Спосіб одержання 6-арил-5-оксо-4а,5,6,7,7а,8-гексагідро-4н-фуро[2,3-f]ізоіндол-4,7-дикарбоксамідів

Реферат: Спосіб одержання 6-арил-5-оксо-4а,5,6,7,7а,8-гексагідро-4Н-фуро[2,3-f]ізоіндол-4,7дикарбоксамідів, за яким альдегіди фуранового ряду взаємодіють з ароматичним аміном, моноанілідом малеїнової кислоти і циклогексилізоціанідом у середовищі етанолу. Як альдегіди використовують 3-(2-фурил)акролеїн та 3-(5-арил-2-фурил)акролеїни та реакцію проводять в одному реакторі без зміни умов і одержують сполуки загальної формули: NH O R O 2 N R O 1 O HN , 1 де R =Н, арил; 2 R =Alk, OAlk, COOEt, Ac. UA 93927 U (12) UA 93927 U UA 93927 U 5 10 15 20 25 30 Корисна модель належить до органічної хімії, а саме способів одержання корисних органічних сполук, які можуть бути використані у фармакології як лікарські препарати, зокрема аналоги лігнанів та гетеролігнанів, що виявляють протиракову, антиастматичну та антинеопластичну активність. Відомий спосіб отримання ізоіндолів за дії сильних основ на четвертинні солі ізоіндолінію спосіб Віттіґа, де при взаємодії еквівалентних кількостей ефірного розчину феніллітію і броміду N,N-диметилізоіндолінію в інертній атмосфері одержано N-метилізоіндол з виходом 74 % [Бабичев Ф.С., Химия изоиндола / Ф.С. Бабичев В.А. Ковтуненко. - К., Наук, думка, 1983. - 280 c.]. Недоліками способу є погана відтворюваність результатів - виходи ізоіндолів коливаються в широких межах, а також важкодоступність вихідних речовин. Найближчим за технічною суттю (прототипом) є спосіб одержання ізоіндолдикарбоксамідів [Ilyin A., Complexity-Enhancing Acid-Promoted Rearrangement of Tricyclic Products of Tandem Ugi 4CC/Intramolecular Diels-Alder Reaction / A. Ilyin, V. Kysil, M. Krasavin, I. Kurashvili, A.V. Ivachtchenko // J. Org. Chem. - 2006. Vol. 71, № 25. - P. 9544-9547], який полягає у реакції [4+2]циклоприєднання, де метилфурфурол вступає в реакцію Уґі з ароматичним аміном, циклогексилізоціанідом та моноанілідом малеїнової кислоти так, що утворений в результаті аддукт вступає у внутрішньомолекулярну реакцію циклоприєднання, в результаті чого формується біциклічна конденсована гетеросистема. Недоліком способу є незначна варіативність замісників у положенні 5 фуранового циклу та трансформація фуранового фрагмента в ході реакції. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалити спосіб одержання фуроізоіндолдикарбоксамідів шляхом уведення арильних фрагментів у положення 5 фуранового циклу та використання в реакції Уґі доступних сполук фуранового ряду, а саме 2фурилакролеїну та 5-арил-2-фурилакролеїнів, а також підбором умов, за яких реакція Уґі та внутрішньомолекулярне [2+4]-циклоприєднання буде відбуватись в одному реакторі, що дасть змогу одержувати цільові продукти, які містять фурановий та арилфурановий цикли, зменшити трудоємкість процесу і значно розширити межі цієї реакції. Поставлена задача вирішується тим, що у способі одержання 6-арил-5-оксо-4а,5,6,7,7а,8гексагідро-4H-фуро[2,3-f]ізоіндол-4,7-дикарбоксамідів, за яким альдегіди фуранового ряду взаємодіють з ароматичним аміном, моноанілідом малеїнової кислоти і циклогексилізоціанідом у середовищі етанолу. При цьому як альдегіди використовують 3-(2-фурил)акролеїн та 3-(5арил-2-фурил)акролеїни та реакцію проводять в одному реакторі без зміни умов і одержують сполуки загальної формули: 35 NH O R O 2 N R O 1 O HN 1 , де R =Н, арил; 2 R =Alk, OAlk, COOEt, Ac. 40 Автори вперше запропонували використати 3-(2-фурил)акролеїн та 3-(5-арил-2фурил)акролеїни як вихідні сполуки та підібрали умови для однореакторного проходження реакцій. Альдегіди реагують з ароматичними амінами, утворюючи основи Шиффа, які вступають в реакцію Уґі з моноанілідом малеїнової кислоти та циклогексилізоціанідом з утворенням 1 UA 93927 U 5 трикарбоксаміду, який вступає у внутрішньомолекулярну реакцію Дільса-Альдера з утворенням трициклічної конденсованої системи. Реакція Уґі-Дільса-Альдера проходить в одному реакторі без зміни умов при кип'ятінні вихідних речовин у середовищі етанолу протягом 5-6 год. Спосіб можна проілюструвати прикладами, результати яких зведено у таблиці, де виходи наведені після перекристалізації. Склад і будову цих сполук підтверджено даними спектроскопії 1 13 ЯМР Н і С та елементним аналізом. Таблиця 6-Арил-5-оксо-4а,5,6,7,7а,8-гексагідро-4Н-фуро[2,3-f]ізоіндол-4,7-дикарбоксаміди 1 № сполуки 1 2 3 4 5 6 7 8 9 2 R 2,4-Сl2С6Н3 Н 4-NO2C6H4 2-СlС6Н4 2-FC6H4 Н Н Н Н Вихід, % 69 70 64 65 61 66 69 75 71 R 4-СН3 4-СН3 4-СН3 4-СН3 4-СН3 4-С(О)СН3 4-СООС2Н5 4-ОС2Н5 4-ОСН3 Т.пл, °C >360 >300 244-245 >300 288-289 >300 >300 >300 270-271 Одержання сполук 1-9 здійснюють за такими реакціями: 10 R NH O 2 O H2N O NH O R OH R + 1 2 N R R IMDA O HC NH O O 1 N O O O R 1 HN O 2 HN O 1 де R =H, арил; R =Alk, OAlk, COOEt, Ac. 2 15 20 25 Приклад. До розчину 3,3 ммоль (0,32 г) 4-метиланіліну у 25 мл етанолу додають 3,3 ммоль (0,80 г) 3-(2-фурил)акролеїну, 3,3 ммоль (0,57 г) моноаніліду малеїнової кислоти та 3,3 ммоль (0,36 г) циклогексилізонітрилу, суміш кип'ятять протягом 5-6 год. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають спиртом і перекристалізовують з суміші етанол-ДМФА-вода. Вихід N7-циклогексил-N4-феніл-6-(4-метилфеніл)-5-оксо-4а,5,6,7,7а,8-гексагідро-4H-фуро[2,3f]ізоіндол-4,7-дикарбоксаміду (2) 1,36 г (69 %). Т.пл. >360 °C. Спектр ЯМР 1Н, , м.ч.: (400 MHz, DMSO): 10.30 (с, 1Н), 8.50 (д, J=7.7 Гц, 1Н), 7.63 (д, J=7.8 Гц, 2Н), 7.36 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 7.31 (т, J=7.9 Гц, 2Н), 7.13 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 7.06 (т, J=7.4 Гц, 1H), 6.89 (т, J=2.5 Гц, 1Н), 5.58 (с, 1Н), 5.40 (д, J=3.1 Гц, 1H), 4.77 (д, J=8.1 Гц, 1Н), 3.83 (д, J=2.6 Гц, 1Н), 3.58 (с, 1Н), 2.97-2.89 (м, 1Н), 2.74 (д.д, J=12.3, 9.3 Гц, 1Н), 2.25 (с, 3Н), 1.76 (м, 5Н), 1.56 (д, J=11.5 Гц, 1Н), 1.33-1.15 (м, 5Н). Запропонований спосіб дає змогу одержувати цільові продукти -6-арил-5-оксо-4а,5,6,7,7а,8гексагідро-4H-фуро[2,3-f]ізоіндол-4,7-дикарбоксаміди, використовуючи дешеві та легкодоступні вихідні реагенти, із збереженням фуранового циклу та значно розширити межі реакції, що підтверджує одержання передбачуваного технічного результату. 2 UA 93927 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 Спосіб одержання 6-арил-5-оксо-4а,5,6,7,7а,8-гексагідро-4Н-фуро[2,3-f]ізоіндол-4,7дикарбоксамідів, за яким альдегіди фуранового ряду взаємодіють з ароматичним аміном, моноанілідом малеїнової кислоти і циклогексилізоціанідом у середовищі етанолу, який відрізняється тим, що як альдегіди використовують 3-(2-фурил)акролеїн та 3-(5-арил-2фурил)акролеїни та реакцію проводять в одному реакторі без зміни умов і одержують сполуки загальної формули: NH O R O 2 N R O 1 O HN , 10 1 де R =Н, арил; 2 R =Alk, OAlk, COOEt, Ac. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3