Похідні бензилфенілциклогексану та їх застосування

Реферат: Пропонуються сполуки, які проявляють інгібуючий вплив на натрійзалежний котранспортер глюкози SGLT. Даним винаходом пропонуються також фармацевтичні композиції, способи одержання зазначених сполук і синтетичних інтермедіатів і застосування цих сполук, власне як таких або в комбінації з іншими терапевтичними агентами, для лікування захворювань і станів, на які впливає інгібування SGLT. UA 101004 C2 (12) UA 101004 C2 UA 101004 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до похідних бензилфенілциклогексану, які проявляють інгібуючий вплив на натрій-залежний котранспортер глюкози (SGLT), а також до фармацевтичних композицій, способів одержання зазначених сполук, синтетичних інтермедіатів і способів застосування зазначених сполук для лікування захворювань і станів, на які впливає інгібування SGLT. Рівень техніки Згідно даним Всесвітньої організації охорони здоров'я приблизно 150 млн. чоловік в усьому світі страждають на цукровий діабет. Розрізняють дві основні форми цукрового діабету: типу 1, при якій підшлункова залоза не продукує інсуліну, і типу 2, при якій в організмі порушені механізми реакції на інсулін (інсулінорезистентність). Частка останньої становить близько 90 % усіх випадків діабету, на сьогоднішній день цукровий діабет типу 2 найпоширеніший. При обох формах захворювання відсутність ефекту інсуліну – через відсутність його самого або відповідної реакції на нього – призводить до підвищеного рівню глюкози в сироватці крові (гіперглікемія). З діабетом асоційовані серйозні ускладнення, які включають ретинопатію (яка призводить до порушень зору або сліпоти), серцево-судинні розлади, нефропатію, невропатію, виразки й синдром діабетичної стопи. При діабеті типу 1 хворому потрібна постійна інсулінотерапія. При діабеті типу 2 у багатьох випадках можливим є купірування шляхом дієти й фізичних вправ, але часто потрібне й медикаментозне втручання. Крім інсуліну, який необхідний приблизно третині хворих з діабетом типу 2, сучасні терапевтичні засоби проти діабету включають бігуаніди (скорочують утворення глюкози в печінці й підвищують чутливість до інсуліну), сульфонілсечовини й меглітиніди (стимулюють утворення інсуліну), інгібітори альфа-глюкозидази (уповільнюють засвоєння крохмалю й утворення глюкози) і тіазолідиндіони (підвищують чутливість до інсуліну). Ці лікарські засоби часто використовуються в комбінації один з одним, але й тоді вони не забезпечують адекватної регуляції рівня глюкози в крові, а крім того можуть викликати небажані побічні ефекти. Ці побічні ефекти включають лактоацидоз (бігуаніди), гіпоглікемію (сульфонілсечовини), набряки й збільшення ваги (тіазолідиндіони). Отже, дуже потрібні нові агенти для лікування діабету, які б краще забезпечували регуляцію рівня глюкози й не мали цих негативних побічних ефектів. Однією з перспективних мішеней терапевтичного втручання при діабеті й споріднених розладах є система транспорту глюкози в нирках. Транспорт глюкози в клітині здійснюється "пасивними" (полегшена дифузія) переносниками глюкози (GLUT) або ж "активними" переносниками - натрій-залежними котранспортерами (SGLT). SGLT1 знаходяться переважно в щітковій облямівці епітелію кишечнику, а SGLT2 локалізовані в проксимальних канальцях нирок і, як повідомлялося, забезпечують більшу частину зворотного усмоктування глюкози в нирках. Недавно проведені дослідження дозволяють вважати, що інгібування ниркових SGLT може бути корисним підходом для лікування гіперглікемії шляхом збільшення кількості глюкози, екскретованої із сечею (Arakawa K, et al., Br J Pharmaсol 132:578-86, 2001; Oku A, et al., Diabetes 48:1794-1800, 1999). Можливості цього підходу також підтверджуються тим, що, як недавно виявлено, у випадках сімейної ниркової глюкозурії (цей, ймовірно доброякісний, стан характеризується виведенням глюкози із сечею при нормальних її рівнях у сироватці крові й відсутності загальної дисфункції нирок або іншого захворювання) мають місце мутації гена SGLT2 (Santer R, et al., J Am Soс Nephrol 14:2873-82, 2003). Таким чином, сполуки, які інгібують SGLT, зокрема SGLT2, видаються придатними кандидатами на роль ліків проти діабету. До числа сполук, про які раніше повідомлялося як про інгібітори SGLT, входять похідні циклогексану (наприклад, описані в публікації WO2006011469), С-глікозидні похідні (наприклад, описані в роботах US6414126, US20040138439, US20050209166, US20050233988, WO2005085237, US7094763, US20060009400, US20060019948, US20060035841, US20060122126 і WO2006108842), O-глікозидні похідні (наприклад, описані в роботах US6683056, US20050187168, US20060166899, US20060234954, US20060247179 і US20070185197), спірокеталь-глікозидні похідні (описані в публікації WO2006080421), і тіоглікопіранозидні похідні (типу описаних у роботах US2005029309 і WO2006073197). Розкриття винаходу Пропонуються сполуки, які проявляють інгібуючий вплив на натрій-залежний котранспортер глюкози (SGLT). Також пропонуються фармацевтичні композиції, способи одержання сполук за даним винаходом, синтетичні інтермедіати та способи застосування сполук запропонованих даним винаходом, як таких, або в комбінації з іншими терапевтичними агентами, для лікування захворювань і станів, на які впливає інгібування SGLT. Короткий опис креслень 1 UA 101004 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фігури 1-2 зображують загальні схеми синтезу сполук запропонованих даним винаходом Фігури 3-8 зображують більш конкретні схеми синтезу сполук, обговорюваних у розділі "Приклади" нижче. Здійснення винаходу Визначення У цьому документі термін "галоген", або "галоїд" позначає одновалентний радикал або атом галогену, який обирається із фтору, хлору, брому і йоду. Серед них кращими є фтор, хлор і бром. У цьому документі вираз "придатний замісник" означає хімічно або фармацевтично прийнятну групу, тобто структуру, яка суттєво не заважає одержанню або не знижує ефективність сполук запропонованих даним винаходом. Фахівцеві в даній галузі техніки не важко буде у звичайній практиці підібрати такі придатні замісники. Придатний замісник міг би бути обраним із груп, які складаються з галогену, С 1-с6-алкілу, С2-с6-алкенілу, С1-с6-галоалкілу, С1-с6-алкоксигрупи, С1-с6-галоалкоксигрупи, С2-с6-алкинілу, С3-с8-циклоалкенілу, (С3-с8циклоалкіл)С1-с6-алкілу, (С3-с8-циклоалкіл)С2-с6,(С3-с8)С1-с6, С3-с7,(С3-с7)С1-с6, (С3-с7гетероциклоалкіл)С2-с6-алкенілу, (С3-с7-гетероциклоалкіл)С1-с6-алкоксигрупи, гідроксильної групи, карбоксильної групи, оксогрупи, сульфанільної групи, С 1-с6-алкілсульфанільної групи, арилу, гетероарилу, арилоксигрупи, гетероарилоксигрупи, аралкілу, гетероаралкілу, аралкоксигрупи, гетероаралкоксигрупи, нітрогрупи, ціаногрупи, аміногрупи, С 1-с6алкіламіногрупи, ди-(С1-с6-алкіл)аміногрупи, карбамоїльної групи, (С1-с6-алкіл) карбонільної групи, (С1-с6-алкокси) карбонільної групи, (С1-с6-алкіл)амінокарбонільної групи, ди-(С1-с6– алкіл)амінокарбонільної групи, арилкарбонільної групи, арилоксикарбонільної групи, (С 1-с6алкіл)сульфонільної групи й арилсульфонільної групи. Групи, перераховані вище як придатні замісники, визначені нижче (за тим виключенням, що придатні замісники не можуть бути додатково, за необхідності, заміщеними). У цьому документі термін "алкіл" ("алкільна група"), як такий, або в словосполученні, відноситься (якщо не зазначене інакше) до одновалентних насичених аліфатичних вуглеводневих радикалів, які містять вказане число атомів вуглецю. Такий радикал може бути нерозгалуженим або розгалуженим, за необхідності заміщеним там, де вказано, одним-трьома придатними замісниками, названими вище. Ілюстративні приклади алкільних груп включають (але не обмежуються перерахованими) метил, етил, н-пропіл, н-бутил, н-пентил, н-гексил, ізопропіл, ізобутил, ізопентил, аміл, втор-бутил, трет-бутил, трет-пентил, н-гептил, н-октил, нноніл, н-децил, н-додецил, н-тетрадецил, н-гексадецил, н-октадецил, н-ейкозил тощо. Кращі алкільні групи включають метил, етил, н-пропіл та ізопропіл. Кращі придатні замісники, які за необхідності можуть використовуватися, включають галоген, метокси-, етокси-, ціано-, нітро- та аміногрупу. У цьому документі термін "алкеніл" як такий, або в словосполученні, відноситься (якщо не зазначене інакше) до одновалентних аліфатичних вуглеводневих радикалів, які містять певне число атомів вуглецю і, щонайменше, один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. Такий радикал може бути нерозгалуженим або розгалуженим, в Е або Z-Формі, за необхідності заміщеним там, де вказано, одним-трьома придатними замісниками, названими вище. Ілюстративні приклади алкенільних груп включають (але не обмежуються перерахованими) вініл, 1-пропеніл, 2пропеніл, ізопропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, ізобутеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-пентеніл, 2пентеніл, 4-метил-2-пентеніл, 1,3-пентадієніл, 2,4-пентадієніл, 1,3-бутадієніл тощо. Кращими алкенільними групами є вініл, 1-пропеніл і 2-пропеніл. Кращі придатні замісники, які за необхідності використовуються, включають галоген, метокси-, етокси-, ціано, нітро- і аміногрупу. У цьому документі термін "алкиніл" як такий, або в словосполученні, відноситься (якщо не зазначене інакше) до одновалентних аліфатичних вуглеводневих радикалів, які містять певне число атомів вуглецю й, щонайменше, один потрійний зв'язок вуглець-вуглець. Такий радикал можебути нерозгалуженим або розгалуженим, за необхідності заміщеним там, де вказано, одним-трьома придатними замісниками, названими вище. Ілюстративні приклади алкинільних груп включають (але не обмежуються перерахованими) етиніл, 1-пропиніл, 2-пропиніл, 1бутиніл, 2-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3-м6етил-1-пентиніл, 3-пентиніл, 1-гексиніл, 2гексиніл, 3-гексиніл тощо. Кращими алкинільними групами є етиніл, 1-пропиніл і 2-пропиніл. Кращі придатні замісники, які за необхідності використовуються, включають галоген, метокси-, етокси-, ціано, нітро- і аміногрупу. У цьому документі термін "циклоалкіл" як такий, або в словосполученні, відноситься (якщо не зазначене інакше) до одновалентних аліциклічних насичених вуглеводневих радикалів, які містять три або більше атомів вуглецю, що утворюють карбоциклічне кільце, і за необхідності заміщеним там, де вказано, одним-трьома придатними замісниками, названими вище. 2 UA 101004 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ілюстративні приклади циклоалкільних груп включають (але не обмежуються перерахованими) циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл тощо. Кращими придатними замісниками, які за необхідності використовуються, є галоген, метил, етил, метокси-, етокси-, ціано, нітро- і аміногрупа. У цьому документі термін "циклоалкеніл" як такий, або в словосполученні, відноситься (якщо не зазначене інакше) до одновалентних аліциклічних вуглеводневих радикалів, які містять три або більше атомів вуглецю, які утворюють карбоциклічне кільце, і, щонайменше, один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, і за необхідності заміщенім там, де вказано, одним-трьома придатними замісниками, названими вище. Ілюстративні приклади циклоалкенільних груп включають (але не обмежуються перерахованими) циклопентеніл, циклогексеніл тощо. Кращими придатними замісниками, які за необхідності використовуються, є галоген, метил, етил, метокси-, етокси-, ціано, нітро- і аміногрупа. У цьому документі терміни "алкілен", "алкенілен", "циклоалкілен" і "циклоалкенілен" відносяться (якщо не зазначене інакше) до двовалентних вуглеводневих радикалів, утворених шляхом видалення атома водню з алкільного, алкенільного, циклоалкільного або циклоалкенільного радикалів, відповідні визначення яких подано вище. У цьому документі термін «(С3-с10-циклоалкілен)(С1-с6-алкілен)» відноситься до двовалентного вуглеводневого радикала, утвореного шляхом зв'язування С 3-с10– циклоалкіленового радикала з С1-с6-алкіленовим радикалом, визначення якого приведено вище. У цьому документі термін "арил", як такий, або в словосполученні, відноситься (якщо не зазначене інакше) до одновалентних ароматичних вуглеводневих радикалів, які містять 6-10 атомів вуглецю, що утворюють карбоциклічне кільце, і за необхідності заміщені там, де вказано, одним-трьома придатними замісниками, названими вище. Ілюстративні приклади арильних груп включають (але не обмежуються перерахованими) феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл та ін. Кращими арильними групами є феніл і нафтил, за необхідності одно- або двозаміщені однаковими або різними придатними замісниками, обраними з поміж галогену, ціаногрупи, С 1-с3алкілу, С3-с6-циклоалкілу, дифторметилу, трифторметилу, С1-с3-алкокси-, дифторметокси- і трифторметоксигрупи. У цьому документі термін "гетероциклоалкіл" як такий, або в словосполученні, відноситься (якщо не зазначене інакше) до циклоалокильної групи, визначення якої приведено вище, у якій один або більше атомів вуглецю в кільці заміщений гетероатомом, обираним з поміж N, S і O. Ілюстративні приклади гетероциклоалкільних груп включають (але не обмежуються перерахованими) піролідиніл, тетрагідрофураніл, піперазиніл, тетрагідропіраніл тощо. У цьому документі термін "гетероарил" як такий, або в словосполученні, відноситься (якщо не зазначене інакше) до одновалентних ароматичних гетероциклічних радикалів, які містять 2-9 атомів вуглецю й 1-4 гетероатоми, обраних з поміж N, S і O, що утворюють 10-членне кільце (одне або два конденсовані) і за необхідності заміщені там, де вказано, одним-трьома придатними замісниками, названими вище. Ілюстративні приклади гетероарильних груп включають (але не обмежуються перерахованими) піридил, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, триазиніл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалиніл, хіназолиніл, бензотриазиніл, бензимідазоліл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензизоксазоліл, ізобензофурил, ізоіндоліл, індолізиніл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, піразолопіримідиніл, імідазопіридини, бензотіаксоліл, бензофураніл, бензотієніл, індоліл, ізотіазоліл, піразоліл, індазоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піроліл, тіазоліл, фурил, тієніл тощо. П'яти- або шестичленні гетероарильні моноцикли включають піридил, піридазиніл, піразиніл, піримідиніл, триазиніл, ізотіазоліл, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадиазоліл, тіадиазоліл, піроліл, тіазоліл, фурил, тієніл тощо. Восьмидесятичленні гетероарильні біцикли, які містять 1-4 гетероатоми, включають хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, хіназолініл, бензотриазиніл, бензимідазоліл, бензопіразоліл, бензотриазоліл, бензизоксазоліл, ізобензофурил, ізоіндоліл, індолізиніл, тієнопіридиніл, тієнопіримідиніл, піразолопіримідиніл, імідазопіридиніл, бензотіаксоліл, бензофураніл, бензотієніл, індоліл, індазоліл тощо. Кращі придатні замісники, які за необхідності використовуються, включають один або два однакові або різних замісника, обраних з поміж галогену, ціаногрупи, С1-с3-алкілу, С3-с6-циклоалкілу, дифторметилу, трифторметилу, С1-с3алкокси-, дифторметокси- і трифторметоксигрупи. У цьому документі терміни "алкокси" і "алкілокси", самі як такі, або в словосполученнях відносяться (якщо не зазначене інакше) до аліфатичних радикалів вигляду алкіл-О-, у якому визначення алкілу подано вище. Ілюстративні приклади алкоси-груп включають (але не обмежуються перерахованими) метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропокси-, бутокси-, ізобутокси-, трет-бутокси-, пентокси-, ізопентокси-, неопентокси-, трет-пентокси-, гексокси-, ізогексокси-, 3 UA 101004 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 гептокси, октокси-групу тощо. Кращими алкокси-групами є метокси- і етокси-група. У цьому документі термін "галоалкіл" відноситься (якщо не зазначене інакше) до описаних вище алкільних радикалів, заміщених одним або більш атомами галогену. Ілюстративні приклади галоалкільних груп включають (але не обмежуються перерахованими) хлорметил, дихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2,2,2-трихлоретил тощо. У цьому документі термін "галоалкокси" відноситься (якщо не вказано іншого) до описаних вище алкокси-радикалів, заміщених одним або більш атомами галогену. Ілюстративні приклади галоалкокси-груп включають (але не обмежуються перерахованими) трифторметокси-, дифторметокси-групу тощо. У цьому документі термін "аралкіл" відноситься (якщо не вказано іншого) до описаних вище алкільних радикалів, які містять 1-6 атомів вуглецю й заміщені арильною групою, описаною вище. У цьому документі термін "гетероаралкіл" відноситься (якщо не вказано іншого) до описаних вище алкільних радикалів, які містять 1-6 атомів вуглецю й заміщені гетероарильною групою, описаною вище. У цьому документі термін "аралкокси" відноситься (якщо не вказано іншого) до описаних вище алкокси-радикалів, які містять 1-6 атомів вуглецю й заміщені арильною групою, описаною вище. У цьому документі термін "гетероаралкокси" відноситься (якщо не вказано іншого) до описаних вище алкокси-радикалів, які містять 1-6 атомів вуглецю й заміщені гетероарильною групою, описаною вище. У цьому документі термін "карбамоїл" відноситься (якщо не вказано іншого) до одновалентних радикалів вигляду –С(O)NH(R), де R представлено воднем, С1-с6-алкілом, С2-с6алкенілом, С3-с6 –циклоалкілом або арилом, описані вище. У цьому документі терміни "ди-(С1-с3-алкіл)аміно" і "ди-(С1-с6-алкіл)аміно" як такі, або в словосполученнях, відносяться (якщо не вказано іншого) до аміногрупи, заміщеної двома групами, обраними незалежно з поміж С1-с3-алкілу або С1-с6-алкілу відповідно. У цьому документі терміни "лікування" і "терапія" відносяться до затримки початку, уповільнення розвитку, запобігання прогресування, ослаблення або запобігання захворювання або стану, про який йде мова, або одного або більше симптомів цього захворювання або стану. У цьому документі термін "введення" означає приймання через рот, застосування супозиторія, місцевий контакт, уведення в уражену тканину, внутрішньовенне, внутрішньоочеревинне, внутрішнм'язове, інтраназальне або підшкірне введення, або імплантат, який поступово вивільняє лікарський засіб (наприклад, осмотичний мінінасос). Уведення охоплює будь-які шляхи, включаючи парентеральні, через слизові оболонки (наприклад, ротової порожнини, носової порожнини піхви, прямої кишки) і через шкіру. Парентеральне введення включає внутрішньовенне, внутрішнм'язове, внутрішньоартеріальне, інтрадермальне, підшкірне, внутрішньоочеревинне, внутрішньошлуночкове й внутрішньочерепне. Інші шляхи доставки лікарського засобу включають (але не обмежуються перерахованими) застосування споряджених ліпосом, внутрішньовенне впорскування, пластирі для трансдермального введення тощо. У цьому документі термін "проліки" відноситься до сполук-попередників, які, будучи введеними в організм, утворюють in vivo у ході тих або інших хімічних або фізіологічних процесів біологічно активну речовину (наприклад, проліки перетворюється на біологічно активну речовину при досягненні фізіологічного рН або в результаті ферментативного впливу). Самі проліки як такі, можуть бути біологічно активними або така активність може бути відсутньою. У цьому документі термін "сполуки/речовини" відноситься до молекул, одержаних будь-яким шляхом, включаючи (але не обмежуючись перерахованим) синтез in vitro, або утворення in situ або in vivo. У цьому документі терміни "регульоване/ контрольоване/ уповільнене/ пролонговане/поступове вивільнення" вживаються синонімічно у відношенні до будь-якого препарату, який містить лікарський агент, з якого цей агент вивільняється не відразу. Наприклад, при пероральному прийманні препарату з регульованим вивільненням лікарського агента останній не відразу попадає в матеріал, що поглинається. Зазначені терміни синонімічні виразам, які вживаються у цьому контексті в довіднику Remington: The Sсienсe and Praсtiсe of st Pharmaсy, 21 Ed., Gennaro, Ed., Lippenсott Williams & Wilkins (2003). Як там говориться, негайне й уповільнене вивільнення лікарського агента визначається кінетично відповідно до наступного рівняння: 4 UA 101004 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 "Матеріал, що поглинається" є розчином лікарської речовини, яка вводиться в певне місце поглинання; kr, ka і ke - константи швидкості першого порядку для (1) вивільнення лікарського агента із препарату, що вводиться, (2) поглинання й (3) виведення з організму, відповідно. У випадку лікарських форм із негайним вивільненням константа швидкості вивільнення лікарського агента kr значно перевищує константу швидкості поглинання ka. У випадку регульованого вивільнення, навпаки, k r