Спосіб одержання 5-оксо-2,6-діарил-4а,5,6,7,7а,8-гексагідро-4н-фуро[2,3-f]ізоіндол-4-карбонових кислот

Реферат: Спосіб одержання 5-оксо-2,6-діарил-4а,5,6,7,7а,8-гексагідро-4H-фуро[2,3-f]ізоіндол-4карбонових кислот включає взаємодію амінів фуранового ряду з малеїновим ангідридом у середовищі бензолу. Як аміни використовують N-арил-3-(2-фурил)аліламіни та N-арил-3-(5арил-2-фурил)аліламіни. O O HO N R R O 1 UA 71669 U (12) UA 71669 U UA 71669 U 5 10 15 20 25 30 Корисна модель належить до органічної хімії, а саме способів одержання корисних органічних сполук, які можуть бути використані у фармакології як лікарські препарати та біомаркери, які дозволяють чітко діагностувати низку захворювань, таких як Альцгеймера або ревматоїдний артрит, які починаються з безсимптомної фази хвороби. Відомий спосіб отримання ізоіндолів при дії сильних основ на четвертинні солі ізоіндолінію спосіб Віттіґа, де при взаємодії еквівалентних кількостей ефірного розчину феніллітію і броміду Ν,Ν-диметилізоіндолінію в інертній атмосфері одержано N-метилізоіндол з виходом 74 % [Бабичев Φ. С, Ковтуненко В. А. Химия изоиндола / Ф. С. Бабичев, В. А. Ковтуненко. - К., Наук. думка, 1983.-280 с]. Недоліками способу є погана відтворюваність результатів - виходи ізоіндолів коливаються в широких межах, а також важкодоступність вихідних речовин. Найближчим аналогом є спосіб одержання ізоіндолокарбонових кислот [Zubkov F. I. Thermal and catalytic intramolecular [4+2]]-cycloaddition in 2-alkenylfurans / FI Zubkov, E. V. Nikitina, A. V. Varlamov // Russian Chemical Reviews.-2005. - Vol. 74, № 7. - P. 639-669], який полягає у реакції [4+2]-циклоприєднання, де фурфуриламіни реагують з малеїновим ангідридом так, що відбувається N-ацилювання з наступною внутрішньомолекулярною реакцією циклоприєднання, в результаті чого формується біциклічна конденсована гетеросистема. Недоліком способу є незначна варіативність замісників у положенні 2 фуранового циклу та трансформація фуранового циклу. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалити спосіб одержання 5-оксо-2,6діарил-4а, 5,6,7,7а, 8-гексагідро-4H-фуро[2,3-f]ізоіндол-4-карбонових кислот шляхом уведення арильних фрагментів у положення 2 фуранового циклу та використання в реакції [4+2]циклоприєднання з малеїновим ангідридом доступних сполук фуранового ряду, а саме N-арил3-(2-фурил)аліламіни та N-арил-3-(5-арил-2-фурил)аліламіни, що дасть змогу одержувати цільові продукти із збереженням фуранового циклу та значно розширити межі цієї реакції. Поставлена задача вирішується тим, що у способі одержання 5-оксо-2,6-діарил-4а, 5,6,7,7а, 8-гексагідро-4H-фуро[2,3-f]ізоіндол-4-карбонових кислот, що включає взаємодію амінів фуранового ряду з малеїновим ангідридом у середовищі бензолу, згідно з корисною моделлю, як аміни використовують N-арил-3-(2-фурил)аліламіни та N-арил-3-(5-арил-2-фурил)аліламіни і одержують сполуки загальної формули: O O HO N R 1 R 35 40 O , де R = Н, арил 1 R = Н, Alk, OAlk, Hal. Автори вперше запропонували використати 3-(2-фурил)акролеїн та 3-(5-арил-2фурил)акролеїни як вихідні сполуки. Вони реагують з ароматичними амінами, утворюючи основи Шиффа, а відновленням останніх борогідридом натрію у середовищі тетрагідрофурану отримано відповідно N-арил-3-(2-фурил)аліламіни та N-арил-3-(5-арил-2-фурил)аліламіни, які вступають у реакцію [4+2]-циклоприєднання з малеїновим ангідридом так, що фурановий цикл зберігається, а в реакцію вступає екзоциклічний подвійний зв'язок. При цьому формується фуроізоіндольна система з карбоксильною групою у шестичленному карбоциклі. Спосіб можна проілюструвати прикладами, результати яких зведено у таблиці, де виходи 1 13 наведені після перекристалізації. Підтверджено будову цих сполук спектроскопією ЯМР Н і С, рентгеноструктурним аналізом та елементним аналізом. Таблиця 5-оксо-2,6-діарил-4а, 5,6,7,7а, 8-гексагідро-4H-фуро[2,3-f]ізоіндол-4-карбонові кислоти № сполуки 1 2 3 4 R 2-CF3C6H4 2-CF3C6H4 2,4-Сl2С6Н3 3-NO2C6H4 R 4-ОСН3 4-F Η Η 45 1 1 Вихід, % 89 88 90 78 Т. пл, °C 250-251 262-263 247-248 285-286 UA 71669 U Продовження таблиці № сполуки 5 6 7 8 9 10 R R 2,4-Сl2С6Н3 2-СlС6Н4 2-FC6H4 2-Cl-4-NO2C6H3 Η Η 1 Вихід, % 89 85 86 77 90 91 2-F 4-ОСН3 4-ОСН3 Η 4-ОСН3 Η Т. пл, °C 293-294 234-235 258-259 251-252 232-233 251-252 Одержання сполук 1-10 здійснюють за реакціями: NH2 R O + R N AcONa 1 спирт O R O R H+ O O H HO R R O HO NaBH4 тетрагідрофуран O H N 1 H O O O N 1 бензол,t + R O R 1 O H N R 5 10 15 20 25 R O 1 H , де R = Н, арил 1 R = Н, Alk, OAlk, Hal. Приклад 1 До розчину 0,003 моль (1,1 г) 4-метоксифеніл-5-(2-трифторметилфеніл)-2-фурилаліламіну у 10 мл бензолу додають 0,003 (0,3 г) моль розтертого у порошок малеїнового ангідриду, суміш кип'ятять зі зворотним холодильником до моменту виділення осаду (6-7 год.) і 3-4 год. після цього. Суміш охолоджують, осад відфільтровують, промивають бензолом та спиртом і перекристалізовують із суміші спирт-ДМФА-вода. Вихід сполуки "1" 1,26 г (89 %). Т. пл. 2501 251 °C. Спектр ЯМР H, , м.ч.: 2,73 (1Н, д.д, J=13,7 і 12,5 Гц); 2,85 (1Н, д.д, J=12,9 і 5,5 Гц); 2,99 (1Н, д.д, J=15,7 і 4,7 Гц); 3,12-3,17 (1H, м); 3,70 (1H, т, J=9,4 Гц); 3,74 (3Н, с, ОСН 3); 3,85 (1Н, д, J=5,1 Гц); 3,95 (1Н, т, J=7,8 Гц); 6,82 (1Н, с, фуран); 6,95 (2Н, д, J=9,0 Гц, С6Н4ОСН3); 7,54-7,59 (3Н, м); 7,72 (1Н, т, J=7,8 Гц, C6H4CF3); 7,80-7,84 (2Н, м); 12,62 (1Н, ш.с, СООН). Приклад 2 1 Сполуку "10" одержують аналогічно. Вихід 0,81 г (91 %). Т. пл. 251-252 °C. Спектр ЯМР H, , м.ч.: 2,63 (1H, д.д, J=14,5 і 11,3 Гц); 2,80 (1Н, д.д, J=12,9 і 5,1 Гц); 2,92 (1Н, д.д, J=15,3 і 4,7 Гц); 3,07-3,15 (1Н, м); 3,69 (1H, т, J=9,8 Гц); 3,78 (1Н, д, J=5,1 Гц); 3,98 (1H, т, J=7,8 Гц); 6,47 (1H, д, J=1,2 Гц, фуран); 7,12 (1H, т, J=7,4 Гц, С6Н5); 7,38 (2Н, т, J=7,8 Гц, С6Н5); 7,56 (1H, д, J=1,2 Гц, фуран); 7,66 (2Н, д, J=8,2 Гц, С6Н5); 12,58 (1Н, ш.с, СООН). Запропонований спосіб дає змогу одержати цільові продукти - 5-оксо-2,6-діарил-4а, 5,6,7,7а, 8-гексагідро-4H-фуро[2,3-f]ізоіндол-4-карбонові кислоти, використовуючи дешеві та 2 UA 71669 U легкодоступні вихідні реагенти, із збереженням фуранового циклу та значно розширити межі реакції, що підтверджує одержання даного технічного результату. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 10 Спосіб одержання 5-оксо-2,6-діарил-4а,5,6,7,7а,8-гексагідро-4H-фуро[2,3-f]ізоіндол-4карбонових кислот, що включає взаємодію амінів фуранового ряду з малеїновим ангідридом у середовищі бензолу, який відрізняється тим, що як аміни використовують N-арил-3-(2фурил)аліламіни та N-арил-3-(5-арил-2-фурил)аліламіни і одержують сполуки загальної формули O O HO N R R O 1 , де R = Н, арил 1 R = Н, Alk, OAlk, Hal. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3