Способи та лікарські засоби для лікування хвороби альцгеймера

Реферат: Винахід належить до композицій з дозою піоглітазону від приблизно 0,5 до приблизно 9 мг для застосування у лікуванні або для затримки початку когнітивного порушення альцгеймерівського типу або когнітивної здатності, та до способів лікування або затримки початку хвороби Альцгеймера або когнітивних порушень альцгеймерівського типу, які включають введення вказаної композиції. Способи можуть включати визначення наявності у суб'єкта ризику розвитку хвороби Альцгеймера, яка зумовлюється віком суб'єкта та генотипом ТОММ40 523. UA 114704 C2 (12) UA 114704 C2 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Споріднені заявки Ця заявка заявляє пріоритет попередньої патентної заявки США № 61/431,370, поданої 10 січня 2011 р., згідно з Законом 35 Зведення законів США, § 119(e). Галузь винаходу Даний винахід стосується способу та лікарського засобу для лікування суб’єкта з наявністю ризику розвитку хвороби Альцгеймера. Рівень техніки Хвороба Альцгеймера є нейродегенеративною хворобою і найбільш поширеною причиною слабоумства. Ця хвороба проявляється як поступове, але прогресуюче погіршення пам’яті, розумових здібностей та поведінки, яке є прискореним відносно нормального старіння (Reitz et al. 2011 Nat Rev Neurol 7: 137 - 152). Зрештою пацієнти втрачають здатність впізнавати знайомих людей або виконувати найпростіші завдання. На даний час у США хвороба Альцгеймера займає шосте місце серед причин смерті. Існує дві переважні форми хвороби: сімейна хвороба Альцгеймера зазвичай викликається домінантними мутаціями в одному з трьох генів (APP, PSEN1 або PSEN2). Ця форма хвороби є рідкісною й руйнівною хворобою, яка починається у середньому віці. Друга, значно поширеніша форма хвороби є спорадичною хворобою Альцгеймера з пізнім початком (далі – "хвороба Альцгеймера" або "ХА"). Початок хвороби Альцгеймера зазвичай відбувається після 62-річного віку. Зі збільшенням населення світу та тривалості життя у світі зростає й кількість людей, уражених хворобою Альцгеймера. За оцінками, загальносвітові витрати, пов’язані зі слабоумством, до 80% випадків якого припадає на хворобу Альцгеймера, у 2010 р. становили 604 мільярди доларів США, що становить більше 1% ВВП США (Wimo and Prince 2010 World Alzheimer Report 2010: The Global Economic Impact of Dementia 1 - 93). Очікується, що витрати на догляд за пацієнтами з хворобою Альцгеймера у США зростуть з 172 мільярдів доларів США у 2010 р. до 1,07 трильйона доларів США у 2050 р. (Alzheimer's Association. "Changing the Trajectory of Alzheimer's Disease: A National Imperative (2010)"). У даний час кілька медикаментів, затверджених для лікування цієї хвороби, забезпечують певне симптоматичне полегшення, але воно зазвичай є відносно короткотривалим, є терапія не змінює хід прогресування хвороби (Alzheimer's Association. "Changing the Trajectory of Alzheimer’s Disease: A National Imperative (2010)"). Існує кричуща потреба у видах терапії, які затримують початок хвороби, уповільнюють швидкість прогресування хвороби, або мають обидві дії. Види терапії, які дозволяють досягати будь-якої з цих цілей, зменшують кількість хворих осіб або зменшують кількість осіб з більш запущеними й виснажливими стадіями хвороби (Brookmeyer et al. 2007 Alzheimers Dement 3: 186 - 191). За розрахунками, якщо початок хвороби Альцгеймера буде затримано на 5 років завдяки наявності прогресивної терапії у 2015 р., 43% з 13,5 мільйона американців, які мали б бути ураженими у 2050 р., не матимуть хвороби, і буде менше людей з пізніми стадіями хвороби. Головним чинником ризику хвороби Альцгеймера є вік, і поширення хвороби зростає з віком (приблизно 10% осіб, старших за 65 років, і приблизно 50% осіб, старших за 85 років). Захворюваність на цю хворобу після 65-річного віку подвоюється кожні 5 років, з діагностуванням приблизно 1275 нових випадків за рік на 100 000 осіб, старших за 65 років (Querfurth et al., 2010 NEJM 362:4). Хвороба Альцгеймера уражує як чоловіків, так і жінок, але жінки зазвичай представляють більший загальний відсоток випадків (приблизно від 60% до 40%), можливо, через більшу тривалість життя. Люди, які страждають від хвороби Альцгеймера, в середньому живуть приблизно від 3 до 9 років після діагностування. Епсилон-4-алель APOE раніше пов’язувався з підвищеним ризиком розвитку хвороби Альцгеймера. (Pericak-Vance et al. 1991 Am J Hum Genet 48: 1034-1050; Martin et al. 2000 Am J Hum Genet 67: 383 - 394; патенти США №№ 6,027,896 та 5,716,828, видані Roses et al.) Зв’язок залежить від кількості копій (Yoshizawa et al. 1994 Ann Neurol 36: 656 - 659). Тобто, носій двох алелів APOE4 має більшу ймовірність розвитку хвороба Альцгеймера з пізнім початком (LOAD), ніж носій лише одного алеля APOE4, і на більш ранній стадії (Corder et al. 1993 Science 261, 921-3). Незважаючи на це, алелі APOE4 зумовлюють лише приблизно 50% успадкованого ризику хвороби Альцгеймера з пізнім початком. Одним з пояснень є те, що APOE4 лише служить як сурогатний маркер для невипадкового розподілу чогось у найближчому оточенні. В альтернативному варіанті, якщо врахувати нещодавнє виявлення механістичної ролі APOE4 у мітохондріальній токсичності, негативний вплив APOE4 може бути усунутий або посилений іншим генним продуктом, який може бути кодований у найближчому оточенні (Chang et al. 2005 Proc Natl Acad Sci U S A 102: 18694 - 18699). 1 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Симптоми хвороби Альцгеймера виявляються, насамперед, через когнітивні розлади, включаючи погіршення пам’яті, мовну дисфункцію та погіршення зорово-просторових навичок; функціональне порушення, яке може охоплювати професійні та соціальні аспекти (наприклад, повсякденну активність); з прогресуванням тяжкості хвороби також можуть з’являтися поведінкові симптоми, включаючи депресію, страх, агресію та психоз. У даний час точне діагностування хвороби Альцгеймера вимагає клінічної картини когнітивних розладів, які відповідають ХА, виявлення шляхом посмертного розтину патологій мозку, які відповідають ХА. Пов’язане з ХА слабоумство означає слабоумство, зумовлене патофізіологією хвороби Альцгеймера. Термін "можлива хвороба Альцгеймера" у практиці вживають тоді, коли суб’єкт демонструє клінічні характеристики хвороби Альцгеймера, і коли виключаються інші можливі біологічні причини слабоумства (наприклад, хвороба Паркінсона або інсульт). Нині існують різні прийняті у галузі способи діагностування можливої хвороби Альцгеймера. Зазвичай ці способи застосовують у комбінації. Ці способи включають визначення здатності суб’єкта до виконання повсякденної діяльності та виявлення змін у поведінці та особистості. Слабоумство характерного для ХА типу також зазвичай характеризується проявами амнезії (дефіциту пам’яті) або дефіцитом мовної, зорово-просторової або виконавчої функції. Погіршення когнітивної здатності може визначатися визнаними у галузі способами, включаючи, крім інших, затверджені засоби, які дозволяють оцінювати загальне пізнання (наприклад, модифіковану коротку шкалу оцінки психічного статусу (3MS-E)) та конкретні аспекти, такі, як зорова або вербальна пам’ять (наприклад, короткий тест зорово-просторової пам’яті (удосконалений) (BVMT-R) та тест вербального навчання Хопкінса (удосконалений) (HVLT-R), відповідно), мова (наприклад, генеративний тест на вільність мови (GVFT)) і виконавча функція та увага (наприклад, арифметичний тест (DST)). Слабоумство через ХА також визначають через поступовий розвиток та історію погіршення когнітивної діяльності. Критерії “можливої хвороби Альцгеймера” нещодавно було оновлено робочою групою Національного інституту проблем старіння – Асоціації хвороби Альцгеймера (McKhann et al. 2011 Alzheimers Dement 7: 263 - 269). Ця робоча група висловила припущення, щоб для людей, у яких уперше виявляються основні клінічні характеристики слабоумства хвороби Альцгеймера, очевидність біомаркерів, пов’язаних з хворобою, може підвищувати певність діагнозу. Враховуючи те, що понад 4,5 мільйона людей лише у США страждають від хвороби Альцгеймера (і ця кількість продовжує зростати зі старінням населення), суворий і безжальний дегенеративний і виснажливий характер хвороби Альцгеймера, що розвивається, та великі витрати, пов’язані з доглядом за людьми, які страждають від хвороби Альцгеймера, існує реальна й нагальна потреба в ефективному засобі медичної терапії, який міг би затримати початок хвороби Альцгеймера. Короткий опис винаходу Авторами пропонуються композиції, які включають низьку дозу піоглітазону і можуть застосовуватися для лікування помірного когнітивного порушення (наприклад, когнітивного порушення альцгеймерівського типу). У деяких варіантах втілення лікування включає затримку початку помірного когнітивного порушення. У деяких варіантах втілення лікування включає затримку початку помірного когнітивного порушення у суб’єкта з нормальною когнітивною функцією. У деяких варіантах втілення затримка включає затримку початку порушення епізодичної пам’яті. У деяких варіантах втілення лікування включає затримку початку помірного когнітивного порушення у людини з підвищеним ризиком розвитку когнітивного порушення протягом найближчих 5 - 7 років, причому зазначений ризик зумовлюється віком суб’єкта або зумовлюється віком суб’єкта та генотипом rs10524523 TOMM40. У деяких варіантах втілення низьку дозу піоглітазону вводять у стандартній лікарській формі, яка містить, наприклад, від 0,5, 1, 1,5 або 2 до 6, 8, 10 або 12 міліграмів піоглітазону або його фармацевтично прийнятної солі. Також пропонується застосування низької дози піоглітазону у виробництві фармацевтичної композиції для лікування помірного когнітивного порушення (наприклад, когнітивного порушення альцгеймерівського типу). У деяких варіантах втілення фармацевтична композиція є таблеткою. У деяких варіантах втілення фармацевтична композиція є капсулою. У деяких варіантах втілення фармацевтична композиція є капсулоподібною таблеткою. У деяких варіантах втілення фармацевтична композиція є рідиною. У деяких варіантах втілення фармацевтична композиція є твердою або напівтвердою. Також пропонується композиція, яка включає низьку дозу піоглітазону, для застосування у лікуванні зниження когнітивної здатності. 2 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Також пропонуються способи лікування помірного когнітивного порушення (наприклад, когнітивного порушення альцгеймерівського типу) у людини, яка цього потребує, включаючи введення суб’єктові низької дози піоглітазону. У деяких варіантах втілення лікування включає затримку початку помірного когнітивного порушення. У деяких варіантах втілення лікування включає затримку початку помірного когнітивного порушення у суб’єкта з нормальною когнітивною функцією. У деяких варіантах втілення затримка включає затримку початку порушення епізодичної пам’яті. У деяких варіантах втілення суб’єкт має підвищений ризик розвитку когнітивного порушення альцгеймерівського типу протягом найближчих 5-7 років, і цей ризик зумовлюється віком суб’єкта або зумовлюється віком суб’єкта та генотипом rs10524523 ('523). У деяких варіантах втілення суб’єкт має вік принаймні 50, 55, 60, 62, 68 або 70 років. У деяких варіантах втілення суб’єкт є суб’єктом європейської раси. У деяких варіантах втілення суб’єкт є суб’єктом відмінної від європейської раси. У деяких варіантах втілення суб’єкт не має одного або двох алелів APOE2. У деяких варіантах втілення низьку дозу піоглітазону вводять у стандартній лікарській формі, яка містить, наприклад, від 0,5, 1, 1,5 або 2 до 6, 8, 10 або 12 міліграмів піоглітазону. У деяких варіантах втілення введення здійснюють раз на день. У деяких варіантах втілення піоглітазон пропонується або вводиться у дозі, яка забезпечує AUC від приблизно 0,15 мкг•год/мл до приблизно 3,6 мкг•год/мл. У деяких варіантах втілення піоглітазон пропонується або вводиться у дозі, яка забезпечує AUC від 0,12 мкг•год/мл до 4,5 мкг•год/мл. У деяких варіантах втілення піоглітазон пропонується або вводиться у дозі, яка забезпечує AUC від 0,12 мкг•год/мл до 3,4 мкг•год/мл. Також пропонуються способи лікування зниження когнітивної здатності у людини, яка цього потребує, включаючи введення суб’єктові низької дози піоглітазону. Також пропонуються способи визначення підвищеного ризику розвитку когнітивного порушення альцгеймерівського типу у людини заданого віку або вікового діапазону, включаючи: виявлення у біологічному зразку суб’єкта ‘523-генотипу цього суб’єкта, причому кожен алель '523 визначається як: (a) короткий (S, менше за 19 T залишків); (б) довгий (L, 19 - 29 залишків); або (c) дуже довгий (VL, 30 або більше залишків); і визначення на основі зазначеного ‘523-генотипу, чи має цей суб’єкт підвищений ризик розвитку когнітивного порушення альцгеймерівського типу у зазначеному віці або віковому діапазоні, причому: (1) вік, більший за приблизно 62 роки, і L,L або L,VL свідчать про підвищений ризик; (2) вік, більший за приблизно 62 роки, і VL,VL не свідчать про підвищений ризик; (3) вік, більший за приблизно 74 роки, і S,L свідчать про підвищений ризик; (4) вік, більший за приблизно 77 років, і S,S свідчать про підвищений ризик; і (5) вік, більший за приблизно 76 років, і S,VL свідчать про підвищений ризик. У деяких варіантах втілення визначення також включає виявлення у біологічному зразку суб’єкта генотипу APOE цього суб’єкта, причому присутність алеля APOE2 у зазначеному генотипі свідчить про те, що суб’єкт не має підвищеного ризику. Також пропонуються способи визначення доцільності введення низької дози піоглітазону людині для лікування когнітивного порушення альцгеймерівського типу, включаючи: виявлення у біологічному зразку суб’єкта ‘523-генотипу суб’єкта, причому кожен алель визначається як: (a) короткий (S, менше за 19 T залишків); (б) довгий (L, 19 - 29 залишків); або (в) дуже довгий (VL, 30 або більше залишків); та визначення на основі зазначеного ‘523-генотипу й на основі віку цієї людини доцільності введення низької дози піоглітазону цьому суб’єктові для лікування когнітивного порушення альцгеймерівського типу, причому: (1) вік, більший за приблизно 62 роки, і L,L або L,VL є показанням для лікування; (2) вік, більший за приблизно 62 роки, і VL,VL не є показанням для лікування; (3) вік, більший за приблизно 74 роки, і S,L є показанням для лікування; (4) вік, більший за приблизно 77 років, і S,S є показанням для лікування; і (5) вік, більший за приблизно 76 років, і S,VL є показанням для лікування. У деяких варіантах втілення визначення також включає виявлення у біологічному зразку суб’єкта генотипу APOE цього суб’єкта, причому присутність алеля APOE2 у зазначеному генотипі не є показанням для лікування. 3 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах втілення будь-яких із зазначених способів або композицій суб’єкт перебуває у нормальному стані. Також пропонуються способи затримки початку хвороби Альцгеймера, причому способи включають (a) виявлення варіанта TOMM40 гена у суб’єкта, підданого ризикові розвитку хвороби Альцгеймера, та (б) введення лікарського засобу, який містить ефективну низьку дозу піоглітазону або солі піоглітазону, підданому ризикові суб’єктові, у якого виявлено варіант TOMM40, для затримки початку хвороби Альцгеймера. Наприклад, даний винахід передбачає (a) виявлення варіанта TOMM40 гена, такого, як довгий алель полі-T (більше, ніж 19 тимідинових залишків), у суб’єкта, підданого ризикові розвитку хвороби Альцгеймера, і (б) введення ефективної кількості лікарського засобу з низькою дозою піоглітазону або солі піоглітазону суб’єктові з ризиком, у якого виявлено варіант довгого алеля полі-T TOMM40 гена, і який може перебувати, наприклад, у нормальному когнітивному стані, для затримки початку хвороби Альцгеймера. Також пропонуються способи затримки початку однієї або кількох стадій, які прогресують до хвороби Альцгеймера, таких, як стадія помірного когнітивного порушення, стадія амнестичного помірного когнітивного порушення, доклінічна стадія хвороби Альцгеймера та/або продромальна стадія хвороби Альцгеймера, у суб’єкта з ризиком розвитку хвороби Альцгеймера, причому спосіб включає: (a) виявлення у суб’єкта, підданого ризикові розвитку хвороби Альцгеймера, варіанта TOMM40 гена, такого, як довгий алель полі-T (більше, ніж 19 тимідинових залишків); та (б) введення лікарського засобу, який містить ефективну кількість низької дози піоглітазону або солі піоглітазону, підданому ризикові суб’єктові, у якого було виявлено варіант TOMM40, для затримки початку однієї або кількох стадій, які прогресують до хвороби Альцгеймера, включаючи будь-яке когнітивне порушення або іншу стадію, для затримки початку хвороби Альцгеймера у суб’єкта з ризиком. Слід розуміти, що згідно з цим способом даного винаходу, суб’єкт з ризиком на час виявлення варіанта TOMM40 та/або лікування може перебувати у нормальному когнітивному стані або на будь-якій зі стадій, які прогресують до хвороби Альцгеймера. Представлений вище короткий опис не має на меті опис кожного розкритого варіанта втілення або кожного варіанта виконання даного винаходу. Представлений далі опис більш докладно розкриває наведені варіанти втілення. У кількох місцях заявки даються вказівки через переліки прикладів, які можуть застосовуватись у різних комбінаціях. У кожному прикладі наведений перелік представляє лише типову групу і не повинен розглядатись як обмежувальний перелік. Короткий опис фігур Фігура 1 представляє одержані за допомогою функціональної магнітно-резонансної томографії зображення головного мозку щурів при кількох дозах PIO відносно контрольної групи, яка отримувала носій. Верхній ряд показує усереднений за групою одержаний за допомогою функціональної магнітно-резонансної томографії сигнал на початку відліку; нижній ряд показує усереднений за групою одержаний за допомогою функціональної магнітнорезонансної томографії сигнал на 7-й день лікування. Цей аналіз показує, що піоглітазон HCl у дозах 0,04 мг/кг/день викликає зміни метаболізму у глибокій підкорковій структурі головного мозку щура. Фігура 2 представляє графік віку на час початку когнітивного порушення альцгеймерівського типу для кожного з генотипів TOMM40 523. Вісь Y показує відсоток виживаності без когнітивного порушення, а вісь X представляє вік. Дані, отримані для групи Duke Bryan ADRC: N=438 суб’єктів, у 106 діагностовано когнітивне порушення, 332 з нормальною когнітивною функцією. N для кожного генотипу: L,L:23; L,VL:54; S,L:72; S,S:100; S,VL:138; VL,VL:51. Фігура 3 представляє криву, яка показує вік на час початку когнітивного порушення альцгеймерівського типу для осіб, які мають S,L, 523 генотип. Вісь Y показує відсоток виживаності без когнітивного порушення, а вісь X представляє вік. Крива показує крутий похил, який починається у віці 74 р. (вертикальна лінія). Особи, які залучаються до випробування у віці понад 74 р., які мають S,L, 523 генотип, мають високий ризик розвитку когнітивного порушення у найближчі 5 років. Дані, отримані для групи Duke Bryan ADRC: N=72 суб’єкти, у 23 діагностовано когнітивне порушення, 49 з нормальною когнітивною функцією. Фігура 4 представляє криву, яка показує вік на час початку когнітивного порушення альцгеймерівського типу для генотипу 523, L,L. Вісь Y показує відсоток виживаності без когнітивного порушення, а вісь X представляє вік. Дані, отримані для групи Duke Bryan ADRC: N=23 суб’єкти, у 11 діагностовано когнітивне порушення, 12 з нормальною когнітивною функцією. Фігура 5 представляє криву, яка показує вік на час початку когнітивного порушення 4 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 альцгеймерівського типу для генотипу 523, L,VL. Вісь Y показує відсоток виживаності без когнітивного порушення, а вісь X представляє вік. Дані, отримані для групи Duke Bryan ADRC: N=54 суб’єкти, у 24 діагностовано когнітивне порушення, 30 з нормальною когнітивною функцією. Фігура 6 представляє криву, яка показує вік на час початку когнітивного порушення альцгеймерівського типу для генотипу 523, S,L. Вісь Y показує відсоток виживаності без когнітивного порушення, а вісь X представляє вік. Дані, отримані для групи Duke Bryan ADRC: N=72 суб’єкти, у 23 діагностовано когнітивне порушення, 49 з нормальною когнітивною функцією. Фігура 7 представляє криву, яка показує вік на час початку когнітивного порушення альцгеймерівського типу для генотипу 523, S,S. Вісь Y показує відсоток виживаності без когнітивного порушення, а вісь X представляє вік. Дані, отримані для групи Duke Bryan ADRC: N=100 суб’єктів, у 20 діагностовано когнітивне порушення, 80 з нормальною когнітивною функцією. Фігура 8 представляє криву, яка показує вік на час початку когнітивного порушення альцгеймерівського типу для генотипу 523, S,VL. Вісь Y показує відсоток виживаності без когнітивного порушення, а вісь X представляє вік. Дані, отримані для групи Duke Bryan ADRC: N=138 суб’єктів, у 22 діагностовано когнітивне порушення, 116 з нормальною когнітивною функцією. Фігура 9 представляє криву, яка показує вік на час початку когнітивного порушення альцгеймерівського типу для генотипу 523, VL,VL. Вісь Y показує відсоток виживаності без когнітивного порушення, а вісь X представляє вік. Дані, отримані для групи Duke Bryan ADRC: N=51 суб’єкт, у 6 діагностовано когнітивне порушення, 45 з нормальною когнітивною функцією. Детальний опис винаходу Для пояснення та надання більш повного розуміння даного винаходу та пов’язаних з ним переваг, нижче подаються детальний опис та приклади, які стосуються нових способів та композицій. В одному аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, тобто, лікарського засобу, який включає низьку дозу піоглітазону або його фармацевтично прийнятної солі та фармацевтично прийнятний носій для введення суб’єктові, такому, як людина, яка потребує лікування, для затримки початку або іншого способу лікування хвороби Альцгеймера у такого пацієнта. Хоча даний винахід може бути втілений у багатьох різних формах, авторами обговорюються кілька конкретних варіантів втілення, причому слід розуміти, що представлений опис має розглядатися лише як ілюстративний приклад принципів винаходу і не має на меті обмеження винаходу описаними або показаними варіантами втілення. I. Визначення Передбачається, що вжиті в описі винаходу та супровідній формулі винаходу форми однини також можуть включати форми множини у кожному зі значень і застосовуються взаємозамінно, якщо контекст прямо не вказує іншого. Крім того, у контексті даного опису "та/або" охоплює будь-які й усі можливі комбінації одного або кількох перелічених предметів, а також відсутність комбінацій при тлумаченні в альтернативному значенні ("або"). У контексті даного опису "принаймні один" означає "один або більше" перелічених елементів. Форми слів в однині також включають форми множини і так само у відповідних випадках вживаються взаємозамінно, охоплюючи кожне значення, якщо прямо не вказано іншого. За винятком випадків, коли вказується інше, форми всіх термінів з великої та малої літери охоплюють кожне значення. Якщо не вказано іншого, слід розуміти, що усі числа, які виражають кількість, співвідношення та кількісні характеристики інгредієнтів, умови реакції і т. ін., застосовані в описі та формулі винаходу, в усіх випадках можуть бути змінені через вжиття терміну "приблизно". Усі вказані авторами частини, відсотки, співвідношення і т. ін. вказуються за масою, якщо не вказано іншого. У контексті даного опису "біоеквівалентність" або "біоеквівалентний" означає композиції або лікарські засоби з низькою дозою піоглітазону, які є фармацевтично еквівалентними, і їх біодоступність (рівень та ступінь поглинання) після введення в однаковій молярній дозі або кількості є подібними до такого ступеня, що їхній терапевтичний ефект стосовно безпеки та ефективності є по суті однаковим. Іншими словами, біоеквівалентність означає відсутність значної відмінності у рівні та ступені доступності піоглітазону з таких композицій у місці дії піоглітазону після введення в однаковій молярній дозі за подібних умов, наприклад, швидкості, з якою піоглітазон може залишати композицію, та швидкості, з якою піоглітазон може поглинатись 5 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 і/або ставати доступним у місці дії для впливу на хворобу Альцгеймера. Іншими словами, існує великий ступінь подібності у біодоступності двох фармацевтичних продуктів піоглітазону (однакової галенової форми) з однієї молярної дози, які навряд чи створюватимуть клінічно релевантні розбіжності у терапевтичному ефекті або викликатимуть негативні реакції, або і те, й інше. Терміни "біоеквівалентність", а також "фармацевтична еквівалентність" і "терапевтична еквівалентність", також вжито авторами згідно з зазначеним визначенням і/або визначеннями (a) Управління США з контролю над харчовими продуктами та ліками (FDA), (б) Кодексу федеральних правил ("C.F.R."), Розділ 21, (в) Міністерством охорони здоров’я Канади, (г) Європейським агентством з лікарських засобів (EMEA) та/або (д) Міністерством охорони здоров’я та соціального забезпечення Японії. Таким чином, слід розуміти, що даний винахід передбачає композиції або лікарські засоби з низькою дозою піоглітазону, які можуть бути біоеквівалентними іншим композиціям або лікарським засобам з низькою дозою піоглітазону згідно з даним винаходом. Наприклад, перша композиція або лікарський засіб з низькою дозою піоглітазону є біоеквівалентними другій композиції або лікарському засобові з низькою дозою піоглітазону згідно з даним винаходом, якщо значення принаймні одного з фармакокінетичних параметрів, таких, як Cmax, Tmax, AUC і т. ін. першої композиції або лікарського засобу з низькою дозою піоглітазону відрізняється не більше, ніж приблизно на ±25% порівняно зі значенням того ж самого фармакокінетичного параметра для другої композиції або лікарського засобу з низькою дозою піоглітазону. У контексті даного опису "біодоступність" або "біодоступний" в цілому означає рівень та ступінь поглинання піоглітазону у велике коло кровообігу, тобто, показник або значення, які відображають рівень та ступінь доступності піоглітазону у місці дії або його поглинання з лікарського засобу та доступності у місці дії. Іншими словами, для прикладу, ступінь та рівень поглинання піоглітазону з низькодозової композиції згідно з даним винаходом, виражені кривою часу-концентрації піоглітазону у великому колі кровообігу. Як ще один приклад, біодоступність є показником кількості терапевтично активного медикаменту, що досягає великого кола кровообігу і є доступним у місці дії. Вона позначається літерою F. Абсолютна біодоступність порівнює біодоступність (визначену як площа під кривою або AUC) активного медикаменту у великому колі кровообігу після відмінного від внутрішньовенного введення (тобто, після перорального, ректального, крізьшкірного, підшкірного введення) з біодоступністю того самого медикаменту після внутрішньовенного введення. Вона є часткою медикаменту, поглинутою шляхом відмінного від внутрішньовенного введення порівняно з відповідним внутрішньовенним введенням того самого медикаменту. Порівняння повинно бути нормалізоване за дозою, якщо застосовуються різні дози; отже, кожну AUC коректують шляхом ділення відповідної введеної дози. Для визначення абсолютної біодоступності медикаменту має бути проведене фармакокінетичне дослідження для побудови графіка залежності концентрації медикаменту у плазмі від часу для цього медикаменту після внутрішньовенного (IV) та відмінного від внутрішньовенного введення. Абсолютна біодоступність є скоректованою за дозою площею під кривою (AUC) при відмінному від внутрішньовенного введенні, діленою на AUC при внутрішньовенному введенні. Наприклад, формулу для розрахунку F для медикаменту, введеного пероральним шляхом (po) представлено нижче. Таким чином, медикамент, введений внутрішньовенним шляхом, має абсолютну біодоступність 1 (F=1), а медикаменти, введені іншими шляхами, зазвичай мають абсолютну біодоступність, меншу за одиницю. Відносна біодоступність означає біодоступність (визначену як площа під кривою або AUC) певного медикаменту порівняно з іншою композицією того самого медикаменту, як правило, прийнятого стандарту, або через введення іншим шляхом. Якщо стандарт складається з медикаменту для внутрішньовенного введення, це означає абсолютну біодоступність. У контексті даного опису терміни "фармацевтична еквівалентність" або "фармацевтично еквівалентний" стосуються композицій з низькою дозою піоглітазону або лікарські засоби згідно з даним винаходом, які містять однакову кількість піоглітазону, в однакових лікарських формах, але не обов’язково містять однакові неактивні інгредієнти, які призначаються для однакового шляху введення й відповідають однаковим або порівнянним фармакопейним або іншим діючим 6 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стандартам ідентичності, сили дії, якості та ступеня чистоти, включаючи ефективність та, у відповідних випадках, однорідність та/або стійкість складу. Таким чином, слід розуміти, що даний винахід передбачає композиції з низькою дозою піоглітазону або лікарські засоби, які можуть бути фармацевтично еквівалентними іншим композиціям з низькою дозою піоглітазону або лікарським засобам, які застосовуються згідно з даним винаходом. У контексті даного опису терміни “терапевтична еквівалентність” або “терапевтично еквівалентний” означають композиції з низькою дозою піоглітазону або лікарські засоби, які (a) забезпечують однаковий клінічний ефект та профіль безпечності при застосуванні піоглітазонового лікарського засобу для затримки початку хвороби Альцгеймера згідно з даним винаходом і (б) є фармацевтично еквівалентними, наприклад, містять піоглітазон в однаковій лікарській формі, передбачаються для однакового шляху введення; і мають однакову дозу піоглітазону. Іншими словами, терапевтична еквівалентність означає, що хімічний еквівалент композиції з нижчою дозою піоглітазону згідно з даним винаходом (тобто, такий, що містить таку саму кількість піоглітазону в однаковій лікарській формі при введенні тим самим суб’єктам в однаковому режимі дозування) дає по суті таку саму ефективність і токсичність. "Хвороба Альцгеймера" або "ХА" у контексті даного опису означає хворобу, при якій когнітивна функція погіршується з часом поступово, і включає симптоматичну фазу предеменції з проявами помірного когнітивного порушення (MCI) та фазу деменції зі значним порушенням соціальної та професійної функції. Див. Albert et al. 2011 Alzheimer's & Dementia 7: 270 - 279; McKhann et al. 2011 Alzheimer's & Dementia 7: 263 - 269. Хоча відомо багато біомаркерів, які збігаються з хворобою Альцгеймера, жоден з них не є біомаркером для діагностування або прогнозування хвороби Альцгеймера, затвердженим і визнаним Управлінням США з контролю над харчовими продуктами та ліками. З клінічної точки зору, характерною особливістю, яка є постійно присутньою й необхідною для діагностування хвороби Альцгеймера, є когнітивне порушення. Ознаками когнітивного порушення, крім інших, можуть бути утруднення ментальних функцій, таких, як мова, пам’ять (наприклад, епізодична), сприйняття, емоційна поведінка або особистість, когнітивні навички (наприклад, розрахунок, абстрактне мислення, оцінка). Визначення може бути отримане від пацієнта, від інформанта, який добре знає пацієнта, від кваліфікованого клінічного лікаря, який спостерігає пацієнта, або від таких осіб у комбінації. "Помірне когнітивне порушення" або "MCI" означає зниження когнітивної здатності, яке є більшим за очікуване з врахуванням віку або освіти особи в одному або кількох когнітивних доменах. До когнітивних доменів належать пам’ять, виконавчі функції (наприклад, розв’язання проблем, планування та міркування), увага (наприклад, проста та розподілена увага), зоровопросторові навички та мова (наприклад, називання, плинність, експресивна мова, розуміння). До симптомів MCI можуть належати труднощі з визначенням потрібного слова або назви; труднощі з запам’ятовуванням імен при представленні новим людям; помітне збільшення труднощів з виконанням завдань у соціальному або робочому середовищі; забування щойно прочитаного матеріалу; загублення або покладення у неналежне місце цінної речі; збільшення проблем з плануванням або організацією; труднощі з засвоєнням нових навичок; дефіцит концентрації; і підвищена тривога. Помірне когнітивне порушення є фазою, в якій симптоми є достатніми для відповідності прийнятим критеріям MCI, але ці симптоми не відповідають діагностичним критеріям слабоумства. Однак люди з MCI можуть зберігати неушкоджену функціональність і незалежність. При застосуванні формальних стандартизованих когнітивних тестів люди з MCI зазвичай набирають від 1 до 1,5 стандартних відхилень нижче середнього скоректованого з врахуванням віку та освіти показника для їхніх однолітків. Слід зазначити, що не всі MCI призводять до слабоумства або хвороби Альцгеймера. "Когнітивне порушення альцгеймерівського типу" або "CIAT" у контексті даного опису означає когнітивне порушення, що відповідає особливостям, при яких хвороба Альцгеймера є ймовірною причиною, і, таким чином, може розглядатись як різновид MCI. Визначення "когнітивне порушення альцгеймерівського типу", "помірне когнітивне порушення через хворобу Альцгеймера (MCI через ХА)" або "амнестичне помірне когнітивне порушення (aMCI)" стосуються симптоматичної фази предеменції хвороби Альцгеймера. CIAT або MCI через ХА виявляють після застосування нейропсихологічних тестів та оцінки когнітивної функції суб’єкта з боку клінічного лікаря. Як правило, епізодична пам’ять порушується у суб’єкта з MCI, що прогресує до ХА (aMCI). Однак існують типові форми MCI – MCI з неамнестичним проявом, які також прогресують до хвороби Альцгеймера. Прогресуюче зниження когнітивної функції є додатковим свідченням того, що суб’єкт страждає від MCI через ХА. Існує багато способів нейропсихологічної оцінки, зокрема, з тестами на епізодичну пам’ять (тобто, здатність дізнаватися й утримувати нову інформацію), які застосовуються при 7 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 діагностуванні MCI через ХА або для виявлення пацієнтів з MCI, у яких може розвинутися ХА за кілька років. Тести епізодичної пам’яті дозволяють оцінювати негайне та/або відстрочене пригадування, наприклад, тести з запам’ятовуванням списків слів. Крім того, альтернативна етіологія когнітивного порушення, наприклад дегенеративні (наприклад, паркінсонізм), судинні ускладнення, включаючи мікроінфаркти, депресивні, травматичні сукупні стани, має бути виключена. Було запропоновано багато біомаркерів для застосування у дослідженнях, і вони також можуть застосовуватися для підтвердження клінічного діагнозу MCI через ХА шляхом підтвердження наявності патологій, які відповідають ХА, або для спостереження за прогресуванням хвороби у разі потреби. Див., наприклад, Albert et al. 2011 Alzheimer's & Dementia 7: 270 - 279. Згідно з даним винаходом, когнітивне порушення може визначатися визнаним у галузі способом оцінки когнітивної функції, включаючи, крім інших, оцінку загального пізнання (наприклад, модифіковану коротку шкалу оцінки психічного статусу (3MS-E)), та конкретних аспектів, таких, як зорова або вербальна пам’ять (наприклад, короткий тест зорово-просторової пам’яті (удосконалений) (BVMT-R) та тест вербального навчання Хопкінса (удосконалений) (HVLT-R), відповідно), мова (наприклад, генеративний тест на вільність мови (GVFT)) і виконавча функція та увага (наприклад, арифметичний тест (DST)). Також можуть бути або не бути виявлені фізіологічні зміни. "Фізіологічні зміни" означають, наприклад, виникнення принаймні однієї з подій, до яких належать змінена функціональна зв’язність, атрофія головного мозку, знижена синаптична активність у головному мозку, підвищена амілоїдна акумуляція у головному мозку, знижена мітохондріальна функція або підвищена мітохондріальна дисфункція у головному мозку, нейронне утворення нейрофібрилярних клубків у головному мозку та зміна, яка відповідає будь-якому іншому симптомові хвороби Альцгеймера. Фізіологічні зміни, які можуть свідчити про хворобу Альцгеймера, включають, крім інших, гіпометаболізм у головному мозку, змінена функціональна зв’язність, підвищені бета-амілоїди у головному мозку та/або CSF і тау та фосфо-тау у CSF. У контексті даного опису "початок" означає виникнення у суб’єкта клінічних симптомів, пов’язаних або сумісних з діагнозом хвороби Альцгеймера або фазою, що прогресує до альцгеймерівського слабоумства, такої, як CIAT, як визначено авторами. У контексті даного опису "затримка" початку прогресування фази, яка відповідає хворобі Альцгеймера, означає збільшення часу від першого моменту до початку або погіршення фаза, яка відповідає хворобі Альцгеймера, такої, як когнітивне порушення альцгеймерівського типу. Наприклад, затримка початку хвороби Альцгеймера означає, що початок хвороби Альцгеймера, як визначено авторами, у суб’єкта з ризиком розвитку хвороби Альцгеймера затримується у природному проміжку часу принаймні на шість місяців, 1 рік, 1 ½ року, 2 роки, 2 ½ року, 3 роки, 3 ½ року, 4 роки, 4 ½ року, 5 років, 5 ½ року, 6 років, 6 ½ року, 7 років, 7 ½ року або 8 років або більше, в оптимальному варіанті – від 3 років до 8 років, у ще кращому варіанті – 5 років після того, як у суб’єкта з нормальною когнітивною функцією було виявлено ризик розвитку хвороби Альцгеймера. Як ще один приклад, затримка прогресування когнітивного порушення, яке може прогресувати до хвороби Альцгеймера, або затримка прогресування слабоумства означає, що швидкість зниження когнітивної здатності є уповільненою відносно природного проміжку часу. Ці визначення здійснюють, застосовуючи відповідний статистичний аналіз. “Перший момент” включає, наприклад, початок лікування низькою дозою піоглітазону, як вказано авторами. У деяких варіантах втілення затримка початку когнітивного порушення, що відповідає хворобі Альцгеймера, може визначатися, наприклад, шляхом виконання будь-якої з оцінок когнітивної здатності, описаних авторами, або через відповідність прийнятим діагностичним критеріям для когнітивного порушення альцгеймерівського типу. Крім оцінки когнітивної діяльності, у разі необхідності також можуть вимірюватися зміни в інших біомаркерах, які відповідають патологіям хвороби Альцгеймера, включаючи швидкість атрофії головного мозку, вимірювану, наприклад, за допомогою магніторезонансної томографії (МРТ), або вимірювання змін у функціональних зв’язках між ділянками головного мозку, оцінку обміну речовин у головному мозку або нейронної активності, амілоїдну акумуляцію у головному мозку, фізіологію головного мозку, вимірювану через BOLD-фМРТ сигнал, мітохондріальну функцію у головному мозку, мітохондріальну проліферацію у головному мозку, уражені нейрони, нейрофібрилярні клубки у головному мозку, амілоїд у CSF і Тау або фосфо-Тау у CSF і т. ін. "Діагноз" або "прогноз" у контексті даного опису стосується використання інформації (наприклад, генетичної інформації або даних інших молекулярних випробувань, біологічної або хімічної інформації про біологічні зразки, ознаки та симптоми, результати медичного огляду, результати когнітивної діяльності і т. ін.) для передбачення найбільш вірогідних результатів, 8 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 часових меж та/або реакцій на конкретне лікування даної хвороби, порушення або стану на основі порівнянь з багатьма суб’єктами, які мають спільні нуклеотидні послідовності, симптоми, ознаки, сімейні анамнези або інші дані, які стосуються стану здоров’я пацієнта, або підтвердження хвороби суб’єкта, наприклад, з помірним когнітивним порушенням (MCI) (наприклад, когнітивним порушенням альцгеймерівського типу). "Біологічний зразок" у контексті даного опису означає матеріал, який містить, наприклад, нуклеїнову кислоту, білок або інший потрібний біологічний або хімічний матеріал. До біологічних зразків, які містять нуклеїнову кислоту, таку, як ДНК, належать волосся, шкіра, букальний мазок та біологічні рідини, такі, як кров, сироватка, плазма, слина, лімфа, сперма, піхвовий слиз, екскременти, сеча, спинномозкова рідина і т. ін. Виділення ДНК з таких зразків є добре відомим спеціалістам у даній галузі. "Суб’єкт", згідно з деякими варіантами втілення, є особою, генотип(и) або гаплотип(и) якої мають бути визначені й записані у зв’язку зі станом суб’єкта (тобто, станом хвороби або порушення) та/або реакцією на випробуваний медикамент або лікування. "Суб’єкт" у контексті даного опису в оптимальному варіанті, але не обов’язково, є людиною. Суб’єкт може бути чоловіком або жінкою і може належати до будь-якої раси або етносу, включаючи, крім інших, європейців, афроамериканців, африканців, монголоїдів, латиноамериканців, індіанців і т. ін. Суб’єкт може бути будь-якого віку, включаючи новонароджених, дітей до 1 місяця, дітей до 7 років, дітей до 14 років, підлітків, дорослих та літніх людей. Суб’єктом у контексті даного опису також може бути тварина, зокрема, ссавець, такий, як собака, кішка, велика рогата худоба, коза, кінь, вівця, свиня, гризун (наприклад, щур або миша), кріль, примат (включаючи мавп) і т. ін., яка може бути піддана лікуванню згідно зі способами даного винаходу або відібрана для випробування ветеринарних або фармацевтичних медикаментів. Суб’єктом згідно з деякими варіантами втілення даного винаходу може бути пацієнт, людина або тварина, що потребує терапевтичного лікування для затримки початку хвороби Альцгеймера. "Ген" у контексті даного опису означає ділянку ДНК, яка містить інформацію для регульованого біосинтезу РНК-продукту, включаючи промотори, екзони, інтрони та інші нетрансльовані ділянки, які контролюють експресію. "Фактор генетичного ризику" у контексті даного опису означає генетичний маркер, пов’язаний з підвищеною сприйнятливістю до стану, хвороби або порушення. Він також може стосуватися генетичного маркера, пов’язаного з конкретною реакцією на вибраний медикамент або потрібне лікування. "Пов’язаний з" у контексті даного опису означає одночасну наявність двох або більшої кількості характеристик частіше, ніж можна було б очікувати лише за збігом обставин. Приклад такого зв’язку може бути особливість на поверхні лейкоцитів, яка називається HLA (HLA означає антиген лейкоцитів людини). Один з типів HLA, HLA типу B-27, є пов’язаним з підвищеним ризиком багатьох хвороб, включаючи анкілозуючий спондиліт. Анкілозуючий спондиліт у 87 разів частіше трапляється у людей з HLA B-27, ніж серед населення в цілому. "Прогностичний" маркер може застосовуватися для прогнозування можливого перебігу стану або хвороби, включаючи, крім інших, прогнозування можливого віку початку стану або хвороби, перебігу та/або швидкості прогресування стану або хвороби і т. ін. Він може включати генотип та/або інші змінні, включаючи вік суб’єкта. Суб’єкт "з підвищеним ризиком розвитку стану" через фактор генетичного ризику є суб’єктом, який є схильним до стану, має генетичну сприйнятливість до стану і/або має більшу ймовірність розвитку стану, ніж у суб’єктів з відсутністю фактора генетичного ризику. Суб’єкт "з підвищеним ризиком" також може бути суб’єктом, який є сприйнятливим до розвитку хвороби у більш ранньому віці. У контексті даного опису до суб’єктів "з ризиком розвитку хвороби Альцгеймера" належить суб’єкт з більшою ймовірністю розвитку хвороби Альцгеймера на основі одного або кількох чинників: віку; генотипу rs10524523; генотипу APOE і т. ін. "Поліморфізм" у контексті даного опису означає наявність двох або більшої кількості різних нуклеотидних послідовностей у конкретному локусі ДНК геному. Поліморфізми можуть служити генетичними маркерами, а також можуть вказуватись як генетичні варіанти. До поліморфізмів належать нуклеотидні заміщення, інсерції, делеції та мікросателіти, і вони необов’язково можуть призводити до помітних розбіжностей в експресії генів або функції білків. Поліморфний сайт є нуклеотидною позицією у межах локусу, в якому нуклеотидна послідовність відрізняється від контрольної послідовності у принаймні одного суб’єкта з популяції. "Делеційний / інсерційний поліморфізм" або "DIP" у контексті даного опису означає інсерцію одного або більше нуклеотидів в один варіант послідовності відносно іншого. Якщо відомо, який 9 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 з алелів представляє мінорні алелі, термін "делеція" застосовують тоді, коли мінорний алель має делецію одного або більше нуклеотидів, а термін "інсерція" застосовують тоді, коли мінорний алель має додаткові один або більше нуклеотидів. Термін "делеційний / інсерційний поліморфізм" також застосовують за наявності кількох різних форм або довжини, і мінорний алель не є очевидним. Наприклад, для описаних авторами полі-T поліморфізмів спостерігається багато варіантів довжини поліморфізмів. "Гаплотип" у контексті даного опису означає генетичний варіант або комбінацію варіантів, які мають місце на принаймні одній хромосомі суб’єкта. Гаплотип часто включає багато суміжних поліморфних локусів. Усі частини гаплотипу у контексті даного опису знаходяться на одній копії хромосоми або молекули гаплоїдної ДНК. Якщо немає свідчень протилежного, вважається, що гаплотип представляє комбінацію багатьох локусів, які можуть передаватися разом під час мейозу. Кожна людина має пару гаплотипів для кожного даного генетичного локусу, які складаються з послідовностей, успадкованих на гомологічних хромосомах двох батьків. Ці гаплотипи можуть бути ідентичними або можуть представляти два різні генетичні варіанти для даного локусу. Гаплотипування є процесом визначення одного або більше гаплотипів у суб’єкта. Гаплотипування може включати застосування генеалогічних схем, молекулярних технологій та/або статистичних висновків. "Варіант" або "генетичний варіант" у контексті даного опису означає конкретну ізоформу гаплотипу, яка є наявною у популяції, конкретну форму, яка відрізняється від інших форм одного гаплотипу у принаймні одному, часто у кількох варіантних сайтах або нуклеотидах у межах досліджуваної ділянки гена. Послідовності в цих варіантних сайтах, які є різними у різних алелях гена, називаються "варіантами генних послідовностей", "алелями" або "варіантами". Термін "альтернативна форма" стосується алеля, який може відрізнятися від інших алелів тим, що має принаймні один, часто кілька, варіантних сайтів у межах генної послідовності. "Варіанти" включають ізоформи, які мають однонуклеотидні поліморфізми (SNP) та делеційні / інсерційні поліморфізми (DIP). Посилання на наявність варіанта означає конкретний варіант, тобто, конкретні нуклеотиди у конкретних поліморфних сайтах, а не просто наявність будь-якої варіантності у гені. "Ізоформа" у контексті даного опису означає конкретну форму гена, мРНК, кДНК або білка, що ним кодується, яка відрізняється від інших форм конкретною послідовністю та/або структурою. Наприклад, ізоформа ApoE 4 аполіпопротеїну E на відміну від ізоформ ApoE 2 або ApoE 3. Термін "генотип" у контексті цього винаходу стосується конкретної алельної форми гена, яка може визначатися конкретним(и) нуклеотидом(ами), присутнім(и) у нуклеїновокислотній послідовності у конкретному(их) сайті(ах). Генотип Також може вказувати пару алелів, присутніх в одному або кількох поліморфних локусах. У диплоїдних організмів, таких, як людина, два гаплотипи складають генотип. Генотипування означає будь-який процес визначення генотипу суб’єкта, наприклад, шляхом ампліфікації нуклеїнових кислот, секвенування ДНК, зв’язування з антитілом або інший хімічний аналіз (наприклад, для визначення довжини). Одержаний в результаті генотип може бути безфазним, тобто, невідомо, чи походять виявлені послідовності від тієї чи іншої батьківської хромосоми. "Лікувати" або "лікування" у контексті даного опису стосується будь-якого типу заходів, який є корисним для пацієнта з хворобою або підданого ризикові розвитку хвороби, включаючи поліпшення стану пацієнта (наприклад, стосовно одного або кількох симптомів), затримку початку або прогресування хвороби і т. ін. Лікування може включати будь-який медикамент, лікарський засіб, спосіб, процедуру, зміну способу життя або інше регулювання, запроваджене з метою зміни у конкретному аспекті здоров’я суб’єкта (тобто, спрямоване проти конкретної хвороби, порушення або стану). "Медикамент" або "лікарська речовина" у контексті даного опису означає активний інгредієнт, такий, як хімічна одиниця або біологічна одиниця, або комбінації хімічних одиниць та/або біологічних одиниць, прийнятні для введення суб’єктові для (a) затримки початку прогресування хвороби Альцгеймера. Згідно з даним винаходом, медикаментом або лікарською речовиною є піоглітазон або його фармацевтично прийнятна сіль. Термін "лікарський засіб" у контексті даного опису є синонімічним термінам "ліки", "медикамент", "терапевтичний засіб" або "фармацевтичний продукт". У найкращому варіанті лікарський засіб є ухваленим урядовим органом для застосування згідно зі способам даного винаходу. Лікарський засіб згідно з даним винаходом містить низьку дозу піоглітазону. Терміни "хвороба", "порушення" та "стан" є загальновизнаними у галузі і означають наявність ознак та/або симптомів у суб’єкта або пацієнта, які в цілому визнаються ненормальними і/або небажаними. Хвороби або стани можуть бути діагностовані й 10 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 класифіковані на основі патологічних змін. Хвороба або стан можуть бути вибрані з-поміж типів хвороб, перелічених у стандартних текстах, таких, як Principles of Internal Medicine, Harrison, 1997 р., або Pathologic Basis of Disease, Robbins, 1998 р. "Мітохондріальна дисфункція" у контексті даного опису означає будь-які згубні відхилення у мітохондріях у межах клітини або клітин. На даний час спеціалістам у галузі відомо, що ХА та стадії, які прогресують до ХА, є пов’язаними з мітохондріальною дисфункцією. Ця мітохондріальна дисфункція викликає пошкодження та загибель клітин через погіршення продукування ATP, переривання гомеостазу кальцію та підвищеного окиснювального стресу. Крім того, мітохондріальне пошкодження може призводити до апоптотичної загибелі клітин, викликаючи вивільнення цитохрому c та інших проапоптотичних факторів у цитоплазму (див. Wallace 1999 Science 283: 1482 - 1488; Schapira 2006 The Lancet 368: 70- 82). На наведеному авторами конкретному прикладі і без прив’язування до теорії можна припустити, що ізоформи ApoE 3 та ApoE 4 викликають мітохондріальну дисфункцію через взаємодію з TOMM40. Деякі варіанти TOMM40 можуть діяти синергетично з ізоформою ApoE 3 для прискорення мітохондріального спаду. Крім того, вважається, що у деяких варіантах втілення ізоформа ApoE 2 захищає від мітохондріальної дисфункції. У контексті даного опису "короткий" алель TOMM40 rs10524523 має менше за 19 тимідинових (T) залишків, а "довгий" алель TOMM40 rs10524523 має 19 або більше T-залишків. У деяких варіантах втілення довгий алель може вказувати на більший ризик початку хвороби Альцгеймера з пізнім початком протягом визначеного періоду часу (наприклад, протягом 5-7річного періоду). Алель rs10524523 ("523"), інтронний полі-T-тракт у гені TOMM40, є високополіморфним щодо довжини (тобто, кількості T-залишків), і мінливість розмірів є пов’язаною з розподілом віку початку ХА з пізнім початком. Вимірювання кількості T-залишків у кожній з 2-х копій 523 полі-T, 1 на кожну хромосому, які має кожен суб’єкт, включають генотип 523 і можуть оцінюватися за стандартними процедурами, такими, як Секвенування за Сенгером або електрофоретичний аналіз. Категорії кожного 523 полі-T призначаються згідно з довжиною гомополімеру: Короткі (S, довжина гомополімеру менше за 19 T залишків), довгі (L, довжина є більшою або дорівнює 19, але коротшою за 30) і дуже довгі (VL, довжина, більша за 29 T-залишків). Таким чином, можливими є шість різних 523 генотипів, якщо застосовувати позначення за категоріями: (S,S), (VL, VL), (S,L), (VL,L), (S,VL), (L,L). Див. також публікацію Патентної заявки США № 2011/0166185, Roses, яка є включеною до цього опису шляхом посилання. Генотип APOE є загальновідомим чинником ризику для віку початку ХА. Алелі APOE ε4 є міцно пов’язаними з 523 довгим (L) алелем, а отже, суб’єкти, які мають L,L генотип 523, зазвичай (наприклад, 98% представників європейської раси) мають генотип APOE ε4/ε4. Однак 523 короткий (S) та 523 дуже довгий (VL) алелі можуть бути пов’язані з алелями APOE ε2 або APOE ε3. Алелі APOE ε2 є пов’язаними з пізнішим віком початку ХА відносно людей, які мають алель ε3 (на 5-8 років пізніше у суб’єктів з APOE ε2/ε3 порівняно з APOE ε3/ε3). Таким чином, у деяких варіантах втілення APOE може бути включеним у визначення з метою віднесення всіх людей, які мають алель APOE ε2, до групи низького ризику у відповідному віковому діапазоні. Генотип 523 забезпечує більшу точність щодо віку початку когнітивного порушення для суб’єктів, які мають алель APOE ε3 у генотипах APOE (ε/3/ε3) та APOE (ε3/ε4). У деяких варіантах втілення суб’єкт з двома копіями довгого TOMM40 rs10524523 алеля має більший ризик розвитку ХА порівняно з суб’єктом з однією копією довгого TOMM40 rs10524523 алеля або двома копіями короткого TOMM40 rs10524523 алеля. У деяких варіантах втілення суб’єкт з однією копією довгого TOMM40 rs10524523 алеля має більший ризик розвитку ХА порівняно з суб’єктом з двома копіями короткого TOMM40 rs10524523 алеля. Визначення ризику розвитку ХА або початку її етапу або симптому на основі генотипу TOMM40 має здійснюватися згідно з іншими чинниками ризику, такими, як вік, і у деяких варіантах втілення може включати стан APOE. У деяких варіантах втілення суб’єкт з нормальною когнітивною функцією, старший за 62 роки, з двома копіями дуже довгого TOMM40 rs10524523 алеля, має знижений ризик розвитку ХА відносно суб’єкта з однією або двома копіями довгого алеля rs10524523. Виявлення генетичного варіанта TOMM40 може здійснюватись, як описано в документі WO 2010/019550 або документі US 2011/0166185, кожен з яких включено шляхом посилання у повному обсязі. У контексті даного опису "суб’єкт з ризиком розвитку хвороби Альцгеймера" означає суб’єкта, який є схильним до хвороби Альцгеймера, має генетичну сприйнятливість до хвороби Альцгеймера і/або більшу ймовірність розвитку хвороби Альцгеймера у визначеному віці порівняно з суб’єктами, у яких фактор генетичного ризику є відсутнім. 11 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У контексті даного опису "підвищений ризик" означає ймовірність розвитку ХА за короткий час, наприклад, 5 - 7 років, наприклад, з моменту початку лікування згідно з описаними авторами деякими варіантами втілення, або з часу визначення схильності до хвороби Альцгеймера або її симптомів (наприклад, через аналіз одного або кількох чинників, до яких належать атрофія головного мозку, знижена синаптична активність у головному мозку, підвищена амілоїдна акумуляція у головному мозку, знижена мітохондріальна функція у головному мозку, знижена проліферація у головному мозку, уражені нейрони, утворення нейрофібрилярних клубків у головному мозку, амілоїд у CSF і Тау та/або фосфо-Тау у CSF). "Підвищений ризик" також може означати, що у суб’єкта існує ймовірність розвитку ХА у більш молодому віці, ніж у контрольного суб’єкта, тобто, суб’єкт з принаймні однією копією довгого rs10524523 алеля має більший ризик розвитку ХА у більш ранньому віці, ніж суб’єкт без копій довгого rs10524523 алеля згідно з деякими варіантами втілення. Вік, у якому суб’єкт вважається таким, що має підвищений ризик розвитку ХА, може визначатися шляхом побудови графіка залежності одного або кількох чинників (наприклад, TOMM40 523 генотипу) від віку та визначення точки, в якій зміни ризику є найбільшими у зв’язку зі зміною віку (див. Фігуру 2). Ця точка може бути "поблизу" від конкретного віку, що означає, що вік може змінюватися на 0,5, 1, 2, 3, 4 або 5 років від цієї точки, і ця зміна може бути результатом, наприклад, подальшої оптимізації або збільшення роздільної здатності стосовно даних графіків по одержанню додаткових даних. Спосіб "введення", який може застосовуватися згідно з винаходом включає, крім іншого, введення, наприклад, ковтання пероральним шляхом, введення інтраназальним, ректальним шляхом, шляхом інгаляції, місцевого нанесення або ін’єкції, такої, як внутрішньовенна, підшкірна, внутрішньом’язова, внутрішньочеревинна, внутрішньочерепна та спінальна ін’єкція. Додаткові способи введення представлено нижче у розділі під назвою "Дозування та введення". У контексті даного опису "діагностування" або "виявлення пацієнта або суб’єкта з хворобою Альцгеймера" стосується процесу визначення, чи є суб’єкт ураженим хворобою Альцгеймера, чи перебуває на стадії, яка прогресує до хвороби Альцгеймера, як визначено авторами. Діагноз хвороби Альцгеймера може ґрунтуватися, наприклад, на критеріях Національного інституту неврологічних та комунікативних порушень та інсульту - Асоціації хвороби Альцгеймера та споріднених порушень. "Низька доза піоглітазону" означає піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль у кількості у межах від 0,5 мг до 12 мг, наприклад, 0,5 мг, 0,75 мг, 1 мг, 1,25 мг, 1,5 мг, 1,75 мг, 2 мг, 2,25 мг, 2,5 мг, 2,75 мг, 3 мг, 3,25 мг, 3,5 мг, 3,75 мг, 4 мг, 4,25 мг, 4,5 мг, 4,75 мг, 5 мг, 5,25 мг, 5,5 мг, 5,75 мг, 6 мг, 6,25 мг, 6,5 мг, 6,75 мг, 7 мг, 7,25 мг, 7,5 мг, 7,75 мг, 8 мг, 8,25 мг, 8,5 мг, 8,75 мг, 9 мг, 9,25 мг, 9,5 мг, 9,75 мг, 10 мг, 10,25 мг, 10,5 мг, 10,75 мг, 11 мг, 11,25 мг, 11,5 мг, 11,75 мг або 12 мг. В альтернативному варіанті у деяких варіантах втілення даного винаходу низька доза піоглітазону означає малу кількість дози піоглітазону або його фармацевтично прийнятної солі, яка забезпечує AUC піоглітазону у суб’єкта у межах від приблизно 0,15 мкг•год/мл до приблизно 3,6 мкг•год/мл (± 25%). Наприклад, низька доза піоглітазону AUC може бути у межах від 0,12, 0,37 або 1,12 до 3,4 або 4,5 мкг•год/мл. У контексті даного опису "контрольний суб’єкт" означає a суб’єкта, у якого не було діагностовано хворобу Альцгеймера і/або який не демонструє ніяких помітних симптомів, пов’язаних з хворобою Альцгеймера. "Контрольний суб’єкт" також означає суб’єкта, який не є підданим ризикові розвитку хвороби Альцгеймера, як визначено авторами. У контексті даного опису "суб’єкт, який не є підданим ризикові розвитку хвороби Альцгеймера" означає, наприклад, суб’єкта, який не має генотипу TOMM40 rs10524523, який вказує, разом з віком та іншими можливими чинниками, такими, як стан APOE, на те, що суб’єкт не є більш схильним, ніж населення в цілому або його певний прошарок, до розвитку ХА або її стадії або симптомів. У контексті даного опису термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає солі, які, у межах належної медичної оцінки, є прийнятними для застосування з піоглітазоном при контакті з тканинами суб’єктів, наприклад, тварин, включаючи ссавців, людей та нижчих тварин, без зайвої токсичності, подразнення, алергічних реакцій і т. ін., і є співмірними з розумним співвідношенням користі-ризику. Фармацевтично прийнятні солі є добре відомими спеціалістам у даній галузі. Наприклад, S. M. Berge, et al. Детально описують фармацевтично прийнятні солі у журналі J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1 - 19 (1977). Солі можуть бути одержані in situ під час остаточного виділення та очищення сполук згідно з винаходом або окремо шляхом реакції вільної функції з прийнятною органічною кислотою. Прикладами фармацевтично прийнятних солей, крім інших, є нетоксичні кислі адиційні солі, які є солями аміногрупи, утвореними з неорганічними кислотами, такими, як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, 12 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фосфорна кислота, сірчана кислота та хлорна кислота, або з органічними кислотами, такими, як оцтова кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або шляхом застосування інших прийнятих у галузі способів, таких, як іонний обмін. Також до фармацевтично прийнятних солей, крім інших, належать адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, формат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, p-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат і т. ін. Типовими солями лужних та лужноземельних металів є солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію і т. ін. До інших фармацевтично прийнятних солей у відповідних випадках належать катіони нетоксичного амонію, четвертинного амонію та аміну, утворені з застосуванням контріонів, таких, як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, алкіл, які мають від 1 до 6 атомів вуглецю, сульфонат та арилсульфонат. II. Хвороба Альцгеймера Симптоми хвороби Альцгеймера До загальних симптомів хвороби Альцгеймера, крім інших, належать втрата пам’яті, труднощі з виконанням звичних завдань, проблеми з мовою, дезорієнтація щодо часу та місця, погана або послаблена здатність до висновків, проблеми з абстрактним мисленням, покладення речей у неналежне місце, зміни у настрої або поведінці, зміни в особистості та втрата ініціативи. Ці симптоми поступово з’являються з часом і зазвичай (але не завжди) починаються з проблем з епізодичною пам’яттю, з подальшим виникненням інших когнітивних розладів, які негативно впливають на нормальне функціонування особи (тобто, повсякденну активність). Поведінкові/особистісні зміни зазвичай виникають згодом з прогресуванням хвороби, коли особа стає помірно та важко ураженою. Деякі приклади цих характерних симптомів описуються нижче. Втрата пам’яті Вона включає забування нещодавно отриманої інформації й є однією з найбільш поширених ранніх ознак слабоумства. Людина починає забувати частіше і втрачає здатність до пізнішого пригадування інформації. Цей симптом також включає випадки забування імен та призначених зустрічей. Труднощі з виконанням звичних завдань Люди зі слабоумством часто відчувають труднощі з плануванням або виконанням повсякденних завдань. Люди можуть втратити послідовність етапів процесу приготування їжі, здійснення телефонного дзвінка або прийомів гри. Також до них належать випадки, коли людина забуває, навіщо входила до кімнати, або що вона планувала сказати. Проблеми з мовою Люди з хворобою Альцгеймера часто забувають прості слова або замінюють їх незвичними словами, внаслідок чого їхня усна або письмова мова стає важкозрозумілою. Вони можуть бути нездатні знайти, наприклад, зубну щітку і натомість спитати про "річ для рота". Також до цього симптому належать випадки забування імен та призначених зустрічей. Дезорієнтація щодо часу та місця Люди з хворобою Альцгеймера можуть заблукати у власному оточенні, забути, де вони перебувають, як вони сюди потрапили, і як дістатися додому. До цих симптомів також належить забування дня тижня або місця, до якого людина прямує. У деяких пацієнтів збентеження та часом супровідне тривожне збудження та поведінкові проблеми більше виявляються увечері або рано вранці – симптом, який називається "вечірня плутанина". Погана або послаблена здатність до висновків Люди з хворобою Альцгеймера можуть неналежним чином одягатися, вдягаючи багато одягу у теплий день або мало одягу у холодний. Вони можуть демонструвати погану здатність до висновків, наприклад, витрачання великих сум грошей на телефонні покупки. До цих симптомів належать спірні або сумнівні висновки, які робляться час від часу. Проблеми з абстрактним мисленням Деякі люди з хворобою Альцгеймера можуть відчувати незвичні труднощі з виконанням складних розумових завдань, наприклад, забувати, для чого передбачено числа, і як їх використовувати. До цих симптомів належать велике напруження при операціях з чековою книжкою. Покладення речей у неналежне місце 13 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Особа з хворобою Альцгеймера може класти речі у незвичні місця: праску у морозильну камеру, ручний годинник – у цукорницю. До цих симптомів належать тимчасове покладення ключів або гаманця у неналежне місце. Зміни у настрої або поведінці Деякі люди з хворобою Альцгеймера можуть демонструвати швидкі перепади настрою – від спокою до люті – без явних причин. До цих симптомів належить періодичне відчуття суму або смутку. Зміни в особистості Особистість людей зі слабоумством може різко змінюватися. Вони можуть стати надзвичайно зніяковілими, підозрілими, наляканими або залежними від членів родини. Особистість людей певною мірою змінюється з віком. Втрата ініціативи Людина з хворобою Альцгеймера може стати дуже пасивною, годинами сидіти перед телевізором, спати більше, ніж зазвичай або не бажати виконувати повсякденні справи. До цих симптомів належить відчуття втоми від роботи або соціальних зобов’язань. Діагноз та стадійність хвороби Альцгеймера Клінічний діагноз хвороби Альцгеймера є процесом, який зазвичай включає різні етапи (включаючи історію хвороби, огляд фізичного та психічного стану та лабораторні дослідження) та засоби. Серед останніх з 1984 року застосовують діагностичні критерії, визначені Національним інститутом неврологічних порушень та інсульту (NINDS) / Асоціацією хвороби Альцгеймера та споріднених порушень (ADRDA), разом з критеріями DSM-IV, основними стандартами для клінічної практики та досліджень. І ті, й інші вимагають наявності дисфункції пам’яті та когнітивного порушення, але якщо критерії DSM передбачають, що останнє негативно впливає на нормальне функціонування, то критерії NINCDS/ADRDA цього не передбачають. Особливість обох наборів критеріїв полягає в тому, що вони не враховують передсмертний діагноз ХА як визначальний, оскільки до нещодавнього часу не існувало методології оцінки патології головного мозку для характерних особливостей ХА за життя пацієнта. Таким чином, критерії NINCDS/ADRDA розглядали передсмертний діагноз або як "можливий", або як "імовірний", залежно від надійності клінічних ознак, включаючи виключення множинних диференційних діагнозів. До нещодавнього часу погіршення стану суб’єкта до хвороби Альцгеймера характеризувалося множинними клінічними стадіями. Термін "стадія" у контексті даного опису вжито у загальному сенсі для опису зміни можливостей суб’єкта від нормальної функції, наприклад, нормального когнітивного стану, до хвороби Альцгеймера. Слід зазначити, що стадії наводяться як загальні вказівки, симптоми можуть мати великі відмінності на різних стадіях, і не кожен суб’єкт відчуває однакові симптоми на даній стадії прогресування до хвороби Альцгеймера з однаковою швидкістю. Наприклад, Баррі Райсберг (Barry Reisberg, M.D.), керівник клінічної програми Центра Зільберштейна з досліджень старіння та деменції Медичної школи Нью-Йоркського університету, розробив семистадійну систему, яка включає: Стадія 1: без порушень; Стадія 2: дуже слабке погіршення; Стадія 3: слабке погіршення; Стадія 4: помірне погіршення; Стадія 5: помірно важке погіршення; Стадія 6: важке погіршення; і Стадія 7: дуже важке погіршення. У серії клінічних досліджень ХА часто досить вільно визначають як "слабку", "помірну" або "важку" на основі показників психометричних засобів, таких, як коротка шкала оцінки психічного статусу, при якій, наприклад, слабка ХА має показник 18 - 26, помірна – 11 - 17, і важка – приблизно 10 або нижче (за 30-точковою шкалою, згідно з якою вищі показники вказують на вищу когнітивну функцію). У 2007 р. Dubois et al. запропонували переглянути критерії NINCDS/ADRDA для діагностування ХА з врахуванням даних, накопичених зі збільшенням розуміння спеціалістами процесу хвороби та розробки нових способів оцінки передсмертних біомаркерів ХА, включаючи візуалізацію головного мозку (Dubois et al. 2007 Lancet Neurol 6: 734 - 746). У цій пропозиції, навіть за наявності підтверджувальних особливостей, передсмертний діагноз все ж розглядається як "імовірна" ХА, тоді, як "певний" діагноз ХА визнавався через гістопатологічне підтвердження або генетичні дані (мутація у хромосомі 1, 14 або 21). У 2011 р. робоча група, яка представляла Національний інститут з проблем старіння / Круглий стіл з досліджень Асоціації хвороби Альцгеймера, запропонувала подібний перегляд критеріїв NINCDS/ADRDA і запропонувала критерії для встановлення діагнозу MCI та MCI через ХА (Albert et al. 2011 Alzheimers Dement 7: 270- 279; McKhann et al. 2011 Alzheimers Dement 7: 263 - 269). Ця робоча група оновила критерії для загального слабоумства та слабоумства через ХА. Робоча група зберегла позначення ймовірного слабоумства через ХА, можливого слабоумства через ХА, та ймовірного або можливого слабоумства через ХА з ознаками 14 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 патофізіологічного процесу ХА. Перші два позначення передбачено для застосування в усіх клінічних умовах, тоді, як останнє позначення було визначено як прийнятне для досліджень. Робоча група визнала, що прогресування хвороби Альцгеймера являє собою безперервний процес, і розрізнення між MCI та слабоумством є клінічною оцінкою стосовно наявності значних перешкод для повсякденної активності. "Доклінічна ХА" означає стадію, на якій симптоми є достатніми для відповідності нині прийнятим критеріям доклінічної ХА (див. вище Dubois et al.). У загальних рисах доклінічна ХА є тривалою передсимптоматичною фазою, протягом якої починаються патофізіологічні процеси ХА. Можуть існувати ледь помітні когнітивні симптоми за кілька років до того, як суб’єкти починають відповідати критеріям MCI (Sperling et al. 2011 Alzheimers Dement 7: 280 - 292). "Продромальна ХА" означає стадію, на якій симптоми відповідають прийнятим критеріям продромальної ХА (див. вище Dubois et al.). Згідно з даним винаходом, продромальна ХА є симптоматичною стадією предеменції, яка зазвичай включає MCI, але не слабоумство, і характеризується симптомами, які ще не є достатньо важкими для того, щоб повністю відповідати діагностичним критеріям хвороби Альцгеймера. Стадія продромальної ХА також називається стадією прогресуючого MCI. III. Піоглітазон Піоглітазон є тіазолідиндіоновим агентом, який має таку хімічну структуру: Піоглітазон HCl є ефективним агоністом для активованого проліфератором пероксисом рецептора гамма (PPARγ). PPAR-рецептори містяться у тканинах, таких, як жирова тканина, скелетних м’язах та печінці. Якщо не прив’язуватися до теорії, вважається, що агоніст PPARγ піоглітазон захищає від принаймні деяких патологічних механізмів, пов’язаних з хворобою Альцгеймера (ХА), таких, як зниження обміну речовин, яке спостерігається на доклінічній стадії, або послаблює їх. Патофізіологічні зміни, які відповідають клінічним проявам ХА можуть починатися за кілька років або навіть десятиліть до виникнення перших когнітивних симптомів і повільно розвиваються протягом доклінічної фази. У деяких варіантах втілення введення низької дози піоглітазону, як вказувалося авторами, може захистити від цих змін, які призводять до затримки початку когнітивного порушення альцгеймерівського типу, або послабити ці зміни. У деяких варіантах втілення піоглітазон вводять у кількості, ефективній для захисту або підвищення нейрональної мітохондріальної функції, або для розширення мітохондріального резервуара, для лікування, такого, як затримка або запобігання когнітивному порушенню (наприклад, когнітивному порушенню альцгеймерівського типу). У деяких варіантах втілення лікування розпочинають до накопичення значної патології та/або виявлення або діагностування когнітивного порушення. Вважається, що мітохондріальна дисфункція відіграє значну роль у церебральному гіпометаболізмі, який спостерігається при ХА. Метаболічна активність у головному мозку, насамперед, через мітохондріальну активність, знижується, і під час здорового старіння відбувається непатологічна атрофія головного мозку (Curiati et al. 2011 Am J Neuroradiol 32: 560 - 565), але зниження обміну речовин та атрофія відбуваються зі значно більшою швидкістю при продромальній ХА та симптоматичній ХА з раннім початком (сімейній), при помірному когнітивному порушенні (MCI) та при хворобі Альцгеймера з пізнім початком (Reiman et al. 1996 N Engl J Med 334: 752 - 758; Mosconi et al. 2004 Psychiatry Research: Neuroimaging 130: 141 - 151; Mosconi et al. 2005 J Neurol Neurosurg Psychiatry 76: 15 - 23; Mosconi et al. 2006 J Nucl Med 47: 1778 - 1786; Chételat et al. 2008 Brain 131: 60 - 71; Mosconi et al. 2008 Annals of the New York Academy of Sciences 1147: 180 - 195; Mosconi et al. 2009 Neurology 72: 513 - 520; Mosconi et al. 2009 Eur J Nucl Med Mol Imaging 36: 811 - 822; Villain et al. 2010 Brain 133: 3301 - 3314). Також було виявлено знижену активність мітохондріальних ферментів у патологоанатомічному гіпокампі пацієнтів з ХА і у тромбоцитах та фібробластах відносно показників суб’єктів з нормальною когнітивною функцією (Mancuso et al. 2010 Adv Exp Med Biol 685: 34 - 44). Гіпотеза про те, що порушення мітохондріальної функції є дуже ранньою подією в етіології ХА, яка може виникати за десятиліття до появи клінічних симптомів, має достатні підтвердження (Castellani et al. 2002 Journal of Neuroscience Research 70: 357 - 360; Bubber et al. 2005 Annals of Neurology 57: 695 - 703; Beal 2007 Mitochondrial Biology: New Perspectives 287: 15 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 183 - 192; discussion 192 - 186; Liang et al. 2008 Physiological Genomics 33: 240 - 256; Liang et al. 2008 PNAS 105: 4441 - 4446; Jack et al. 2009 Brain 132: 1355 - 1365; Moreira et al. 2010 Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 1802: 2-10; Swerdlow et al. 2010 J Alzheimers Dis 20 Suppl 2: S265 - 279; Cunnane et al. 2011 Nutrition 27: 3 - 20). Існують зміни в експресії у багатьох ділянках головного мозку генів, задіяних у мітохондріальній функції у молодих суб’єктів, які мають підвищений ризик розвитку ХА через наявність APOEε4 (Conejero-Goldberg et al. 2011 Molecular Psychiatry 16: 836 - 847), і вимірювалася відносно знижена метаболічна активність, біохімічним шляхом після смерті та за допомогою технологій візуалізації за життя, у мозку людей з нормальною когнітивною функцією, які були визначені як так, що мають підвищений ризик розвитку ХА з пізнім початком через сімейний анамнез хвороби або наявність принаймні одного алеля APOEε4 (Small et al. 1995 JAMA 273: 942 - 947; Reiman et al. 2005 PNAS 102: 8299 - 8302; Mosconi et al. 2008 Annals of the New York Academy of Sciences 1147: 180 - 195; Langbaum et al. 2010 Arch Neurol 67: 462 - 468; Mosconi et al. 2011 Journal of Alzheimer's Disease). Головний мозок людини споживає більше енергії на грам тканини, ніж будь-який інший орган, і на нього припадає приблизно п’ята частина загальної витрати енергії організму. Глюкоза є головним паливом для обміну речовин у головному мозку, причому більшість продукування клітинної енергії відбувається у мітохондріях. Нейрональні мітохондрії виробляють аденозинтрифосфат (ATP) для приведення в дію вивільнення нейротрансмітерів та поглинання у синапсах, для підтримання іонних градієнтів, для приведення в дію мітохондріального та аксонального транспорту. Мітохондрії також регулюють гомеостаз кальцію та апоптоз, тоді, як дисфункціональні мітохондрії виробляють підвищений рівень токсичних активних форм кисню (Mattson et al. 2008 Neuron 60: 748 - 766). Деякі дослідження вказують, що нейрони також використовують лактат, утворений через окиснення глюкози у сусідніх астроцитах (Pancani et al. 2011 Cell Calcium 50: 548 - 558). Лактат зрештою відновлюється до пірувату в нейронах, а потім, так само, як глюкоза, надходить до шляху окисного фосфорилування у мітохондріях для вироблення ATP. У деяких варіантах втілення зміни метаболічної активності у головному мозку після введення можуть вимірюватися для визначення оптимальних доз та/або форм введення для піоглітазону. Метаболічна активність у головному мозку може вимірюватися відомими спеціалістам способами, включаючи магніторезонансну візуалізацію (фМРТ), найбільш 18 поширеним варіантом виконання якої є залежна від рівня кисню у крові (BOLD) фМРТ, та [ F]позитронно-емісійна томографія з застосуванням фтородезоксиглюкози (FDG-PET) (Jack et al. 2000 Neurology 55: 484 - 490; Whitwell et al. 2007 Brain 130: 1777 - 1786). BOLD фМРТ вимірює співвідношення дезоксигемоглобіну з оксигемоглобіном; невелике підвищення регіонарної нейронної активності веде до збільшення регіонарної потреби у постачанні кисню через судинну систему головного мозку, в результаті чого на ділянці посилюється одержаний за допомогою функціональної магнітно-резонансної томографії сигнал. Таким чином, BOLD забезпечує непряме, але чутливе вимірювання нейронної активності. Кількісну міру поглинання глюкози, рівень церебрального метаболізму глюкози (CMRglu), розраховують за допомогою FDG-PET. Cunnane et al., переглянувши значні обсяги літератури про дослідження MCI та ХА з застосуванням FDG-PET, дійшли висновку, що загальний рівень церебрального метаболізму глюкози (CMRg) знижується приблизно на 20 – 25 % у пацієнтів з ХА після поправки на атрофію головного мозку (Cunnane et al., вище). Найбільш послідовні дані FDG-PET при ХА стосуються зниження CMRglu в енторинальній ділянці кори та гіпокампі – двох ділянках, які першими уражуються ХА, з поширенням на кору задньої частини поясної звивини, скронево-тім’яні ділянки, передклиння та префронтальну кору у процесі прогресування хвороби (During et al. 2011 Neurological Sciences 32: 559 - 569; Filippi and Agosta 2011 Journal of Alzheimers Disease 24: 455 - 474). Знижений метаболізм глюкози у головному мозку також може виявлятися до діагностування ХА на найперших стадіях зниження когнітивної здатності, а також у чутливих до ХА ділянках головного мозку при MCI, зі збільшенням та поширенням гіпометаболізму у процесі зниження когнітивної функції (Caselli et al. 2008 Arch Neurol 65: 1231 - 1236; Nishi et al. 2010 J Neuroimaging 20: 29 - 36; Chételat et al. 2008, вище). Довготермінове дослідження продемонструвало, що у людей з прогресуванням від нормальної когнітивної функції до клінічного діагнозу амнестичного MCI існує кореляція між зниженням когнітивної функції та зниженням метаболізму у ділянках головного мозку, які насамперед уражуються ХА. Це зниження у чутливих до ХА ділянках головного мозку не виявлялось у подібній групі людей, які зберігали стійку когнітивну здатність протягом дослідження (Caselli et al. 2008, вище; Chételat et al. 2008, вище). Крім того, суб’єкти молодого та середнього віку з нормальною когнітивною функцією, але з ризиком ХА (наприклад, з 16 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сімейним анамнезом ХА, носії APOEε4 або суб’єкти з передсимптоматичною сімейною ХА з раннім початком) мають знижений метаболізм глюкози у ділянках мозку, чутливих до патології ХА відносно суб’єктів без цих чинників ризику (Small, et al. 1995, вище; Reiman et al. 1996, вище; Reiman et al. 2005, вище; Mosconi et al. 2006, вище; Langbaum et al. 2010, вище; Small et al. 2000 PNAS 97: 6037 - 6042; Reiman et al. 2004 PNAS 101: 284 - 289). Таким чином, знижений метаболізм у ділянках мозку, уражених ХА, може бути однією з найбільш ранніх патофізіологічних змін та/або свідченням майбутньої хвороби у суб’єктів з ризиком розвитку хвороби, а також може корелюватися з прогресуванням хвороби. Як відомо спеціалістам у даній галузі, фМРТ, з використанням залежного від рівня кисню у крові (BOLD) контрасту, може застосовуватися для візуалізації та вимірювання нейронної активності під час виконання завдань, наприклад, когнітивних завдань, і для візуалізації активності головного мозку у стані спокою, включаючи мережу пасивного режиму роботи мозку (DMN), яка є мережею ділянок мозку, яка є активною під час відпочинку у стані неспання, але неактивною під час виконання завдань (Pihlajamäki and Sperling 2008 Future Neurology 3: 409 421; Huettel and Larry 2009 Encyclopedia of Neuroscience 273 - 281). Нейронна активність збільшує метаболізм та регіонарну потребу в глюкозі та кисні, що стимулює кровотік до активних ділянок у головному мозку. Ця гемодинамічна реакція (результат місцевого потоку крові у головному мозку, рівня церебрального метаболізму кисню та об’єму крові у головному мозку), яка візуалізується за допомогою BOLD фМРТ, є широко визнаним показником нейронної активності й відображає споживання енергії (Pihlajamäki and Sperling 2008, вище; Wise and Preston 2010 Drug Discovery Today 15: 973-980; Reitz et al. 2011 Nat Rev Neurol 7: 137-152). BOLD фМРТ виявляє, що викликана виконанням завдань активність головного мозку послаблюється у суб’єктів з ризиком ХА і продовжує знижуватися з прогресуванням ХА (Filippi and Agosta 2011, вище). Деякі з застосовуваних завдань можуть провокувати когнітивні функції вищого порядку, які були раніше послабленими у процесі прогресування хвороби, включаючи епізодичну та короткочасну пам’ять. BOLD фМРТ-сигнал змінюється насамперед у медіальній скроневій долі (MTL), включаючи гіпокамп, та зв’язаних нейронних мережах, які вимагаються для кодуючої або відновлювальної пам’яті (Pihlajamäki and Sperling 2008, вище). Знижена нейронна активність також виявляється у MTL, зокрема, у ділянках гіпокампу, молодих та літніх суб’єктів з нормальною когнітивною функцією, які мають підвищений ризик розвитку ХА (Pihlajamäki and Sperling 2008, вище; Filippi and Agosta 2011, вище; Wu et al. 2009 J Cell Physiol 220: 58 - 71; Jones et al. 2011 Neurology 77: 1524 - 1531), і величина BOLD фМРТ-сигналу у задньомедіальній ділянці кори є пов’язаною з функціонуванням вербальної епізодичної пам’яті у літніх суб’єктів з нормальною когнітивною функцією і знижується з прогресуванням суб’єкта від когнітивного порушення до зумовленого ХА слабоумства (Pihlajamaki et al. 2010 Alzheimer Disease & Associated Disorders 24: 28 - 36). Крім змін у викликаній виконанням завдань активності головного мозку при доклінічному, продромальному та викликаному ХА слабоумстві, здійснювані за допомогою фМРТ та FDG-PET дослідження головного мозку в його стані спокою вказують, що функціональна зв’язність між конкретними ділянками мозку зростає з прогресуванням MCI та ХА (Reiman et al. 1996, вище; Filippi and Agosta 2011, вище; Jin et al. 2012, Magnetic Resonance Imaging 30: 48 - 61). Було визначено, що BOLD-фМРТ є особливо прийнятним способом вимірювання функціональної зв’язності у головному мозку людини та інших видів, наприклад, щура. Biswal et al. ще у 1995 р. визнали, що існує часова кореляція низькочастотних коливань кровотоку та насичення киснем, згідно з вимірюванням шляхом фМРТ, у функціонально пов’язаних ділянках головного мозку (Biswal et al. 1995 Magn Reson Med 34: 537 - 541). Ці просторово-часові скоординовані коливання відбуваються навіть тоді, коли мозок не бере участі у виконанні завдання, тобто, коли мозок перебуває у стані спокою, і вважається, що вони відображають спонтанну нейронну активність або фонові процеси у головному мозку (Damoiseaux et al. 2011 Neurobiology of Aging; Yamasaki et al. 2012 Neurology Research International 2012). При ХА було помічено змінену функціональної зв’язності між ділянками мозку або системами, які вимагаються для когнітивних процесів вищого порядку, включаючи DMN та системи, які відповідають за увагу (Yamasaki et al. 2012, вище). У пацієнтів з ХА та MCI спостерігалося зниження зв’язності у стані спокою у DMN у конкретних ділянках головного мозку – наприклад, між корою задньої частини поясної звивини та скроневою корою або гіпокампом і між підкорковою ділянкою, таламусом та багатьма корковими ділянками (Wang et al. 2011 European Journal of Radiology). Натомість спостерігається підвищена функціональна зв’язність у стані спокою у лобових долях і між ділянками DMN та лобовими частинами головного мозку при ХА та MCI (Wang et al. 2006 NeuroImage 31: 496 - 504; Zhang et al. 2009 Behav Brain Res 197: 103 - 108). До цього часу не було можливості прогнозування, у яких людей існує більша ймовірність 17 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розвитку цих патофізіологічних змін, які можуть призвести до когнітивних порушень та, зрештою, до альцгеймерівського слабоумства. Генотип TOMM40 rs10524523 разом з віком та, можливо, іншими чинниками використовують як прогностичний біомаркер для визначення суб’єктів з ризиком розвитку когнітивного порушення альцгеймерівського типу та забезпечення можливості запобігання на ранній стадії цій прогресуючій і виснажливій хворобі. PPARγ є ліганд-активованим нуклеарним фактором транскрипції, який трапляється на багатьох шляхах, пов’язаних з етіологією ХА (Landreth et al. 2008 Neurotherapeutics 5: 481 - 489). Його біологічна дія полягає у модуляції експресії запального гена та регулюванні метаболізму глюкози та ліпідів, причому і те, й інше при ХА порушується. PPARγ також має прямий вплив на мітохондріальну функцію та вироблення ATP. Багато авторитетних спеціалістів, які досліджують ХА, вважають, що мітохондріальна дисфункція відіграє значну роль у церебральному гіпометаболізмі, що спостерігається при ХА. Рецептор PPARγ активується ендогенними лігандами та багатьма фармакологічними засобами, включаючи медикаменти класу тіазолідиндіону (TZD). Піоглітазон реалізується на ринку як засіб лікування діабету 2-го типу (Actos™) і лікує резистентність до інсуліну, яка є ознакою діабету 2-го типу, шляхом підвищення чутливості тканин, зокрема, печінки, м’язів та жирової тканини, до дії інсуліну (Olefsky 2000 The Journal of Clinical Investigation 106: 467 - 472). T2DM та резистентність до інсуліну є чинниками ризику розвитку ХА, і пацієнти з діабетом, які мають APOEε4, перебувають під особливим ризиком (Irie et al. 2008 Arch Neurol 65: 89 - 93; Rönnemaa et al. 2008 Neurology 71: 1065 - 1071; Bruehl et al. 2009 Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology 32: 487 - 493). У патологоанатомічних зразках мозку пацієнтів, що хворіли на ХА, було виявлено значно нижчий рівень інсуліну, інсулінового рецептора та мРНК IRS-1, які контролюють головний мозок, що є показником резистентності до інсуліну або діабетичного фенотипу, через що деякі дослідники характеризують ХА як діабет 3-го типу (Steen et al. 2005 J Alzheimers Dis 7: 63 - 80). Інсулінові рецептори містяться в усіх ділянках людського мозку, в особливо високій концентрації – у гіпоталамусі, мозочку та корі, і PPARγ та його коактиватор, ретиноїдний X рецептор (RXR), також експресуються у головному мозку, включаючи гіпокамп та кору (Inestrosa et al. 2005 Experimental Cell Research 304: 91 - 104; Gofflot et al. 2007 Cell 131: 405 - 418; Morales-Garcia et al. 2011 GLIA 59: 293 - 307). PPARγ-рецептор експресується в астроцитах та нейронах, і рівень білка знижується на ~40% у патологоанатомічних лізатах мозку пацієнтів з ХА. Піоглітазон поліпшує нейрональну резистентність до інсуліну (Liu et al. 2010 European Journal of Pharmacology 629: 153 - 158), і концентрація 1 нM суттєво знижує загибель клітин через глюкозну депривацію, можливо, через те, що піоглітазон забезпечує захист від гіпоглікемії шляхом збільшення мітохондріального вмісту та/або модуляції мітохондріальної структури. Цей медикамент також підвищує експресію NRF1, TFAM1 (фактори транскрипції, які вимагаються для мітохондріального біогенезу) та UCP-2 (вимагається для мітохондріального ремоделювання) (Miglio et al. 2009 Neurochemistry International 55: 496 - 504). Сприятливий вплив піоглітазон спостерігається у моделях ХА на трансгенних мишах і мишачих та щурячих моделях нейродегенерації або пошкодження головного мозку. До відомих проявів сприятливого впливу після лікування піоглітазоном належать зниження об’єму амілоїдних бляшок мозку у моделях ХА на трансгенних мишах, поліпшене засвоєння глюкози мозком та поліпшена цереброваскулярна функція, зниження запалення мозку, зниження окисного стресу, зменшення пов’язаного з патологією дефіциту пам’яті та навчання і підвищений нейрогенез у дорослих тварин (Heneka et al. 2000 Journal of Neuroscience 20: 6862 6867; Yan et al. 2003 Journal of Neuroscience 23: 7504 - 7509; Heneka et al. 2005 Brain 128: 1442 1453; Pathan et al. 2006 Life Sci 79: 2209 - 2216; Nicolakakis et al. 2008 Journal of Neuroscience 28: 9287 - 9296; Kaur et al. 2009 Fundamental & Clinical Pharmacology 23: 557 - 566; Roberts et al. 2009 Experimental Neurology 216: 459 - 470; Glatz et al. 2010 Journal of Hypertension 28: 1488 1497; Nicolakakis and Hamel 2011 J Cereb Blood Flow Metab 31: 1354 - 1370; Morales-Garcia et al. 2011, вище; Zhang, Xu et al. 2011, вище). Піоглітазон також поліпшує когнітивну здатність та гіперінсулінемію і поліпшує регіонарний мозковий кровотік у маломасштабних плацебоконтрольованих клінічних випробуваннях пацієнтів з діабетом та ХА або помірним когнітивним порушенням (Hanyu et al. 2009 Journal of the American Geriatrics Society 57: 177 - 179; Hanyu et al. 2010 J Am Geriatr Soc 58: 1000 - 1001; Sato et al. 2010 Neurobiology of Aging 32: 1626 - 1633). Дози піоглітазону по 15 мг, 30 мг та 45 мг, які реалізуються на ринку, є відповідними дозами при діабеті 2-го типу і безпечними й ефективними для лікування від цієї хвороби. Прийнятні при діабеті дози піоглітазону використовували у маломасштабних клінічних дослідженнях хвороби Альцгеймера (Hanyu et al. 2009 Journal of the American Geriatrics Society 57: 177 - 179; Hanyu et al. 2010 J Am Geriatr Soc 58: 1000 - 1001; Sato et al. 2010 Neurobiology of Aging 32: 1626 - 1633). 18 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Крім того, у нещодавніх клінічних випробуваннях з лікування хвороби Альцгеймера з застосуванням іншого тіазолідиндіону – росиглітазону – застосовували дозу медикаменту для діабету 2-го типу (Risner et al. 2006 Pharmacogenomics Journal 6: 246 - 254; Gold et al. 2010 Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 30: 131 - 146). Однак вплив медикаменту бажано обмежувати, якщо потрібний фармакодинамічний ефект та ефективність для цільової групи пацієнтів можуть бути достатньою мірою досягнуті при нижчій дозі. У такий спосіб може бути додатково зменшена частота рідкісних або незвичних явищ, що поліпшує безпечність ліків. Як вказувалось авторами, і як було продемонстровано результатами BOLD-дослідження, представленими нижче у Прикладах, було несподівано виявлено, що дози, значно нижчі за ті, що використовуються для лікування діабету II типу (тобто, низьку дозу піоглітазону) в результаті ведуть до зміни в обміні речовин у головному мозку і, таким чином, можуть бути ефективними при лікуванні хвороби Альцгеймера, включаючи затримку початку зниження когнітивної здатності (наприклад, когнітивного порушення альцгеймерівського типу). V. Композиції та способи введення Винахід забезпечує кілька лікарських композицій з низькою дозою піоглітазону, які можуть застосовуватися згідно зі способами даного винаходу, включаючи, крім інших, низькодозову (LS) композицію, таблетку, що розпадається у ротовій порожнині (ODT), рідку композицію, суспензію, композицію для назального введення, композицію з негайним вивільненням у ротовій порожнині, композицію модифікованого, контрольованого або уповільненого вивільнення, композицію для крізьшкірного введення, композицію для ректального введення, композицію для місцевого нанесення або ін’єкційну композицію. (a) Низькодозова (LS) композиція Винахід забезпечує LS-композиції з низькою дозою піоглітазону, наприклад, як описано у U.S.S.N. 12/452,587 та публікації Патенту США № 2010/0166853, які включено авторами шляхом посилання у повному обсязі). Вкрита композиція згідно з даним винаходом включає ядро, яке включає фармацевтично прийнятну органічну кислоту з водорозчинністю при 20 °C не менше 10 мг/мл та pKa1 (спільний від’ємний логарифм першої константи кислотної дисоціації Ka1) при 25 °C не більше 5, і шар покриття, який включає піоглітазон або його сіль. Вкрита композиція згідно з даним винаходом може являти собою одиничну композицію, яка має ядро та шар покриття, або набір композицій, які мають ядро та шар покриття. Крім того, вкрита композиція згідно з даним винаходом може бути капсулою, виготовленою шляхом змішування набору композицій, кожна з яких має ядро та шар покриття, з необхідними домішками та заповнення капсули сумішшю. Крім того, вкрита композиція згідно з даним винаходом може бути таблеткою або капсулоподібною таблеткою, виготовленою шляхом змішування набору композицій, кожна з яких має ядро та шар покриття, з домішками та компресійного формування суміші. Ядро вкритої композиції згідно з даним винаходом може складатися лише з фармацевтично прийнятної органічної кислоти з водорозчинністю при 20 °C не менше за 10 мг/мл і pKa1 при 25 °C не більше за 5. В альтернативному варіанті воно може складатися з композиції фармацевтично прийнятної органічної кислоти з водорозчинністю при 20 °C не менше за 10 мг/мл і pKa1 при 25 °C не більше за 5 та, наприклад, вищезгаданої домішки і т. ін. Органічна кислота, яка міститься у ядрі вкритої композиції згідно з даним винаходом, є фармацевтично прийнятною органічною кислотою з водорозчинністю при 20 °C не менше за 10 мг/мл і pKa1 при 25 °C не більше за 5. Водорозчинність при 20 °C в оптимальному варіанті є не меншою за 50 мг/мл, у ще кращому варіанті – не меншою за 100 мг/мл. Водорозчинність при 20 °C в оптимальному варіанті є не більшою за 2000 мг/мл. pKa1 при 25 °C в оптимальному варіанті є не більшим за 5, у ще кращому варіанті – не більшим за 4. Показник pKa1 в оптимальному варіанті є не меншим за 1. Перевагу віддають органічній кислоті з водорозчинністю при 20 °C не менше за 300 мг/мл та pKa1 при 25 °C не більше за 4. Конкретними прикладами органічної кислота є одна або кілька кислот, до яких належать лимонна кислота, винна кислота, яблучна кислота та аскорбінова кислота і т. ін. Органічна кислота може являти собою гідрат або кислу сіль. Крім того, органічна кислота в оптимальному варіанті має кристалічну форму, оскільки механічна міцність та хімічна стійкість ядра, що містить кристалічну органічну кислоту не погіршуються під час етапу виробництва композиції згідно з даним винаходом, і з огляду на кислотність. У даній заявці лимонна кислота передбачає моногідрат лимонної кислоти та безводну лимонну кислоту. Серед органічних кислот як фармацевтичним домішкам перевагу віддають лимонній кислоті, винній кислоті та яблучній кислоті, причому більшу перевагу віддають лимонній кислоті 19 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (зокрема, безводній лимонній кислоті). Середній розмір частинок органічної кислоти зазвичай складає 100 - 1500 мкм, в оптимальному варіанті – 300 - 800 мкм. Середній розмір частинок вимірюють, наприклад, застосовуючи пристрій для вимірювання розміру частинок на основі лазерної дифракції (наприклад, SYNPATEC HELOS-RODOS пристрій для вимірювання розміру частинок). Хоча середній розмір частинок ядра може бути різним, залежно від типу вкритої композиції згідно з даним винаходом, він зазвичай становить 100 - 1500 мкм, в оптимальному варіанті – 300 - 800 мкм. Ядро вкритої композиції згідно з даним винаходом може бути вкрите шаром покриття, яке включає піоглітазон або його сіль. Хоча вміст органічної кислоти у ядрі вкритої композиції згідно з даним винаходом може бути різним, залежно від типу органічної кислоти та інших подібних чинників, зазвичай він становить 20 - 95 масових часток, в оптимальному варіанті – 40 - 80 масових часток, на 100 масових часток вкритої композиції. Стосовно піоглітазону або його солі, які застосовуються для вкритої композиції згідно з даним винаходом, прикладами солей піоглітазону можуть бути фармакологічно прийнятні солі, такі, як солі з неорганічною кислотою, солі з органічною кислотою, солі з кислою амінокислотою і т. ін. Прикладами оптимальних солей з неорганічною кислотою є солі з хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою і т. ін. Прикладами оптимальних солей з органічною кислотою є солі з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифторооцтовою кислотою, фумаровою кислотою, оксалатною кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, pтолуолсульфоновою кислотою і т. ін. Прикладами оптимальних солей з кислою амінокислотою є солі з аспарагіновою кислотою, глутаміновою кислотою і т. ін. Крім того, піоглітазон може бути ангідридом або гідратом, а також піоглітазон може бути 3 14 35 125 додатково мічений ізотопом (наприклад, H, C, S, I) і т. ін. Піоглітазон або його фармацевтично прийнятна сіль в оптимальному варіанті є гідрохлоридом піоглітазону. Піоглітазон або його фармацевтично прийнятну сіль розводять розріджувачем або іншими подібними речовинами, які є відомими спеціалістам у даній галузі. У вкритій композиції згідно з даним винаходом середній розмір частинок піоглітазону та його солі, що має застосовуватись як вихідний матеріал, в оптимальному варіанті становить від 0,5 до 50 мкм. При забезпеченні такого середнього розміру може бути одержана вкрита композиція піоглітазону або його фармацевтично прийнятної солі з найкращою розчинністю. Вищезгаданий оптимальний середній розмір стосується піоглітазону або його фармацевтично прийнятної солі, які застосовують як вихідний матеріал. Вихідний матеріал може включати порошкоподібний продукт, одержаний шляхом пульверизації у процесі виготовлення вкритої композиції, або змішаний порошкоподібний продукт, одержаний шляхом пульверизації разом з формоутворювачем (наприклад, кристалічною целюлозою) або іншою подібною речовиною. Середній розмір піоглітазону або його фармацевтично прийнятної солі може змінюватися, виходячи за межі діапазону, у процесі виготовлення вкритої композиції згідно з даним винаходом або у процесі зберігання вкритої композиції після виготовлення, через коагуляцію піоглітазону або його солі. Пульверизацію здійснюють, застосовуючи машину для формування композиції, таку, як ступка, струминний млин, молотковий млин, млин з сортуванням (P-3; Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co., Ltd.) і т. ін. У контексті даного опису середній розмір означає розмір частинок, який розділяється на грубі частинки та тонкі частинки по 50% на основі розподілу маси або розподілу кількості. Середній розмір може вимірюватися, наприклад, за допомогою пристрою для вимірювання розміру частинок на основі лазерної дифракції (наприклад, пристрою для вимірювання розміру частинок SYNPATEC HELOS-RODOS). Дисперсність піоглітазону або його фармацевтично прийнятної солі, що має вищезгаданий потрібний середній розмір, в оптимальному варіанті є такою, як визначено, причому частинки не більше за 0,1 мкм містяться у кількості не більше за 10% від загальної кількості, і частинки не менше за 1000 мкм містяться у кількості не більше за 10% від загальної кількості. Нижня межа зазвичай є такою, як визначено, причому частинки не більше за 0,1 мкм містяться у кількості не 20 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 менше за 0,1% від загальної кількості, і частинки не менше за 1000 мкм містяться у кількості не менше за 0,1% від загальної кількості. Хоча вміст піоглітазону або його фармацевтично прийнятної солі у вкритій композиції згідно з даним винаходом може бути різним, залежно від лікарської форми, дози та інших характеристик вкритої композиції, зазвичай він складає 0,01 - 30 масових часток, в оптимальному варіанті – 0,5 - 25 масових часток, у ще кращому варіанті – 0,5 - 20 масових часток на 100 масових часток вкритої композиції. У вкритій композиції згідно з даним винаходом масове співвідношення піоглітазону та вищезгаданої фармацевтично прийнятної органічної кислоти в оптимальному варіанті складає 1:4 - 1:100, у ще кращому варіанті – 1:4 - 1:20, у ще кращому варіанті – 1:5 - 1:10. Маса піоглітазону стосується еквівалента піоглітазону у фармацевтично прийнятній солі піоглітазону. У вкритій композиції згідно з даним винаходом кількість призначеного для застосування шару покриття, який включає піоглітазон або його сіль, зазвичай складає 5 - 205 масових часток, в оптимальному варіанті – 10 - 100 масових часток, у ще кращому варіанті – 20 - 90 масових часток на 100 масових часток ядра. Вкрита композиція згідно з даним винаходом в оптимальному варіанті містить целюлозу або похідну целюлози у шарі покриття. З них перевагу віддають похідній целюлози. Похідна целюлози являє собою целюлозу, в якій частина молекули целюлози є заміщеною іншими атомами або функціональними групами. Прикладами похідних целюлози є низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза (L-HPC), гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози і т. ін. З них перевагу віддають низькозаміщеній гідроксипропілцелюлозі. Більшу перевагу віддають низькозаміщеній гідроксипропілцелюлозі, яка має вміст гідроксипропоксильної групи 5 - 16 мас. % (наприклад, LH-11, LH-21, LH-31, LH-22, LH-32, LH-20, LH-30, LH-33 (торгові назви виробництва Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) і т. ін.) і т. ін. Вміст целюлози або похідної целюлози у шарі покриття вкритої композиції згідно з даним винаходом зазвичай становить 0,5-70 масових часток, в оптимальному варіанті – від приблизно 2 до приблизно 50 масових часток, у ще кращому варіанті від приблизно 2 до приблизно 30 масових часток на 100 масових часток шару покриття. Оскільки целюлоза або похідна целюлози (перевагу віддають похідній целюлози) міститься у шарі покриття, вкрита композиція згідно з даним винаходом має структуру, що складає шар покриття, яка включає целюлозу або похідну целюлози як скелет і тримається у водному розчиннику, причому піоглітазон або його фармацевтично прийнятна сіль є розчиненими в органічній кислоті (розчин) у структурі для забезпечення водного розчину. В результаті вкрита композиція згідно з даним винаходом, порівняно з традиційними композиціями, може помітно підвищити максимальну концентрацію у крові та AUC піоглітазону після введення і помітно знизити інтеріндивідуальне відносне стандартне відхилення (RSD) в AUC. Крім того, оскільки вкрита композиція згідно з даним винаходом має структуру, яка складає шар покриття, який включає целюлозу або похідну целюлози як скелет і тримається у водному розчиннику, причому піоглітазон або його фармацевтично прийнятна сіль є розчиненими в органічній кислоті (розчин) у структурі для забезпечення водного розчину, вона може мати підвищену біодоступність порівняно з традиційними композиціями. Зокрема, біодоступність вкритої композиції згідно з даним винаходом перевищує 75% при введенні композиції собакам. Згідно з даним описом, біодоступність може визначатися, наприклад, шляхом ділення AUC під час відмінного від внутрішньовенного введення даної кількості піоглітазону на AUC під час внутрішньовенного введення такої самої кількості піоглітазону. Наприклад, якщо має бути розрахована біодоступність перорального лікарського засобу негайного вивільнення з низькою дозою піоглітазону згідно з даним винаходом, формула може бути такою: Біодоступність (%) = (AUC перорального введення /AUC внутрішньовенного введення) x 100. Якщо піоглітазон розчиняють у структурі для забезпечення водного розчину, може забезпечуватися ефект, подібний до того, що досягається шляхом введення розчину, що має підвищити максимальну концентрацію у крові, AUC та біодоступність. Воднийрозчинник згідно з даним описом включає воду, буфер KCl-HCl (наприклад, буфер KCl--HCl при pH 2,0), буфер Макілвані (наприклад, буфер Макілвані при pH 2,2, pH 2,5 або pH 3,0) і т. ін. Структура, яка складає шар покриття, що включає похідну целюлози як скелет і тримається у водному розчиннику, зокрема, означає, наприклад, що структура перебуває протягом принаймні 10 хвилин, в оптимальному варіанті – у буфері KCl--HCl (pH 2,0, 900 мл) в умовах лопатевого методу (50 об/хв), у ще кращому варіанті – у буфері Макілвані (pH 2,2, 900 мл) в умовах лопатевого методу (50 об/хв), у ще кращому варіанті – у буфері Макілвані (pH 2,5, 21 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 900 мл) в умовах лопатевого методу (50 об/хв), у варіанті, якому віддають особливу перевагу – у буфері Макілвані (pH 3,0, 900 мл) в умовах лопатевого методу (50 об/хв). Лопатевий метод згідно з даним описом означає вимірювання відповідно до Японської фармакопеї, видання 14-е, Загальні тести, Випробування на розчинність, спосіб 2, якщо спеціально не вказано іншого. Вкрита композиція згідно з даним винаходом може містити домішки, які традиційно застосовуються у галузі рецептування композицій. Прикладами домішок є формоутворювачі, розпушувачі, зв’язувальні речовини, мастила, барвники, регулятори pH, поверхнево-активні речовини, стабілізатори, модифікатори, підсолоджувачі, ароматизатори, гліданти, антистатичні домішки, засоби захисту від світла, антиоксиданти, відновники, комплексоутворювальні речовини і т. ін. Ці домішки застосовують у кількості, яку традиційно використовують у галузі рецептування композицій. Крім того, ці домішки можуть застосовуватись у суміші двох або більшої кількості типів у відповідному співвідношенні. Прикладами формоутворювачів є сахариди; кристалічна целюлоза; крохмалі, такі, як кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, частково пептизований крохмаль, пептизований крохмаль, пористий крохмаль, декстрин, карбоксиметилкрохмаль і т. ін.; безводний фосфат кальцію, осаджений карбонат кальцію, силікат кальцію, порошкова целюлоза, желатин, легка безводна кремнієва кислота, синтетичний силікат алюмінію, алюмометасилікат магнію, оксид магнію, фосфат кальцію, карбонат кальцію, сульфат кальцію. Прикладами сахаридів є цукор, крохмальний цукор, лактоза, мед та цукровий спирт. Два або більше типів цих сахаридів можуть застосовуватись у суміші у відповідному співвідношенні. Прикладами цукру є цукроза, білий м’який цукор, глікозилцукроза [зв’язувальний цукор (товарна назва)], фруктоолігосахарид та палатиноза. Прикладами крохмального цукру є глюкоза, мальтоза, порошковий крохмальний сироп, крохмальний сироп, фруктоза та трегалоза. Прикладами лактози є лактоза, ізомеризована лактоза (лактулоза) та гідрогенізована лактоза (лактит). Прикладами меду є різні види меду, які зазвичай вживаються у їжу. Прикладами цукрового спирту є сорбіт, маніт (зокрема, D-маніт), мальтит, гідрогенізований глюкозний сироп, ксиліт, відновлена паратиноза та еритрит. Сахаридами в оптимальному варіанті є цукровий спирт, крохмальний цукор та цукроза, у ще кращому варіанті – маніт, трегалоза та цукроза. З них перевагу віддають манітові та трегалозі. З точки зору стримування зміни кольору композиції (зокрема, зміни кольору в умовах зберігання) у вкритій композиції згідно з даним винаходом шар покриття в оптимальному варіанті має містити маніт або трегалозу. При застосуванні сахаридів для вкритої композиції їх вміст складає, наприклад, 5 - 90 масових часток, в оптимальному варіанті – 5 - 40 масових часток на 100 масових часток вкритої композиції. Зокрема, якщо вкрита композиція згідно з даним винаходом містить маніт або трегалозу, вміст маніту або трегалози в оптимальному варіанті складає 5 - 40 масових часток, у ще кращому варіанті – 5 - 30 масових часток на 100 масових часток вкритої композиції. Прикладами кристалічної целюлози є CEOLUS KG801, KG802, PH101, PH102, PH301, PH302, PH-F20, RC-A591NF (торгові назви виробництва Asahi Kasei Chemicals Corporation), включаючи ту, що називається мікрокристалічною целюлозою. Прикладами розпушувачів є карбоксиметилцелюлоза, кальцій-карбоксиметилцелюлоза (кармелоза кальцію), натрій-карбоксиметилкрохмаль, кармелоза натрію, кроскармелоза натрію, кросповідон [в оптимальному варіанті Kollidon CL, CL-M, CL-F, CL-SF (товарна назва, BASF JAPAN LTD.); Polyplasdone XL, XL-10, INF-10 (товарна назва, ISP JAPAN LTD.)], низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза [в оптимальному варіанті низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза, що має вміст гідроксипропоксильної групи 5-16 мас. %, наприклад, LH-11, LH-21, LH-31, LH-22, LH32, LH-20, LH-30, LH-33 (товарна назва, виробництво Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) і т. ін.], гідроксипропілкрохмаль, кукурудзяний крохмаль та частково пептизований крохмаль. При застосуванні розпушувача для вкритої композиції згідно з даним винаходом вміст розпушувач а складає, наприклад, 0,5-50 масових часток, в оптимальному варіанті – 1-25 масових часток на 100 масових часток вкритої композиції. Прикладами зв’язувальних речовин є гідроксипропілцелюлоза [в оптимальному варіанті HPC-SSL, SL, L (товарна назва, NIPPON SODA CO., LTD.)], гідроксипропілметилцелюлоза, повідон (полівінілпіролідон), порошковий гуміарабік, цукроза, желатин, пулулан, метилцелюлоза, кристалічна целюлоза, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза [в 22 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 оптимальному варіанті низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза, яка має вміст гідроксипропоксильної групи 5-16 мас. %, наприклад, LH-11, LH-21, LH-31, LH-22, LH-32, LH-20, LH-30, LH-33 (товарна назва, виробництво Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) і т. ін.], поліетиленгліколь, декстран, полівініловий спирт та крохмальна паста. З них перевагу віддають гідроксипропілцелюлозі. При застосуванні зв’язувальної речовини для вкритої композиції згідно з даним винаходом вміст зв’язувальної речовини складає, наприклад, 0,01-50 масових часток, в оптимальному варіанті – 0,1-10 масових часток на 100 масових часток вкритої композиції. Прикладами мастил є стеаринова кислота, стеарат магнію, стеарат кальцію, тальк, естери цукрози з жирними кислотами, стеарилфумарат натрію, воски, DL-лейцин, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію, поліетиленгліколь та легка безводна кремнієва кислота (наприклад, AEROSIL). Серед них перевагу віддають стеаратові магнію. Прикладами барвників є харчові барвники, такі, як Food Yellow No. 5 (Sunset Yellow, те саме, що Food yellow No. 6 у США), Food Red No. 2, Food Blue No. 2 і т. ін., харчові кольорові лаки, жовтий оксид заліза, триоксид дизаліза (червоний оксид заліза), рибофлавін, естер рибофлавіну з органічною кислотою (наприклад, бутират рибофлавіну), фосфат рибофлавіну або його сіль з лужним металом або сіль з лужноземельним металом, фенолфталеїн, оксид титану, лікопін, бета-каротин. Прикладами регуляторів pH є цитрат, фосфат, карбонат, тартрат, фумарат, ацетат та амінокислотна сіль. Прикладами поверхнево-активних речовин є лаурилсульфат натрію, полісорбат 80, поліоксіетилен (160) поліоксипропілен (30) гліколь, поліоксіетилен (196) поліоксипропілен (67) гліколь та поліоксіетилен гідрогенізована рицинова олія 60. Прикладами стабілізаторів є аскорбат натрію, токоферол, тетранатрійедетат, нікотинамід, циклодекстрини; солі з лужноземельними металами (наприклад, карбонат кальцію, гідроксид кальцію, карбонат магнію, гідроксид магнію, силікат магнію, алюмінат магнію) та бутилгідроксіанізол. Прикладами модифікаторів є аскорбінова кислота, (безводна) лимонна кислота, винна кислота та яблучна кислота. Прикладами підсолоджувачів є аспартам, ацесульфам калію, тауматин, сахарин натрій та дикалій гліциррицинат. Серед них перевагу віддають аспартамові. Прикладами ароматизаторів є ментол, олія перцевої м’яти, лимонна олія та ванілін. Прикладами глідантів є легка безводна кремнієва кислота та гідратований діоксид кремнію. У цьому разі легкою безводною кремнієвою кислотою може бути будь-яка, що містить гідратований діоксид кремнію (SiO2 nH2O) (n є цілим числом) як головний компонент, і конкретними прикладами застосування можуть бути Sylysia 320 (товарна назва, FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.), AEROSIL 200 (товарна назва, NIPPON AEROSIL CO., LTD.) і т. ін. Прикладами антистатичних домішок є тальк та легка безводна кремнієва кислота. Прикладом засобу захисту від світла є оксид титану. Прикладами антиоксидантів є дибутилгідрокситолуол (BHT), токоферол, естер токоферолу (наприклад, ацетат токоферолу), аскорбінова кислота або її сіль з лужним металом або сіль з лужноземельним металом, лікопін, бета-каротин. Прикладами відновників є цистин та цистеїн. Прикладами комплексоутворювальних речовин є EDTA або її сіль з лужним металом або сіль з лужноземельним металом. Вкрита композиція згідно з даним винаходом може мати утворений між ядром та шаром покриття проміжний шар, який включає піоглітазон або його сіль. Застосування такого проміжного шару дозволяє запобігати несприятливим ефектам (наприклад, розщепленню піоглітазону) органічної кислоти у ядрі на піоглітазоні або його солі у шарі покриття, і термін придатності вкритої композиції може бути подовжений. Лікарська форма вкритої композиції згідно з даним винаходом зазвичай являє собою тверду композицію. Прикладами твердих композицій є таблетка, капсулоподібна таблетка, капсула, порошок, гранула та пастилка. Серед них перевагу віддають, гранулам, капсулам та таблеткам. Напівтверді лікарські форми, такі, як гелевмісна вкрита композиція, та рідкі композиції, які містять розчин піоглітазону відповідної дози, також можуть застосовуватися згідно з даним винаходом. Форма твердої композиції не передбачає особливих обмежень і може являти собою будьяку круглу форму, капсулоподібну таблетку, тороїдальну, видовжену форму і т. ін. Тверда композиція може бути вкрита плівкоутворювачем і може мати нанесені позначки та літери для розпізнавання, а також насічку для розламування. 23 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Прикладами основ для покриття є цукровмісна основа, водна основа плівкового покриття, основа кишково-розчинного плівкового покриття, основа плівкового покриття пролонгованого вивільнення і т. ін. Як цукровмісну основу застосовують цукрозу, і один або кілька типів, вибраних з-поміж тальку, осадженого карбонату кальцію, желатину, гуміарабіку, пулулану, карнаубського воску і т. ін., можуть застосовуватись у комбінації. Прикладами водної основи плівкового покриття є целюлозні полімери, такі, як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, метилгідроксіетилцелюлоза і т. ін.; синтетичні полімери, такі, як полівінілацетальдіетиламіноацетат, аміноалкілметакрилат співполімер E [Eudragit E (товарна назва)], полівінілпіролідон і т. ін.; полісахариди, такі, як пулулан і т. ін. Прикладами основ кишково-розчинного плівкового покриття є целюлозні полімери, такі, як фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, карбоксиметилетилцелюлоза, ацетатфталат целюлози і т. ін.; полімери акрилової кислоти, такі, як співполімер L метакрилової кислоти [Eudragit L (товарна назва)], співполімер LD метакрилової кислоти [Eudragit L-30D55 (товарна назва)], співполімер S метакрилової кислоти [Eudragit S (товарна назва)] і т. ін.; природні речовини, такі, як шелак, і т. ін. Прикладами основ плівкового покриття пролонгованого вивільнення є целюлозні полімери, такі, як етилцелюлоза, целюлоза ацетат і т. ін.; полімери акрилової кислоти, такі, як аміноалкілметакрилат співполімер RS [Eudragit RS (товарна назва)], суспензія співполімеру етилакрилату-метилметакрилату [Eudragit NE (товарна назва)] і т. ін. Два або більше типів вищезгаданих основ покриття можуть застосовуватись у суміші у відповідному співвідношенні. Крім того, під час вкривання також можуть застосовуватися домішки до покриття. Прикладами домішок до покриття є засоби захисту від світла та/або барвник, такі, як оксид титану, тальк, оксид заліза (III) і т. ін.; пластифікатори, такі, як поліетиленгліколь, триетилцитрат, рицинова олія, полісорбати і т. ін. Вкрита композиція згідно з даним винаходом може бути виготовлена шляхом застосування вищезгаданих різних домішок згідно з традиційним у галузі рецептування композицій способом. Наприклад, вкрита композиція згідно з даним винаходом може бути виготовлена шляхом: (1) змішування органічної кислоти з домішками, якщо необхідно одержати ядро, що містить органічну кислоту, (2) утворення шару покриття, який містить піоглітазон або його сіль, на поверхні ядра шляхом вкривання ядра, яке містить органічну кислоту, піоглітазоном або його сіллю та домішками у разі необхідності та (3) висушування та просіювання одержаного вкритого продукту, якщо необхідно. Крім того, вкрита композиція згідно з даним винаходом також може бути виготовлена шляхом змішування вкритого продукту після висушування та просіювання з домішкою, якщо необхідно, та компресійного формування або поміщення суміші у капсулу. У даному разі змішування (включаючи гранулювання, висушування, перемелювання і т. ін.) здійснюють, наприклад, застосовуючи машину для формування композиції, таку, як V-подібний змішувач, барабанний змішувач, високошвидкісний перемішувальний гранулятор (FM-VG-10; POWREX CORPORATION), універсальна місилка (Hata Tekkosho, Co., Ltd.), сушарка/гранулятор з псевдорозрідженим шаром (LAB-1, FD-3S, FD-3SN; POWREX CORPORATION), коробчаста вакуумна сушарка (Kusunoki Machinery Co., Ltd.), млин з сортуванням (P-3; Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co., Ltd.), відцентровий гранулятор з псевдорозрідженим шаром (CF-mini, CF-260, CF-360; Freund Corporation), висушувальний гранулятор, гранулятор з розпилювальним висушуванням, ротаційний гранулятор з псевдорозрідженим шаром (MP10; POWREX CORPORATION) і т. ін. Для вкривання застосовують, наприклад, машину для виготовлення композиції, таку, як відцентровий гранулятор з псевдорозрідженим шаром (CF-mini, CF-260, CF-360; Freund Corporation), валковий гранулятор (MP10; POWREX CORPORATION), загальний пристрій для нанесення покриття у псевдорозрідженому шарі, установка Вюрстера для нанесення покриття і т. ін., в оптимальному варіанті застосовують відцентровий гранулятор з псевдорозрідженим шаром. Компресійне формування здійснюють, наприклад, шляхом штампування, зазвичай при тиску 2 0,3-35 кН/см , застосовуючи одноштампову таблетувальну машину (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.), ротаційну таблетувальну машину (KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.), Auto-graph (Shimadzu Corporation) і т. ін. Прикладами капсул, які можуть використовуватися для заповнення, є желатинові капсули, 24 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідроксипропілметилцелюлозні (HPMC) капсули, пулуланові капсули і т. ін. (в оптимальному варіанті – гідроксипропілметилцелюлозні (HPMC) капсули) Licaps®, Vcaps®, Coni-Snap®, Pressfit® та Xpress-fit™. Вищезгадане ядро, яке містить органічну кислоту, вкривають нижчезазначеним способом або аналогічним способом: 1) спосіб, який включає напилення піоглітазону або його солі, у разі необхідності разом з домішками (в оптимальному варіанті формоутворювачем [в оптимальному варіанті – кристалічною целюлозою (необов’язково), сахаридами (в оптимальному варіанті – манітом, трегалозою, цукрозою)], розпушувачем (в оптимальному варіанті L-HPC)), на ядро, яке містить органічну кислоту, під час розпилення розчину зв’язувальної речовини (в оптимальному варіанті гідроксипропілцелюлози) у розчиннику [наприклад, одного або кількох типів, вибраних з-поміж води, спирту (наприклад, метанол, етанолу, пропанолу, ізопропанолу), ацетону та ацетонітрилу; в оптимальному варіанті – у воді або ізопропанолі] (розчин може бути дисперсією); 2) спосіб, який включає напилення розчину зв’язувальної речовини (в оптимальному варіанті гідроксипропілцелюлози), який містить піоглітазон або його сіль та, у разі необхідності, домішку (в оптимальному варіанті формоутворювач [в оптимальному варіанті кристалічну целюлозу (необов’язково), сахариди (в оптимальному варіанті маніт, трегалозу, цукрозу)], розпушувач (в оптимальному варіанті L-HPC)) у розчиннику [наприклад, одного або кількох типів, вибраних зпоміж води, спирту (наприклад, метанолу, етанолу, пропанолу, ізопропанолу), ацетону, ацетонітрилу; в оптимальному варіанті – у воді або ізопропанолі] (розчин може бути дисперсією), на ядро, яке містить органічну кислоту; 3) спосіб, який включає напилення піоглітазону або його солі, у разі необхідності разом з домішкою (в оптимальному варіанті, формоутворювачем [в оптимальному варіанті кристалічною целюлозою (необов’язково), сахаридами (в оптимальному варіанті манітом, трегалозою, цукрозою)], розпушувачем (в оптимальному варіанті L-HPC) та зв’язувальною речовиною (в оптимальному варіанті гідроксипропілцелюлозою)), на ядро, яке містить органічну кислоту, і одночасно, наприклад, з метанолом, етанолом, пропанолом, ізопропанолом), ацетоном, ацетонітрилом; в оптимальному варіанті - водою або ізопропанолом]; або 4) спосіб, який включає напилення піоглітазону або його солі разом з целюлозою або похідною целюлози [в оптимальному варіанті похідною целюлози (у ще кращому варіанті – LHPC)] та домішкою у разі необхідності (в оптимальному варіанті формоутворювачем [в оптимальному варіанті кристалічною целюлозою (необов’язково), сахаридами (в оптимальному варіанті манітом, трегалозою, цукрозою)] на ядро, яке містить органічну кислоту, під час розпилення розчину зв’язувальної речовини (в оптимальному варіанті гідроксипропілцелюлози) у розчиннику [наприклад, одного або кількох типів, вибраних з-поміж води, спирту (наприклад, метанолу, етанолу, пропанолу, ізопропанолу), ацетону та ацетонітрилу; в оптимальному варіанті – у воді або ізопропанолі] (розчин може бути дисперсією). Ядро вкритої композиції згідно з даним винаходом в оптимальному варіанті складається з принаймні одного типу органічної кислоти, вибраної з-поміж лимонної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти та аскорбінової кислоти [в оптимальному варіанті – лимонної кислоти (зокрема, безводної лимонної кислоти)]. Крім того, шар покриття, який включає піоглітазон або його сіль, у вкритій композиції згідно з даним винаходом в оптимальному варіанті складається з піоглітазону або його солі (в оптимальному варіанті гідрохлориду піоглітазону), формоутворювача [в оптимальному варіанті кристалічної целюлози (необов’язково), сахаридів (в оптимальному варіанті маніту, трегалози, цукрози; у ще кращому варіанті – маніту)], розпушувача (в оптимальному варіанті L-HPC) та зв’язувальної речовини (в оптимальному варіанті гідроксипропілцелюлози), або є шаром покриття, який складається з піоглітазону або його солі (в оптимальному варіанті гідрохлориду піоглітазону), формоутворювача [в оптимальному варіанті кристалічної целюлози (необов’язково), сахаридів (в оптимальному варіанті маніту, трегалози, цукрози; у ще кращому варіанті – маніту)], целюлози або похідної целюлози (в оптимальному варіанті похідної целюлози, у ще кращому варіанті – L-HPC) та зв’язувальної речовини (в оптимальному варіанті гідроксипропілцелюлози). (b) Композиція таблетки, що розпадається у ротовій порожнині (ODT) Винахід забезпечує таблетку, що розпадається у ротовій порожнині, у якій активним інгредієнтом є піоглітазон або його фармацевтично прийнятна сіль (наприклад, як описано у публікації USSN 12/810,779, що відповідає публікації US 2010-0278390, яка є включеною шляхом посилання у повному обсязі). При застосуванні способу виготовлення згідно з даним винаходом таблетка, що розпадається у ротовій порожнині, яка швидко розпадається у ротовій порожнині, має потрібну 25 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 твердість і відмінну стійкість при зберіганні, оскільки демонструє лише незначне зниження твердості та невелике збільшення товщини навіть в умовах високої температури та/або високої вологості без будь-якої упаковки, може бути легко виготовлена шляхом виконання простих етапів. Крім того, при застосуванні способу виготовлення згідно з даним винаходом можуть бути зменшені проблеми, які трапляються під час таблетування, такі, як кепінг та прилипання до внутрішньої стінки штампа і т. ін. У контексті даного опису таблетка, що розпадається у ротовій порожнині, або ODT означає таблетку, яка швидко розщеплюється слиною у ротовій порожнині. Таблетка згідно з даним винаходом, що розпадається у ротовій порожнині, може включати (a) один або кілька сахаридів або цукрових спиртів, вибраних з групи, до якої належать маніт (зокрема, D-маніт), лактоза (зокрема, гідрат лактози), ксиліт, цукроза, еритрит та глюкоза (також називається компонентом (a) згідно з даним описом) та (b) низькозаміщену гідроксипропілцелюлозу (також називається компонентом (b) згідно з даним описом). Як компонент (a) оптимальними вважаються маніт та лактоза. Вміст компоненту (a) в оптимальному варіанті складає 50 - 95 мас. %, у ще кращому варіанті – 70 - 90 мас. % від маси композиції. Компонент (a) також необов’язково може бути розчинений у воді або іншому подібному розчиннику, як вказано нижче, і застосований як зв’язувальний розчин для перемішувального гранулювання. Вміст вищезгаданого компонента (a) також включає кількість, використану як зв’язувальний розчин. При застосуванні як зв’язувального розчину його кількість в оптимальному варіанті складає менше, ніж 10 мас. %, у ще кращому варіанті – приблизно 2 - 5 мас. % від вмісту вищезгаданого компонента (a). Середній розмір частинок сахаридів та цукрових спиртів у компоненті (a) в оптимальному варіанті є не більшим за 50 мкм, у ще кращому варіанті – 10 - 20 мкм. Якщо середній розмір частинок перевищує 50 мкм, час розпаду подовжується. Середній розмір частинок сахаридів та цукрових спиртів у вищезгаданому компоненті (a) означає їх первісний середній розмір частинок вихідних матеріалів перед піддаванням перемішувальному гранулюванню і означає, що вони мають розмір частинок у зазначеному діапазоні, і середній розмір частинок може змінюватися згодом у процесі виготовлення та зберігання композиції. Сахариди та цукрові спирти у компоненті (a), які мають середній розмір частинок у зазначеному діапазоні, реалізуються на ринку як продукція серійного виробництва. В альтернативному варіанті продукти серійного виробництва можуть розпилюватися традиційним способом для регулювання розміру частинок з подальшим використанням. В одному варіанті втілення середній розмір частинок згідно з даним описом складає 50% сумарного розміру частинок при вимірюванні гранулометричного складу на основі сухого способу з застосуванням диспергатора з повітряним потоком. Згідно з даним винаходом, низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза не вимагає особливого обмеження щодо якості і т. ін., і може використовуватися продукт серійного виробництва. Наприклад, може бути використана низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза, яка має вміст гідроксипропоксильної групи приблизно 7,0 - 12,9 мас. %. Вміст низькозаміщеної гідроксипропілцелюлози в оптимальному варіанті складає 3 - 20 мас. %, у ще кращому варіанті – 5 - 15 мас. % від маси композиції. Таблетка згідно з даним винаходом, що розпадається у ротовій порожнині, в оптимальному варіанті містить (c) один або кілька сахаридів або цукрових спиртів, вибраних з групи, до якої належать порошковий гідрогенізований мальтозний крохмальний сироп, мальтоза, мальтит, сорбіт та трегалоза (також називається компонентом (c) згідно з даним описом). Присутність компонента (c) додатково збільшує твердість таблетки. Як компонент (c) в оптимальному варіанті використовують порошковий гідрогенізований мальтозний крохмальний сироп та мальтозу. Вміст компонента (c) в оптимальному варіанті складає 0,1 - 5 мас. %, у ще кращому варіанті – 0,1 - 1 мас. % від маси композиції. Таблетка згідно з даним винаходом, що розпадається у ротовій порожнині, по суті не містить крохмального розпушувача (наприклад, кукурудзяного крохмалю, натрійкарбоксиметилкрохмалю, рисового крохмалю, пшеничного крохмалю, пептизованого крохмалю, частково пептизованого крохмалю і т. ін.). У контексті даного опису “по суті не містить” означає відсутність кількості, яка негативно впливає на стійкість композицій при зберіганні. Зокрема, вміст крохмального розпушувача в оптимальному варіанті є не більшим за 5 мас. %, у ще кращому варіанті – не більшим за 3 мас. %, у ще кращому варіанті – не більшим за 1 мас. % від маси композиції. Таблетка згідно з даним винаходом, що розпадається у ротовій порожнині, в оптимальному 26 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіанті містить тауматин. Вміст тауматину в оптимальному варіанті складає 0,1 - 5 мас. %, у ще кращому варіанті – 0,1 - 1 мас. % від маси композиції. Тауматин є підсолоджувачем, який зазвичай додають для маскування гіркоти активного інгредієнта. Згідно з даним винаходом, присутність тауматину забезпечує ефект поліпшеної пластичності під час виготовлення та підвищену твердість. Крім вищезгаданих компонентів, таблетка згідно з даним винаходом, що розпадається у ротовій порожнині, може містити домішки, які зазвичай використовуються для твердих композицій. Домішка являє собою, наприклад, формоутворювач, розпушувач, відмінний від крохмального розпушувача, зв’язувальну речовину, мастило, флюїдизатор, модифікатор, підсолоджувач, плівкоутворювач, барвник, ароматизатор і т. ін. Вміст цих домішок особливо не обмежується і може бути належним чином вибраний з кількості, яку традиційно застосовують у фармацевтичній галузі. Загальна кількість домішок, за винятком компонентів (a) та (b) (якщо міститься компонент (c), загальна кількість домішок, за винятком компонентів (a)-(c)), в оптимальному варіанті є не більшою за 50 мас. %, у ще кращому варіанті – не більшою за 25 мас. % від маси композиції. Таблетка згідно з даним винаходом, що розпадається у ротовій порожнині, містить піоглітазон як активний інгредієнт. Вміст активного інгредієнта може відповідним чином визначатися на основі кількості, яку застосовують у клінічній практиці, і в оптимальному варіанті складає не більше за 50 мас. %, у ще кращому варіанті – не більше за 25 мас. % від маси композиції. Таблетка згідно з даним винаходом, що розпадається у ротовій порожнині, характеризується способом виготовлення, який включає етапи гранулювання композиції, яка містить вищезгадані компоненти (a) та (b) (в оптимальному варіанті вищезгадані компоненти (a), (b) та (c)), шляхом перемішувального гранулювання та компресійного формування одержаного гранульованого продукту. Вважається, що оскільки гранульований продукт набуває сферичної форми через перемішувальне гранулювання, даний винахід дозволяє уникати проблем таблетування (зокрема, прилипання до внутрішніх стінок) на наступному етапі компресійного формування. Спосіб виготовлення таблетки згідно з даним винаходом, що розпадається у ротовій порожнині, детально описується нижче. 1. Етап гранулювання Вищезгадані компоненти (a) та (b) (в оптимальному варіанті вищезгадані компоненти (a), (b) та (c)), необов’язковий активний інгредієнт та/або необов’язкову домішку змішують. Домішками можуть бути, наприклад, формоутворювачі (наприклад, тальк), розпушувачі, відмінні від крохмальних розпушувачів (наприклад, кросповідон), підсолоджувачі, барвники, ароматизатори і т. ін. Активний інгредієнт спочатку може змішуватися з формоутворювачем (наприклад, тальком), а потім вкриватися плівкоутворювачем (наприклад, водною дисперсією етилцелюлози, триацетином) з метою маскування гіркоти і т. ін. Вищезгадану суміш гранулюють, застосовуючи спосіб перемішувального гранулювання. Спосіб перемішувального гранулювання також в цілому називається високошвидкісним способом перемішувального гранулювання. У контексті даного опису (високошвидкісний) спосіб перемішувального гранулювання являє собою спосіб, який включає крапельне додавання або напилення розчину зв’язувальної речовини на змішуваний порошок черезобертання головного комплекту лопатей на дні гранулюючого пристрою для утворення великих частинок та подрібнення частинок за допомогою подрібнювача на боковій стінці для одержання гранул з потрібним розміром частинок (Yoshihisa SAGAWA, Pharmaceutical Product Preparation Technique, CMC Publishing CO., LTD., опубліковано у 2002 р., стор. 108). Гранулювання з застосуванням способу перемішувального гранулювання може здійснюватися за допомогою так званого перемішувального гранулятора (також називається високошвидкісним перемішувальним гранулятором) (наприклад, високошвидкісний змішувач, LFS-GS-2J (виробництво Fukae Powtec); ВЕРТИКАЛЬНОГО ГРАНУЛЯТОРА (виробництво POWREX CORPORATION); місилки NEW SPEED KNEADER (виробництво OKADA SEIKO CO., LTD.) і т. ін.). Швидкість обертання головних лопатей та подрібнювача особливо не обмежується і може бути належним чином вибрана з діапазону, який зазвичай застосовують для перемішувального гранулювання. Зокрема, зв’язувальний розчин (наприклад, воду або, у разі необхідності, у суміші з іншими домішками) додають до вищезгаданої суміші у перемішувальному грануляторі і суміш гранулюють. Якщо даний винахід передбачає додавання тауматину, хоча не існує особливих обмежень, він може додаватися до зв’язувального розчину. 2. Етап компресійного формування До гранульованого продукту, одержаного на етапі гранулювання, додають необов’язковий 27 UA 114704 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 активний інгредієнт та/або необов’язкову домішку (наприклад, флюїдизатори (наприклад, легку безводну кремнієву кислоту), мастила (наприклад, стеарат магнію, стеарилфумарат натрію, стеарат кальцію), ароматизатори) і суміш змішують і піддають компресійному формуванню за допомогою таблетувальної машини і т. ін. Тиск компресійного формування (тиск таблетування) може бути належним чином вибраний з діапазону, який зазвичай застосовують для виготовлення таблеток. Хоча тиск особливо не обмежується, в оптимальному варіанті він складає не менше за 200 кг. Таблетка згідно з даним винаходом, що розпадається у ротовій порожнині,, виготовлена, як вказано вище має потрібну твердість, швидко розпадається у ротовій порожнині й демонструє відмінну стійкість при зберіганні, незважаючи на те, що вона може бути легко виготовлена без трудомістких етапів зволоження та висушування після таблетування та спеціального забезпечення системи зовнішнього змащування. Твердість таблетки згідно з даним винаходом, що розпадається у ротовій порожнині, зазвичай становить приблизно 3-6 кг, якщо таблетка має діаметр 6-7 мм і товщину приблизно 3 мм. У контексті даного опису твердість таблетки згідно з даним описом є значенням, виміряним за допомогою вимірювача твердості таблеток Шльойнігера (Dr. Schleuniger Pharmatron AG). Хоча час розпаду таблетки згідно з даним винаходом, що розпадається у ротовій порожнині, у ротовій порожнині може бути різним, залежно від форми композиції, дози і т. ін., він зазвичай складає не більше 60 секунд, в оптимальному варіанті – не більше 30 секунд. Таблетка згідно з даним винаходом, що розпадається у ротовій порожнині, не передбачає особливих обмежень стосовно розміру та форми і може являти собою таблетку з насічкою, яка є лінією розламування. Таблетка згідно з даним винаходом, що розпадається у ротовій порожнині, може споживатися без води. VI. Застосування Способи згідно з винаходом застосовують для затримки початку хвороби Альцгеймера або фази або стадії, яка вказує на хворобу Альцгеймера або є пов’язаною з її розвитком у пацієнта з ризиком розвитку хвороби Альцгеймера. Винахід також забезпечує фармацевтичні засоби, які можуть застосовуватися для затримки початку хвороби Альцгеймера, її симптомів або фази або стадії, яка вказує на хворобу Альцгеймера або є пов’язаною з її розвитком у пацієнта з ризиком розвитку хвороби Альцгеймера. Якщо немає іншого визначення, усі технічні та наукові терміни, вжиті авторами, мають значення, які є загальноприйнятими серед спеціалістів у галузі, до якої належить цей винахід. Хоча для практичного втілення або випробування даного винаходу можуть застосовуватися способи та матеріали, подібні або еквівалентні тим, що описуються авторами, нижче представлено опис прийнятних способів та матеріалів. Усі публікації, патентні заявки, патенти та інші згадані авторами джерела є включеними шляхом посилання у повному обсязі. У разі протиріч пріоритет має даний опис, включаючи визначення. Крім того, матеріали, способи та приклади представлено лише для пояснення, і вони не є обмежувальними. ПРИКЛАДИ Після загального опису винаходу для його кращого розуміння далі представлено Приклади, які мають ілюстративне призначення і не повинні розглядатись як такі, що обмежують даний винахід, якщо спеціально не вказано іншого. Наведені нижче приклади представлені лише для пояснення і не обмежують обсяг матеріалу, який автори розглядають як свій винахід. ПРИКЛАД 1 Гранули 1 з низькою дозою піоглітазону Піоглітазон HCl (228,1 г), маніт (ROQUETTE, 335,8 г) та L-HPC (LH-32 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., 115,0 г) змішують для утворення опудрюючого порошку. Гідроксипропілцелюлозу (HPC-SSL, NIPPON SODA CO., LTD., 9,2 г) розчиняють в очищеній воді (194,6 г) для одержання зв’язувальної рідини. Кристали безводної лимонної кислоти (Jungbunzlauer, 1380 г) подають у відцентровий гранулятор з псевдорозрідженим шаром (CF-360, Freund Corporation) і вкривають опудрюючим порошком при розпиленні зв’язувальної рідини. Утворені в результаті гранули висушують під зниженим тиском при 40C протягом 18 год і застосовують сита 16 меш та 42 меш для одержання гранул у межах 16 - 42 меш (отвір 0,355 - 1,00 мм). Гранули (7193,6 г) змішують з тальком (Matsumurasangyo Co., Ltd., 3,2 г) та легкою безводною кремнієвою кислотою (AEROSIL, NIPPON AEROSIL, 3,2 г) у барабанному змішувачі (60 л, Showa Kagaku Kikai Kosakusho Co., Ltd.) для одержання гранул гідрохлориду піоглітазону, які мають нижчезазначений склад на 450 мг. Кристали безводної 300 мг 28