Лікарська форма варденафілу, що швидко розпадається у роті

1. Лікарська форма, що містить варденафіл у формі варденафілу гідрохлориду або варденафілу гідрохлориду тригідрату і швидко розпадається у роті, причому принаймні 80 % дози варденафілу розчиняється із використаної форми речовини за температури 25 °С у 10 мл фізіологічного розчину кухонної солі, а швидкість вивільнення із лікарсь C2 2 (19) 1 3 Поряд з цим були описані лікарські форми з уповільненим вивільненням інгібіторів cGMP фосфодіестерази (WO 00/24383). Такі лікарські форми можуть вирішити проблему швидкого спаду концентрації плазми. Одначе уповільнені лікарські форми мають завеликі розміри і частині пацієнтів їх важко ковтати. Крім того, вони не усувають проблему низької біосприйнятності варденафілу. Крім того, були описані розпадні у роті лікарські форми інгібіторів cGMP фосфодіестерази. У публікації US 6,221,402 наведено лікарську форму крім іншого для активних речовин проти імпотенції, у якій серцевина, що містить активну речовину, крім іншого має покриття із нерозчинного слиною полімеру. У публікації US 2002/0002172 описана розпадна у роті лікарська форма інгібітора cGMP фосфодіестерази сильденафілу, яка містить активну речовину у формі вільної основи з незначною розчинністю у воді. Перевагою таких розпадних у роті лікарських форм є легкість приймання пацієнтами, оскільки лікарська форма розпадається уже в роті. Одначе вони не забезпечують ні підвищення біосприйнятності, ні тривалого підтримання концентрації плазми. Оскільки розкладена лікарська форма ковтається пацієнтом протягом короткого часу, відбувається розчинення активної речовини - як у разі звичайних таблеток для ковтання лише у шлунку. Результатом є у кращому разі така ж біосприйнятність, як і при прийманні звичайних таблеток для ковтання. Неочікувано було знайдено розпадні у роті лікарські форми варденафілу, які забезпечують підвищення біосприйнятності і платоподібну криву концентрації плазми. Відповідні винаходові препаративні форми мають у порівнянні зі звичайними таблетками, що ковтаються з водою, значно вищу біосприйнятність. При цьому досягаються вищі значення концентрації плазми зокрема протягом інтервалу часу, в якому у разі звичайних таблеток для ковтання уже знову настає спад концентрації плазми, тобто, наприклад, у діапазоні від 0 до 5 годин після досягнення максимального значення концентрації плазми. В результаті при такій же дозі можна розраховувати на покращену ефективність протягом цього часу. Зокрема збереження підвищеного значення концентрації плазми через кілька годин після введення лікарської форми, що дуже швидко розпадається і вивільняється, представляє неочікуване відкриття, оскільки внаслідок прискореного розчинення активної речовини слід було б очікувати скоріше швидшого наповнення рідиною і швидшого спаду концентрації плазми. Тому предметом даного винаходу є препаративна форма лікарського засобу, що містить варденафіл, яка відрізняється тим, що розчинність використаної форми варденафілу у невеликій кількості води є достатньо високою, а швидкість розчинення із препаративної форми, що розпалася у роті, є достатньо високою. Було з'ясовано, що це забезпечується, коли прийаймні 80 % дози варденафілу із використаної форми речовини, наприклад солі чи суміші з кислотою, при температурі 25°С розчиняється у 10 мл фізіологічного розчину кухонної солі і коли швидкість вивільнення із лікарської форми у 900 мл фізіологічного розчину 93200 4 кухонної солі протягом перших 5 хвилин становить принаймні 70 % (37°С, USP пластинчаста мішалка, 50 обертів на хвилину). Іншим аспектом винаходу є застосування оптимального способу приймання відповідних винаходові препаратів. Зазвичай лікарські форми для введення через слизові оболонки якомога більш тривало та інтенсивно вводять у контакт зі слизовою оболонкою, наприклад шляхом приклеювання плівки, що містить активну речовину, на слизову оболонку рота. Якщо це небажано або неможливо, у загальному випадку таблетки ковтають з невеликою кількістю рідини. Було з'ясовано, що обидва методи негативно впливають на досяжну біосприйнятність варденафілу. На противагу цьому підвищення біосприйнятності варденафілу може бути досягнуте, якщо пацієнт покладе до ротової порожнини відповідну винаходові лікарську форму, дочекається її розпаду у роті, а потім проковтне утворений розчин чи суспензію. Тому відповідні винаходові лікарські форми упаковані у первинну упаковку, наприклад, пластмасовий флакон чи блістер, який має етикетку чи супровідну інструкцію, в якій описано наведений вище метод приймання. Варденафіл, використовуваний для виготовлення відповідних винаходові препаративних форм, перебуває у формі його солі з кислотою. Солі можуть містити чи не містити розчинник і перебувати у різних поліморфних формах. Прикладами є варденафіл гідрохлорид тригідрат, варденафіл димесилат моногідрат чи варденафіл мономесилат. Одначе можливе також використання солей варденафілу з лимонною кислотою, винною кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, сірчаною кислотою, оцтовою кислотою, адипіновою кислотою, глюконовою кислотою, глюкуроновою кислотою, глютаміновою кислотою, глютаровою кислотою, гліцерофосфорною кислотою, молочною кислотою, малеїновою кислотою, яблучною кислотою, фосфорною кислотою, лактобіоновою кислотою, малоновою кислотою, нафталенсульфоновою кислотою, нафталендисульфоновою кислотою чи толуолсульфоновою кислотою. Альтернативно відповідні винаходові препаративні форми можуть бути отримані шляхом сумісної обробки варденафілу і кислоти. У цьому разі відповідна сіль утворюється під час процесу розчинення у роті. Крім того, для досягнення відповідної винаходові швидкості розчинення доцільним є використання у лікарській формі суміші варденафілу і солі у подрібненій, аморфній чи уже розчиненій формі. Переважною є форма виконання, у якій варденафіл чи сіль варденафілу перебуває у формі тонкого порошку, частинки якого мають середній розмір менший, ніж 20 мкм. Вміст варденафілу чи солі варденафілу у лікарській формі, що швидко розпадається у роті, становить від 0,8 % до 25 % (у перерахунку на варденафіл). Сіль варденафілу одним із відомих методів переводять у лікарську форму, що швидко розпадається у роті. При цьому під лікарською формою, що швидко розпадається у роті, мається на увазі лікарська форма, час розпаду якої становить менше, ніж 3 хвилини, переважно менше, ніж 1 хвили 5 на (згідно з методами Європейської фармакопеї). Для цього здійснюють змішування активної речовини з цукрами, цукровими спиртами, розпушувальними засобами та іншими допоміжними засобами, такими як поверхнево-активні речовини, мастильні засоби, засоби для регулювання текучості, смакові засоби, фарбники чи наповнювачі і спресовування у таблетувальних машинах. При цьому використовують переважно такі цукрові спирти, як маніт чи сорбіт, зокрема у концентрації (відносно маси готової таблетки) від 40 до 99%. Альтернативно суміш варденафілу і солі разом із допоміжними засобами, такими як цукри, цукрові спирти, полімери чи поверхнево-активні речовини розчиняють у водному розчиннику або суспендовані, розчин чи суспензію дозовано поміщають у блістерні лунки і піддають сушінню виморожуванням. Також альтернативно суміш варденафілу і солі разом із допоміжними засобами, такими як плівкоутворювачі, пластифікатори, смакові засоби і фарбники розчиняють у органічному розчиннику або суспендують і переробляють у плівку. Можливе також виготовлення плівки без розчинника - з використанням плавких плівкотвірних засобів. Після виготовлення плівки її нарізають шматочками, відповідними одиночним дозам. Порівняльний приклад 1 Незначна і повільна абсорбція варденафілу гідрохлориду із лікарської форми для введення через слизову оболонку рота 30 мг варденафілу гідрохлориду, 54 мг метилпарагідроксибензоату, 6 мг пропілпарагідроксибензоату і 9 г сахарози розчиняли у 20 г води. За допомогою 20-процентного розчину молочної кислоти встановлювали значення рН 3,9. Після цього наповнювали водою до загальної кількості 33,405 г. 10 добровольцям вводили по 11,97 г цього розчину (відповідає 10 мг варденафілу) на 15 хвилин під-язик. Для порівняння у перехресному дослідженні давали ковтати із водою звичайні таблетки, що мали такий склад: 11,852 мг варденафілу гідрохлориду тригідрату (відповідає 10 мг варденафілу), 105,023 мг мікрокристалічної целюлози, 6,25 мг поперечно зшитого полівінілпіролідону, 0,625 мг колоїдного діоксиду кремнію, 1,25 мг стеарату магнію, 2,391 мг гіпромелози, 0,797 мг Macrogol 400, 0,653 мг діоксиду титану, 0,133 мг жовтого оксиду заліза і 0,011 мг червоного оксиду заліза. У порівнянні з цією стандартною таблеткою, що служила як репер, введений під язик розчин мав відносну біосприйнятність лише 24,6 %. Порівняльний приклад 2 Незначна і повільна абсорбція варденафілу із лікарської форми для введення через слизову оболонку рота 2 г варденафілу, 0,1 г аскорбілпальмітату, 0,5 г -токоферолу і 7,8 г трометамолу розчиняли у 250 г Polysorbat 20, 400 г 1,2 пропіленгліколю, 250 г етанолу 96 %, 35,8 г 1 M соляної кислоти і 52,6 г води 5 мл цього розчину (відповідає 10 мг варденафілу) вводили 10 добровольцям протягом 15 хвилин під язик. У перехресному дослідженні добровольці як репер отримували описані у порівняльному прикладі 1 10-міліграмові таблетки варденафілу, які ковтали з водою. Відносна 93200 6 біосприйнятність розчину, введеного під язик, становила 18,9 %. Порівняльний приклад 3 Незначна і повільна абсорбція варденафілмезилату із лікарської форми для введення через слизову оболонку рота 10 добровольців отримували під язик на 15 хвилин таблетку, що складалася із 2,39 мг варденафілмономезилату, 0,0986 мг метансульфонової кислоти, 20 мг маніту, 2 мг кроскармелози натрію, 25,3 мг мікрокристалічної целюлози, 1 мг стеарату магнію і 0,25 мг високодисперсного діоксиду кремнію. Таблетка має час розпаду 4 хвилини. У перехресному дослідженні добровольці як репер отримували описані у порівняльному прикладі 1 10міліграмові таблетки варденафілу, які ковтали з водою. Нормована за дозою відносна сприйнятність таблетки під язик становила 43,9 %. Порівняльний приклад 4 Відсутність підвищеної біосприйнятності у разі не відповідної винаходові, швидко розчинної у роті таблетки 11 добровольців отримували швидкорозпадну у роті таблетку, що складалася із 10,7 мг варденафілу дигідрату (відповідає 10 мг варденафілу), 0,484 мг жовтого оксиду заліза, 0,066 мг червоного оксиду заліза, 1,1 мг абрикосового ароматизатора, 4,4 мг аспартаму, 6,6 мг стеарату магнію і 196,65 мг Pharmaburst® (наявна у продажу суміш допоміжних засобів фірми SPI). Ця швидкорозпадна у роті таблетка не відповідає винаходові, оскільки у 10 мл фізіологічного розчину кухонної солі при 25°С розчиняється лише 0,1 мг варденафілу дигідрату (відповідає близько 1 % введеної дози) і тому не виконується критерій розчинності використаної форми активної речовини. У перехресному дослідженні порівняно з реперною таблеткою, одержаною у порівняльному прикладі 1, відносна біосприйнятність становить 97,3 %. Порівняльний приклад 5 Відсутність підвищеної біосприйнятності у разі не відповідної винаходові, швидко розчинної у роті таблетки 11 добровольців отримували розпадну у роті таблетку, що складалася із 10,7 мг варденафілу дигідрату (відповідає 10 мг варденафілу), 5 мг розмеленої бурштинової кислоти, 0,484 мг жовтого оксиду заліза, 0,066 мг червоного оксиду заліза, 1,1 мг абрикосового ароматизатора, 4,4 мг аспартаму, 6,6 мг стеарату магнію і 191,65 мг Pharmaburst® (наявна у продажу суміш допоміжних речовин фірми SPI). Ця швидкорозпадна у роті таблетка не відповідає винаходові, оскільки вивільнення у 900 мл фізіологічного розчину кухонної солі при температурі 37°С і 50 обертах за хвилину в пластинчастій мішалці USP становить лише 40 % за 5 хвилин і тому відповідний винаходові критерій швидкості розчинення не виконується. У перехресному дослідженні порівняно з реперною таблеткою, одержаною у порівняльному прикладі 1, відносна біосприйнятність становить 101,8 %. Приклад 6 Доказ підвищеної біосприйнятності відповідної винаходові, швидко розчинної у роті таблетки 12 добровольців отримували розпадну у роті 7 таблетку, що складалася із 11,85 мг варденафілу гідрохлориду тригідрату, 0,55 мг жовтого оксиду заліза, 0,075 мг червоного оксиду заліза, 0,75 мг абрикосового ароматизатора, 0,125 мг неогесперидин-дигідрохалкону, 2,50 мг аспартаму, 0,625 мг високодисперсного діоксиду кремнію, 3,125 мг стеарату магнію і 105,4 мг Pharmaburst®. Із використаної активної речовини при температурі 25°C у 10 мл фізіологічного розчину кухонної солі розчиняється близько 10,4 мг (відповідає 8,8 мг варденафілу), тобто 88 % дози. Швидкість вивільнення у 900 мл фізіологічного розчину кухонної солі при температурі 37°С і 50 обертах за хвилину в пластинчастій мішалці USP становить 73 % за 5 хвилин. Таким чином, відповідні винаходові критерії розчинності і швидкості розчинення виконані. Порівняно з реперною таблеткою, одержаною у порівняльному прикладі 1, відносна біосприйнятність становить 141 %. Відповідні фармакокінетичні параметри наведені у таблиці 1 (додаток), зміну середньої концентрації плазми для порівняння наведено на фіг.1 (додаток). Приклад 7 Доказ підвищеної біосприйнятності відповідної винаходові, швидко розчинної у роті таблетки 11 добровольців отримували розпадну у роті таблетку, що складалася із 5,93 мг варденафілу гідрохлориду тригідрату, 0,352 мг жовтого оксиду заліза, 0,048 мг червоного оксиду заліза, 0,48 мг абрикосового ароматизатора, 0,08 мг неогесперидин-дигідрохалкону, 1,60 мг аспартаму, 0,40 мг високодисперсного діоксиду кремнію, 2 мг стеарату магнію і 69,11 мг Pharmaburst®. Використана активна речовина розчиняється у 10 мл фізіологічного розчину кухонної солі при температурі 25°С до 91 %. Швидкість вивільнення у 900 мл фізіологічного розчину кухонної солі при температурі 37°С і 50 обертах за хвилину в пластинчастій мішалці USP становить 78 % за 5 хвилин. Таким чином, відповідні винаходові критерії розчинності і швидкості розчинення виконані. Для порівняння у перехресному дослідженні добровольці ковтали з водою таблетку, що складалася із: 5,926 мг варденафілу гідрохлориду тригідрату (відповідає 5 мг варденафілу), 75,419 мг мікрокристалічної целюлози, 4,35 мг поперечно зшитого полівінілпіролідону, 0,435 мг колоїдного діоксиду кремнію, 0,87 мг стеарату магнію, 1,664 мг гіпромелози, 0,555 мг Macrogol 400, 0,455 мг діоксиду титану, 0,092 мг жовтого оксиду заліза і 0,007 мг червоного оксиду заліза. У порівнянні з цією реперною таблеткою відносна біосприйнятність становила 149,6 %. Навіть через 12 годин після введення відповідної винаходові таблетки концентрація плазми була вищою, ніж після введення стандартної таблетки. Приклад 8 93200 8 Доказ підвищеної біосприйнятності відповідної винаходові, швидко розчинної у роті таблетки У мішалці з плужними лемешами змішували такі складові: 697 г тонко перемеленого варденафілу гідрохлориду тригідрату, 500 г фарбникової суміші, що складалася із 4,4 % жовтого оксиду заліза, 0,6 % червоного оксиду заліза і 95 % Pharmaburst®, 30 г абрикосового ароматизатора, 5 г неогесперидин-дигідрохалкону, 100 г аспартаму і 3518 г Pharmaburst®. Порошкову суміш у мішалці вільного падіння змішували з 25 г високодисперсного діоксиду кремнію і просіювали через сито 0,5 мм. Цю суміш у мішалці вільного падіння протягом 5 хвилин змішували зі 125 г стеарату магнію. Готову порошкову суміш спресовували у таблетувальному пресі у круглі таблетки з масою 170 мг, діаметром 8 мм і міцністю на розламування близько 35 Н. Для порівняння у перехресному дослідженні ковтали з водою звичайні таблетки, що містили такі складові: 23,705 мг варденафілу гідрохлориду тригідрату (відповідає 20 мг варденафілу), 141,797 мг мікрокристалічної целюлози, 8,85 мг поперечно зшитого полівінілпіролідону, 0,885 мг колоїдного діоксиду кремнію, 1,77 мг стеарату магнію, лаковані такою сумішшю: 3,385 мг гіпромелози, 1,128 мг Macrogol 400, 0,925 мг діоксиду титану, 0,188 мг жовтого оксиду заліза і 0,015 мг червоного оксиду заліза. Порівняно з цією реперною таблеткою відносна біосприйнятність становить 128,2 %. Приклад 9 Змішували, а потім насухо гранулювали на валку: 18,96 кг варденафілу гідрохлориду тригідрату, 76,54 кг мікрокристалічної целюлози, 20 кг кросповідону, і 80 кг силікату кальцію. Гранулят змішували з: 1 кг високодисперсного діоксиду кремнію, 0,5 кг сукралози, 1 кг порошкоподібного апельсинового ароматизатора і 2 кг просіяного стеарату магнію. Готову суміш пресували на роторному пресі у таблетки діаметром 7 мм і масою 125 мг. Приклад 10 Змішували такі складові: 21,4 кг варденафілу дигідрату, 60 кг перемеленої бурштинової кислоти, 1,1 кг сукралози і 342,1 кг Pharmaburst® В2, 13,2 кг просіяного стеарату магнію і 2,2 кг порошкоподібного апельсинового ароматизатора. Суміш спресовували у таблетки діаметром 9 мм і масою 220 мг (відповідає дозі 10 мг варденафілу). 10 мг варденафілу і 30 мг бурштинової кислоти при 25°С у 10 мл фізіологічного розчину кухонної солі розчинялися повністю. Швидкість розчинення таблеток становить 90 % за 5 хвилин в USP пластинчастій мішалці з 900 мл фізіологічного розчину кухонної солі, при температурі 37°C і 50 обертах на хвилину. 9 93200 10 Таблиця 1 Фармакокінетичні параметри варденафілу А Відповідна винаходові, швидкорозчинна у роті таблетка geo.mean geo.%CV(N=12) AUC [мкг*г/л] 32.2 (32.0) frel(A:B) [%] 140.9 (120.2-165.2) Сmax [мкг/л] 7.51 (43.9) tmax [г] 0.875 (0.50-2.50) t1/2 [г] 4.12 (22.1) В Звичайна таблетка, що ковтається з водою geo.mean geo.%CV(N=12) 22.8 (38.2) 7.35 (39.5) 0.75 (0.50-2.00) 4.08 (24.0) tmax як середнє (мінімум-максимум) frel як точкова оцінка (90 % довірливий інтервал) Комп’ютерна верстка А. Крулевський Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601