліч(+)-{2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1ний продукт, що випав в осад, фільтрують, промиіл]-етоксі}-оцтової кислоти Ν,Ν-диметиламід вають ацетоном та діетиловим ефіром і висушуВідтворюють спосіб з Прикладу 1 з тією відють у вакуумі. Таким чином одержують 39,4г мінністю, що замість (±)-1-(α-феніл-n-хлорбензил)(85,5%) чистої сполуки, вказаної в заголовку, темпіперазину застосовують (+)-1-(α-феніл-nпература плавлення 225,5-228°С. Одержаний тахлорбензил)-піперазин з енантіомерною чистотою ким чином продукт відповідає всім вимогам Євробільше 99%. Вихід: 17,5г (83,8%) в'язкого масляпейської Фармакопеї 3, 1997:1084. нистого продукту, чистота якого складає більше Приклад 3 98%, як визначено за допомогою високоефектив(±)-{2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1ної рідинної хроматографії. Оптична чистота проіл]-етоксі}-оцтової кислоти дигідрохлорид дукту, визначена за допомогою хіральної високоВідтворюють спосіб з Прикладу 2 з тією відефективної рідинної хроматографії, складає мінністю, що замість 48,9г (0,1моль) (±)-{2-[4-(αбільше 99%. Оптичне обертання [α]D20=+6,3° феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1-іл]-етоксі}оцтової (с=0,8г/10 см3 етанолу). кислоти N,N-диметиламіду дигідрохлориду застоПриклад 7 совують 41,7г (0,1моль) (±)-{2-[4-(α-феніл-n(-)-{2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1хлорбензил)-піперазин-1-іл]-етоксі}-оцтової кислоіл]-етоксі}-оцтової кислоти дигідрохлорид ти N,N-диметиламід. Вихід: 38,1г (82,1%) чистої Сполуку, вказану в заголовку, одержують спосполуки, вказаної в заголовку (температура плавсобом з Прикладу 2 з тією відмінністю, що замість лення 226-228°С), яка відповідає всім вимогам (±)-{2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1-іл]щодо якості, приведеним в Європейській Фармаетоксі}-оцтової кислоти N,N-диметиламіду дигідрокопеї 3, 1997:1084. хлориду як початкову речовину застосовують (+)Приклад 4 {2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1-іл](-)-{2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1етоксі}-оцтової кислоти N,N-диметиламід, що має іл]-етоксі}-оцтової кислоти Ν,Ν-диметиламід оптичну чистоту більше 99%, і реакцію проводять Відтворюють спосіб з Прикладу 1 з тією відв масштабі 0,02моль. Вихід: 6,9г (75,0%), оптичне 20 мінністю, що замість (±)-1-(α-феніл-n-хлорбензил)обертання [α]365 =-12,4°, чистота, визначена за піперазину застосовують (-)-1-(α-феніл-nдопомогою високоефективної рідинної хроматогхлорбензил)-піперазин, що має енантіомерну чисрафії, складає більше 98%. Оптична чистота, витоту більше 99%. Вихід 18,2г (87,3%) в'язкого масзначена за допомогою хіральної високоефективної лянистого продукту, що має чистоту вище 98%, що рідинної хроматографії, складає більше 99%. визначено за допомогою високоефективної рідинПриклад 8 ної хроматографії. Оптична чистота продукту, ви(±)-{2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1значена за допомогою хіральної високоефективної іл]-етоксі}-оцтової кислоти Ν,Ν-диметиламід рідинної хроматографії, складає більше 99%. ОпСполуку, вказану в заголовку, одержують згідтичне обертання [α]D20=-6,4° (с=0,8г/10см3 етаноно способу з Прикладу 1 з тією відмінністю, що лу). замість 120мл толуолу в якості розчинника застоЧистоту продукту визначають за допомогою совують 100мл ацетонітрилу, і реакцію проводять високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), при температурі кипіння ацетонітрилу протягом 24 з використанням колонки Chiralpak AD і рухомої годин. Вихід: 10,2г (48,9%) в'язкого, сиропоподібфази, що включає 2-пропанол - гексан 25:75 ного продукту, з чистотою більше 98%, як визна(об./об.). чено за допомогою високоефективної рідинної Приклад 5 хроматографії, який придатний для прямого пере(+)-{2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1творення в цетиризин, відповідний специфікації, іл]-етоксі}-оцтової кислоти дигідрохлорид приведеній в Європейській Фармакопеї. Проводять спосіб з Прикладу 2 з тією відмінніПриклад 9 стю, що замість (±)-{2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)(±)-{2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1піперазин-1-іл]-етоксі}-оцтової кислоти N,Nіл]-етоксі}-оцтової кислоти Ν,Ν-диметиламід диметиламіду дигідрохлориду застосовують (-)-{2Сполуку, вказану в заголовку, одержують згід[4-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1-іл]-етоксі}но способу з Прикладу 1 з тією відмінністю, що оцтової кислоти Ν,Ν-диметиламід, що має оптичну замість 120мл толуолу в якості розчинника засто 9 92770 10 совують 150мл ацетону, і реакцію проводять шляефективної рідинної хроматографії, більше 98%, хом нагрівання реакційної суміші протягом 48 гоякий придатний для прямого перетворення в цедин при температурі кипіння ацетону. Вихід: 9,4г тиризин фармакопейної якості. (45,1%) сиропоподібного продукту, що має чистоту Приклад 11 більше 95%, як визначено на основі аналізу за (±)-{2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1допомогою високоефективної рідинної хроматогіл]-етоксі}-оцтової кислоти Ν,Ν-диметиламід рафії, який придатний для прямого перетворення Сполуку, вказану в заголовку, одержують згідв цетиризин, відповідний специфікації Європейсьно способу з Прикладу 1 з тією відмінністю, що кої Фармакопеї. замість 120мл толуолу в якості розчинника застоПриклад 10 совують 100мл ацетонітрилу, і замість безводного (±)-{2-[4-(α-феніл-n-хлорбензил)-піперазин-1карбонату натрію в якості речовини, що зв'язує іл]-етоксі}-оцтової кислоти Ν,Ν-диметиламід кислоту, застосовують 10мл триетиламіну, і цю Сполуку, вказану в заголовку, одержують згідреакцію проводять шляхом нагрівання реакційної но способу з Прикладу 1 з тією відмінністю, що суміші при 80°С протягом 72 годин. Вихід 8,2г замість 120мл толуолу в якості розчинника засто(39,3%) сиропоподібного продукту, що має чистосовують 120мл діоксану, і реакцію проводять шляту, визначену за допомогою високоефективної хом нагрівання реакційної суміші до кипіння протярідинної хроматографії, більше 98%, який придатгом 24 годин при температурі кипіння діоксану. ний для перетворення в цетиризин, відповідний Вихід: 10,8г в'язкого, сиропоподібного продукту, вимогам Європейської Фармакопеї. що має чистоту, визначену за допомогою високо Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601