4-((феноксіалкіл)тіо)феноксіоцтова кислота та її аналоги

1. Сполука формули (І): 3 13. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R3 та R4 незалежно вибрані з Н, гало, ціано, ацетилу, необов'язково заміщеного С1-2алкілу та необов'язково заміщеного С1-2алкокси. 14. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що R3 незалежно вибраний з Н, F, Сl, гідрокси, метилу та метокси. 15. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що R4 незалежно вибраний з F, Сl, метилу, метокси, трифторметилу, трифторметокси, дифторметилу, дифторметокси, фторметилу, фторметокси, хлордифторметилу, хлордифторметокси, дихлорфторметилу та дихлорфторметокси. 16. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R3 вибраний з метилу, метокси, Н, Сl, Вr, І, ОН, СН(СF3)2, СF3, -ОСF3, -N(СН3)2, -O-CH2COOH та СОСН3, та R4 вибраний з Н, Сl та метилу. 17. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R5 та R6 разом утворюють С1-9алкіліденіл або С39алкеніліденіл, або R5, R6 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, разом утворюють С37циклоалкіл. 18. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R5 та R6 незалежно вибрані з гало, фенілу, С1-9алкілу, C1-8алкокси, С2-9алкенілу, С2-9алкенілокси, С37циклоалкілу, С3-7циклоалкокси, С3-7циклоалкіл-С1С3-7циклоалкіл-С1-7алкокси, С37алкілу, 7циклоалкілоксі-С1-6алкілу та С3-7циклоалкілоксі-С17алкокси. 19. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, Сl, ацетилу, метилу, метокси, трифторметилу, трифторметокси, дифторметилу, дифторметокси, фторметилу, фторметокси, хлордифторметилу, хлордифторметокси, дихлорфторметилу та дихлорфторметокси. 20. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R1 вибраний з Н, СF3, метилу, Сl та метокси, та R2 вибраний з Н, Сl та метилу. 21. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х являє собою О та Y являє собою О. 22. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Z являє собою О та Y являє собою S. 23. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим. що Х являє собою О та Y являє собою S. 24. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х являє собою ковалентний зв'язок та Y являє собою S. 25. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R1 вибраний з Н, СF3, метилу, Сl та метокси; R2 вибраний з Н, Сl та метилу; R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та R4 вибраний з F, Сl, метилу та метокси. 26. Сполука за п. 25, яка відрізняється тим, що Х являє собою О; Y являє собою О або S; та Z являє собою О. 27. Сполука за п. 25, яка відрізняється тим, що R5 та R6 разом утворюють С1-9алкіліденіл або С39алкеніліденіл, або R5, R6 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, разом утворюють С37циклоалкіл. 28. Сполука за п. 25, яка відрізняється тим, що R5 та R6 незалежно вибрані з гало, фенілу, С1-9алкілу, С1-8алкокси, С2-9алкенілу, С2-9алкенілокси, С3 87468 7циклоалкілу, 4 С3-7циклоалкокси, С3-7циклоалкіл-С1С3-7циклоалкіл-С1-7алкокси, С37циклоалкілоксі-С1-6алкілу та С3-7циклоалкілоксі-С17алкокси. 29. Сполука за п. 25. яка відрізняється тим, що m означає 1 та n означає 1. 30. Сполука за п. 25, яка відрізняється тим, що Y являє собою S. 31. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х являє собою О; Y являє собою О; R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та R4 вибраний з F, Сl, метилу, метокси, трифторметилу, трифторметокси, дифторметилу, дифторметокси, фторметилу та фторметокси. 32. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х являє собою О; Y являє собою S; R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та R4 вибраний з F, Сl, метилу, метокси, трифторметилу, трифторметокси, дифторметилу, дифторметокси, фторметилу та фторметокси. 33. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Y являє собою О; Z являє собою О; R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та R4 вибраний з F, Сl, метилу, метокси, метилу, метокси, трифторметилу, трифторметокси, дифторметилу, дифторметокси, фторметил та фторметокси. 34. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R1 вибраний з Н, CF3, метилу, Сl та метокси; R2 вибраний з Н, Сl та метилу; R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; R4 вибраний з F, Сl, метилу, метокси та метилу, метокси, трифторметилу, трифторметокси, дифторметилу, дифторметокси, фторметилу та фторметокси; та R5 та R6 разом утворюють С1-9алкіліденіл або С39алкеніліденіл, або R5, R6 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, разом утворюють С37циклоалкіл. 35. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вибрана з: {2-метил-4-[2-(4трифторметилфеноксиметил)алілсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; (2-метил-4-{2-[2-(4трифторметилфеніл)етил]алілсульфаніл}феноксі)оцтової кислоти; {2-метил-4-[2-(4трифторметоксифеноксиметил)алілсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; {2-хлор-4-[2-(4трифторметилфеноксиметил)алілсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; {2-метил-4-[3-метил-2-(4трифторметилфеноксиметил)бут-2енілсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; {4-[3,3-дифтор-2-(4трифторметилфеноксиметил)алілсульфаніл]-2метилфеноксі}оцтової кислоти; {3-хлор-4-[2-(4трифторметилфеноксиметил)алілсульфаніл]феніл}оцтової кислоти; 7алкілу, 5 {2-метил-4-[1-(4трифторметилфеноксиметил)циклопропілметилсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; {2-метил-4-[2-пропіл-2-(4трифторметилфеноксиметил)пентилсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; {4-[2-(4-хлорфеноксиметил)алілсульфаніл]-2метилфеноксі}оцтової кислоти; {4-[2-(3,4-дихлорфеноксиметил)алілсульфаніл]-2метилфеноксі}оцтової кислоти; {4-[2-(2,4-дихлорфеноксиметил)алілсульфаніл]-2метилфеноксі}оцтової кислоти; {4-[3-ціано-2-(4трифторметилфеноксиметил)алілсульфаніл]-2метилфеноксі}оцтової кислоти; {2-метил-4-[3-феніл-2-(4трифторметилфеноксиметил)алілсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; {2-метил-4-[3-нафтален-1-іл-2-(4трифторметилфеноксиметил)алілсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; {4-[2,2-дифтор-3-(4трифторметилфенокси)пропілсульфаніл]-2метилфеноксі}оцтової кислоти; {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)[1,3]діоксан-2-ілметилсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; {4-[2,2-диметил-4-(4трифторметилфеноксиметил)-[1,3]діоксолан-4ілметилсульфаніл]-2-метилфеноксі}оцтової кислоти; [2-метил-4-(2феноксиметилалілсульфаніл)феноксі]оцтової кислоти; {4-[2-(4-хлор-3трифторметилфеноксиметил)алілсульфаніл]-2метилфеноксі}оцтової кислоти; {4-[2-(4-метоксифеноксиметил)алілсульфаніл]-2метилфеноксі}оцтової кислоти; {4-[2-(4диметиламінофеноксиметил)алілсульфаніл]-2метилфеноксі}оцтової кислоти; {2-трифторметил-4-[2-(4трифторметилфеноксиметил)алілсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; {3-хлор-4-[2-(4трифторметилфеноксиметил)алілсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; {2-метокси-4-[2-(4трифторметилфеноксиметил)алілсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; {2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенокси)бут-3енілсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; {2-метил-4-[2-(4трифторметилфеноксі)алілсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; {4-[2-гідрокси-2-(4трифторметилфеноксиметил)бутилсульфаніл]-2метилфеноксі}оцтової кислоти; {4-[2-(4-трет-бутилфеноксиметил)алілсульфаніл]2-метилфеноксі}оцтової кислоти; {4-[2-(4-ізопропілфеноксиметил)алілсульфаніл]-2метилфеноксі}оцтової кислоти; 87468 6 {2-хлор-4-[2-(3,4дихлорфеноксиметил)алкілсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; {2-хлор-4-[2-(4трифторметоксифеноксиметил)алілсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; {4-[2,2-диметил-3-(4трифторметилфенокси)пропілсульфаніл]-2метилфеноксі}оцтової кислоти; {2-хлор-4-[2,2-диметил-3-(4трифторметилфенокси)пропілсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; {2-хлор-4-[1-(4трифторметилфеноксиметил)циклопропілметилсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; {3-хлор-4-[2,2-диметил-3-(4трифторметилфенокси)пропілсульфаніл]феніл}оцтової кислоти; {3-хлор-4-[2,2-диметил-3-(4трифторметоксифенокси)пропілсульфаніл]феніл}оцтової кислоти та {3-хлор-4-[3-метил-2-(4трифторметилфеноксиметил)бут-2енілсульфаніл]феніл}оцтової кислоти. 36. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою [2-метил-4-[[2-[[4(трифторметил)фенокси]метил]-2пропеніл]тіо]феноксі]оцтову кислоту. 37. Фармацевтична композиція, що містить сполуку, вказану в будь-якому з пп. 1, 16, 17, 19, 25, 31, 34, 35 та 36. 38. Спосіб лікування або інгібування розвитку PPAR-дельта опосередкованого стану, при якому вводять пацієнту, що потребує лікування, фармацевтично ефективну кількість композиції, вказаної в п. 37. 39. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою {2-метил-4-[2-(4трифторметилфеноксиметил)алілсульфаніл]феноксі}оцтову кислоту. 40. Сполука формули (II): R1 OH O X R4 R2 Y n R5 m S R3 R6 , (II) в якій Х вибраний з ковалентного зв'язку, S або О; Y являє собою S або О; R1 та R2 незалежно вибрані з Н, необов'язково заміщеного С1-3алкілу, необов'язково заміщеного С1-3алкокси, гало та NRaRb, де Ra та Rb незалежно являють собою Н або С1-3алкіл; R3 та R4 незалежно вибрані з Н, гало, ціано, необов'язково заміщеного С1-5алкілу, гідрокси, С24ацилу, необов'язково заміщеного С1-4алкокси та NRcRd, де Rc та Rd незалежно являють собою Н або С1-3алкіл, за умови, що R3 та R4 обидва не являють собою Н; R5 і R6 незалежно вибрані з гало, фенілу, С19алкілу, С1-8алкокси, С2-9алкенілу, С2-9алкенілокси, С3-7циклоалкілу, С3-7циклоалкокси, С3-7циклоалкіл 7 87468 8 С3-7циклоалкіл-С1-7алкокси, С3і С3-7циклоалкілоксі-С1 дифторметокси, фторметилу, фторметокси, хлордифторметилу, хлордифторметокси, дихлорфторметилу та дихлорфторметокси. 53. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що R3 вибраний з метилу, метокси, Н, Сl, Вr, І, ОН, СН(СF3)2, СF3, -ОСF3, -N(СН3)2, -O-CH2COOH та СОСН3, та R4 вибраний з Н, Сl та метилу. 54. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що R5 та R6 разом утворюють С1-9алкіліденіл або С39алкеніліденіл, або R5, R6 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, разом утворюють С37циклоалкіл. 55. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що R5 та R6 незалежно вибрані з гало, фенілу, С1-9алкілу, C1-8алкокси, С2-9алкенілу, С2-9алкенілокси, С37циклоалкілу, С3-7циклоалкокси, С3-7циклоалкіл-С1С3-7циклоалкіл-С1-7алкокси, С36алкілу, 7циклоалкілоксі-С1-6алкілу та С3-7циклоалкілоксі-С17алкокси. 56. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, Сl, ацетилу, метилу, метокси, трифторметилу, трифторметокси, дифторметилу, дифторметокси, фторметилу, фторметокси, хлордифторметилу, хлордифторметокси, дихлорфторметилу та дихлорфторметокси. 57. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що R1 вибраний з Н, СF3, метилу, Сl та метокси, та R2 вибраний з Н, Сl та метилу. 58. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що Х являє собою О та Y являє собою О. 59. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що Х являє собою О та Y являє собою S. 60. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що Х являє собою ковалентний зв'язок та Y являє собою S. 61. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що являє собою [2-метил-4-[[2-[[[4(трифторметил)феніл]тіо]метил]-2пропеніл]тіо]феноксі]оцтову кислоту. Ця заявка претендує на пріоритет попередньої патентної заявки US №60/504089, поданої 19 вересня 2003, яка повністю включена в дану заявку за допомогою посилання. Твердження щодо федерального спонсорування дослідження або розробки Дослідження та розробка винаходу, описаного нижче, федерально не спонсорувалися. Передумови створення винаходу Серцево-судинне захворювання (CVD) є переважаючим в світі та часто пов'язане з іншими хворобливими станами, як наприклад діабет та ожиріння. Багато досліджень населення спробували ідентифікувати фактори ризику для CVD; серед них високі рівні плазми холестерину ліпопротеїнів низької густини (LDL-C), високі рівні плазми тригліцеридів (>200мг/дл) та низькі рівні холестерину ліпопротеїнів високої густини (HDL-C) розглядають, як найважливіші. В даний час існує декілька терапій, що мають на меті низькі HDL-C та тригліцериди. Активовані рецептори пероксисомального проліфератора (PPARs) є метаболічними сенсорами, що регулюють експресію генів, залучених в гомеостазис глюкози та ліпідів. Агоністи підтипу PPARa, як наприклад LOPID® (гемфіброзил) та TR1COR® (фенофібрат), та агоністи підтипу PPARg, як наприклад AVANDIA® (малеат розиглітазону), використовують для лікування дисліпідемії та діабету, відповідно. Інший член цього сімейства ядерних рецепторів, активований рецептор дельта пероксисомального проліфератора (PPAR дельта або PPARd) також є необхідним транскрипційним фактором, який, як повідомлено, залучений в регулювання генів, залучених в ліпідний метаболізм та споживання енергії. Було показано, що PPAR дельта діє, як рецептор "входу", що модулює експресію інших PPARs (Shi et аl., 2002, Proc Natl. Acad. Sci USA, 99(5): 2613-2618). Кожний під С1-7алкілу, 7циклоалкілоксі-С1-6алкілу 7алкокси, або R5 та R6 разом утворюють С1-9алкіліденіл або С39алкеніліденіл, або R5, R6 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, разом утворюють С37циклоалкіл або 5- або 6-членний гетероцикліл; n означає 0, 1 або 2; та m означає 0, 1 або 2; або її фармацевтичнo прийнятна сіль. 41. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що Х являє собою S або О. 42. Сполука за п. 41, яка відрізняється тим, що Х являє собою О. 43. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що Y являє собою О. 44. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що Y являє собою S. 45. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що m означає 1. 46. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що m означає 2. 47. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що n означає 1. 48. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що R1 та R2 незалежно вибрані з Н, необов'язково заміщеного С1-3алкілу, необов'язково заміщеного С13алкокси, F, Сl та Вr. 49. Сполука за п. 48, яка відрізняється тим, що R1 та R2 незалежно вибрані з Н, метилу, метокси, F та Сl. 50. Сполука за п. 40, яка відрізняється тим, що R3 та R4 незалежно вибрані з Н, гало, ціано, ацетилу, необов'язково заміщеного С1-2алкілу та необов'язково заміщеного С1-2алкокси. 51. Сполука за п. 50, яка відрізняється тим, що R3 незалежно вибраний з Н, F, Сl, гідрокси, метилу та метокси. 52. Сполука за п. 50, яка відрізняється тим, що R4 незалежно вибраний з F, Сl, метилу, метокси, трифторметилу, трифторметокси, дифторметилу, 9 тип рецептора має чітке розподілення в тканинах: 1) PPARa показує найвищу експресію в печінці, 2) PPARg проявляється в основному в жировій тканині, та 3) PPARd має найширше розповсюдження - повсюди в дорослому щурі (Braissant et аl., 1996, Endocгіпоlogy 137(1): 354-366) та в усіх протестованих людських тканинах, включаючи печінку, нирку, черевний адипозний та скелетний м'яз (Auboeuf et аl., 1997, Diabetes 46(8):1319-1327). Недавно були опубліковані ефективні ліганди для PPARd, забезпечуючи краще розуміння його функції в ліпідному метаболізмі. Головним ефектом цих сполук в db/db мишах (Leibowitz et al., 2000, FEBS Lett. 473(3):333-336) та макак-резусах, що страждають на ожиріння, (Oliver et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98(9):5306-5311) було підвищення холестерину ліпопротеїнів високої густини (HDL-C) та зниження тригліцеридів, з малим впливом на глюкозу (хоча рівні інсуліну в мавпах бути знижені). HDL-C видаляє холестерин з периферійних клітин внаслідок процесу, що названий зворотним транспортом холестерину. Перша та лімітуюча швидкість реакції стадія, передача клітинного холестерину та фосфоліпідів до аполіпопротеїнового A-I компоненту HDL, опосередкована ATP зв'язуючим касетним транспортером А1 (АВСА1) (Lawn et al., 1999, J. Clin. Investigation 104(8): R25-R31). Було показано, що активація PPARd збільшує рівень HDL-C завдяки транскрипційному регулюванню АВСА1 (Oliver et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98(9): 5306-5311). Завдяки індукції АВСА1 mRNA експресії в макрофагоцитах, PPARd агоністи можуть збільшувати рівні HDL-C у пацієнтів та видаляти надлишок холестерину з макрофагоцитів, що містять велику кількість ліпідів, таким чином інгібуючи розвиток атеросклеротичних ушкоджень. Існуюча терапія для гіперхолестеролемії включає статинові лікарські засоби, які знижують LDL-C, але показують малий ефект на HDL-C, та фібрати, PPARa агоністи, які мають низьку ефективність та індукують тільки помірне підвищення HDL-C. Крім того, подібно до фібратів, PPARd агоністи також можуть знижувати тригліцериди, додатковий фактор ризику для серцевосудинного захворювання та діабету. Було показано, що підвищений рівень вільних жирних кислот сприяє резистентності до інсуліну та розвитку діабету (Boden, G. PROCEEDINGS OF THE ASSOCIATION OF AMER1CAN PHYSICIANS (1999 Мау-Jun), 111(3), 241-8). Приклади відомих PPAR дельта агоністів, порізному корисних при гіперліпідемії, діабеті або атеросклерозі, включають L-165041 (Leibowitz et аl., 2000) та GW501516 (Oliver et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of AmeR1ca (2001), 98(9), 5306-5311). Лікування диференційованих THP-1 моноцитів GW501516 індукувало АВСА1 mRNA експресію та збільшувало відтік холестерину з цих клітин. Короткий опис суті винаходу Винахід розкриває сполуки формули (І): 87468 10 в якій X вибраний з ковалентного зв'язку, S або О; Y являє собою S або О; Z вибраний з O та CH2, за умови, що, коли Y являє собою О, Z являє собою О; R1 та R2 незалежно вибрані з Н, С1-3 алкілу, C13 алкокси, гало та NR8Rb, де R3 та Rb незалежно являють собою H або C1-3 алкіл; R3 та R4 незалежно вибрані з Н, гало, ціано, С1-5 алкілу, гідрокси, С2-4 ацилу, С1-4 алкокси та NRcRd, де Rc та Rd незалежно являють собою H або С1-3 алкіл, за умови, що R3 та R4 обидва не являють собою Н; R5 і R6 незалежно вибрані з гало, фенілу, С1-9 алкілу, C1-3 алкокси, С2-9 алкенілу, C2-9 алкенілокси, С3-7 циклоалкілу, С3-7 циклоалкокси, С3-7 циклоалкіл-С1-7 алкілу, C3-7 циклоалкіл-С1-7 алкокси, С3-7 циклоалкілоксі-С1-6 алкілу і С3-7 циклоалкілоксі-С1-7 алкокси, або R5 та R6 разом утворюють С1-9 алкіліденіл або С3-9 алкеніліденіл, або R5, R6 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, разом утворюють С3-7 циклоалкіл або 5- або 6-членний гетероцикл; n означає 0, 1 або 2; та m означає 0, 1 або 2; або їх фармацевтично прийнятну сіль. Винахід також розкриває композиції, які включають одну або більше сполук Формули (І) та фармацевтичний носій або ексципієнт. Ці композиції та способи, розкриті нижче, крім того, можуть включати додаткові фармацевтично активні агенти, такі як ліпідознижуючі агенти або агенти, які знижують кров'яний тиск, або обидва. Інший аспект винаходу включає способи використання описаних сполук або композицій в різних способах лікування, попередження або інгібування розвитку стану, безпосередньо або побічно опосередкованого PPAR дельта. Зазначений стан включає, але не обмежується, діабет, серцево-судинні захворювання, Метаболічний синдром X, гіперхолестеролемію, гіпо-HDL-холестеролемію, гіперLDL-холестеролемію, дисліпідемію, атеросклероз та ожиріння. Одним втіленням даного винаходу є спосіб лікування стану, опосередкованого PPAR-дельта, зазначений спосіб включає введення пацієнту, що потребує лікування, фармацевтично ефективної кількості сполуки або композиції, описаної в даній заявці. Іншим втіленням даного винаходу є спосіб інгібування початку та/або інгібування розвитку стану, опосередкованого PPAR-дельта, зазначений спосіб включає введення пацієнту, що потребує лікування, фармацевтично ефективної кількості сполуки або композиції, описаної в даній заявці. Приклади станів, які можна лікувати PPAR дельта-агоністом, включають, без обмеження, діа 11 бет, серцево-судинні захворювання, Метаболічний синдром X, гіперхолестеролемію, гіпо-HDLхолестеролемію, гіпер-LDL-холестеролемію, дисліпідемію, атеросклероз та ожиріння. Дисліпідемія включає гіпертригліцеридемію та змішану гіперліпідемію. Наприклад, дисліпідемія (включаючи гіперліпідемію) може бути одним або більше з наступних станів: низькі HDL ( 200мг/дл) та високі LDL (> 150мг/дл). Додаткові особливості та переваги винаходу стануть очевидними з детального обговорення, прикладів та формули винаходу, наведених нижче. Детальний опис Винахід розкриває композиції, що містять сполуки Формули (І), наведені вище в Короткому описі суті винаходу, та способи їх використання. Переважні сполуки за винаходом є ефективними PPAR дельта агоністами, які мають, принаймні, одну та переважно два або три з наступних особливостей, коли вони введені хворим на гіперхолестеролемію, гіпертригліцеридемію, низькийHDL-C, ожиріння, діабет та/або Метаболічний синдром X: 1) підвищення рівня HDL-C, 2) зменшення тригліцеридів, 3) зниження вільних жирних кислот та 4) зниження рівнів інсуліну. Виправлення рівнів HDL-C та тригліцеридів корисне для серцевосудинного стану здоров'я. Крім того, знижений рівень тригліцеридів та вільних жирних кислот сприяє зменшенню ожиріння та поліпшенню або попередженню діабету. PPAR дельта, який експресований всюди, може діяти, як рецептор входу, який регулює експресію/активність інших ядерних рецепторів, як наприклад інший PPARs. Наприклад, було показано, що PPAR дельта блокує ліпогенез, опосередкований PPARg, та експресію ацил-СоА оксидази; також було показано, що він пов'язаний з корепресорами ядерних рецепторів SMRT (сайленсинг медіатора для рецепторів ретиноїдних та тиреоїдних гормонів), SHARP (репресорний протеїн, пов'язаний зі SMART та гістон дезацетилазою) та HDACs (гістон дезацетилаза). Таким чином стани, безпосередньо опосередковані цими ядерними рецепторами, як наприклад ожиріння та діабет типу II, можуть бути побічно опосередковані PPAR дельта (див., наприклад, Shi et al., 2002, Proc Natl. Acad. Sci USA, 99(5): 2613-2618). Деякі аспекти винаходу відносяться до гіпертригліцеридемії, підвищення рівнів HDL, зниження рівнів LDL та/або зниження загального холестерину. Переважно, способи лікування пов'язані з поліпшенням обсягу, тривалості або ступеня побічних ефектів, як наприклад набряк, звичайно пов'язаний з іншими існуючими терапіями. Винахід додатково описано нижче. Опис складено, як вказано нижче: А) Терміни; В) Сполуки; C) Синтез; D) Виготовлення та введення; E) Використання; F) Біологічні приклади; G) Інші втілення; та формула винаходу. А. Терміни Термін "суб'єкт", як використовується в даній заявці, відноситься до тварини, переважно ссавця, найбільш переважно людини, яка була об'єктом 87468 12 лікування, нагляду або експерименту. Термін "терапевтично ефективна кількість", як використовується в даній заявці, означає ту кількість активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або лікарську реакцію в тканинній системі, тварині або людині, що шукає дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клінічній лікар, яка включає полегшення, попередження, лікування або затримку початку або розвитку симптомів хвороби або розладу, які лікують. Стани, безпосередньо або побічно опосередковані PPAR дельта, включають, але не обмежуються, діабет, серцево-судинні захворювання, Метаболічний синдром X, гіперхолестеролемію, гіпо-HDL-холестеролемію, гіпер-LDLхолестеролемію, дисліпідемію, атеросклероз та ожиріння. Для терапевтичних цілей, термін "спільно ефективна кількість", як використовується в даній заявці, означає ту кількість кожної активної сполуки або фармацевтичного агента, самого по собі або в комбінації, яка викликає біологічну або лікарську реакцію в тканинній системі, тварині або людині, що шукає дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клінічній лікар, яка включає полегшення симптомів хвороби або розладу, які лікують. Для профілактичних цілей (тобто, інгібування початку або розвитку хвороби), термін "спільно ефективна кількість" відноситься до тієї кількості кожної активної сполуки або фармацевтичного агента, самого по собі або в комбінації, яка лікує або інгібує у суб'єкта початок або розвиток хвороби, яку шукає дослідник, ветеринар, медичний лікар або інший клінічній лікар. Таким чином, даний винахід забезпечує комбінації двох або більше лікарських засобів, де, наприклад, (а) кожний лікарський засіб вводять в незалежно терапевтично або профілактично ефективній кількості; (b) принаймні, один лікарський засіб в комбінації вводять в кількості, яка є суб-терапевтичною або субпрофілактичною, якщо вводять лише його, але є терапевтичною або профілактичною, коли його вводять в комбінації з другим або додатковими лікарськими засобами відповідно до винаходу; або (с) обидва (або більше) лікарські засоби вводять в кількості, яка є суб-терапевтичною або субпрофілактичною, якщо їх вводять по-одному, але є терапевтичною або профілактичною, коли їх вводять разом. Якщо не зазначено інше, як використовується в даній заявці, терміни "алкіл" та "алкокси", які використовуються самі по собі або як частина заміщуючої групи, включають лінійні та розгалужені ланцюги, які містять від 1 до 8 атомів вуглецю, як наприклад С1-6, С1-4, С3-8, С2-5, або будь-який інший діапазон, та, якщо не зазначено інше, включають, як заміщені, так і незаміщені компоненти. Наприклад, радикали С1-6 алкіл включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, t-бутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2метилбутил, неопентил, н-гексил, 2-гексил та 2метилпентил. Алкокси радикали утворені з попередньо описаних алкільних груп з прямим або розгалуженим ланцюгом. Терміни "алкіл" та "алкокси" включають незаміщені або заміщені компоненти 13 згодним або більше заміщеннями, як наприклад від 1 до 5, від 1 до 3 або від 2 до 4 замісників. Замісники можуть бути однаковими (дигідрокси, диметил), подібними (хлор, фтор) або різними (хлорбензил- або амінометил-заміщені). Приклади заміщеного алкілу включають галоалкіл (такий як фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлорметил, 2-брометил, трифторметил та 3йодциклопентил), гідроксіалкіл (такий як гідроксиметил, гідроксіетил, 2-гідроксипропіл), аміноалкіл (такий як амінометил, 2-аміноетил, 3-амінопропіл та 2-амінопропіл), алкоксилалкіл, нітроалкіл, алкілалкіл, ціаноалкіл, фенілалкіл, гетероарилалкіл, гетероциклілалкіл, феноксіалкіл, гетероарилоксіалкіл (такий як 2-піридилоксіалкіл), гетероциклілоксі-алкіл (такий як 2-тетрагідропіраноксі-алкіл), тіоалкілалкіл (такий як MeS-алкіл), тіофенілалкіл (такий як phS-алкіл), карбоксилалкіл і так далі. Ді(С1-3 алкіл)аміно група включає незалежно вибрані алкільні групи, утворюючи, наприклад, метилпропіламіно та ізопропілметиламіно, крім того, діалкіламіно групи мають дві однакові алкільні групи, як наприклад диметиламіно або діетиламіно. Термін "алкеніл" включає необов'язково заміщені вуглеводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, як визначено вище, з, принаймні, одним вуглець-вуглецевим подвійним зв'язком (sp2). Алкеніли включають етеніл (або вініл), проп-1-еніл, проп-2-еніл (або аліл), ізопропеніл (або 1-метилвініл), бут-1-еніл, бут-2-еніл, бутадієніли, пентеніли, гекса-2,4-дієніл і так далі. Вуглеводневі радикали, що мають як подвійні, так і потрійні зв'язки, такі як 2-пентен-4-ініл, в даній заявці згруповано, як алкініли. Алкеніл включає циклоалкеніл. Цис та транс або (E) та (Z) форми включені в межі винаходу. "Алкеніл" може бути заміщений одним або більше замісниками, включаючи, але не обмежуючись, ціаноалкеніл та тіоалкеніл. Термін "алкініл" включає необов'язково заміщені вуглеводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, як визначено вище, з, принаймні, одним вуглець-вуглецевим потрійним зв'язком (sp). Алкініли включають етиніл, пропініли, бутиніли та пентиніли. Вуглеводневі радикали, що мають як подвійні, так і потрійні зв'язки, такі як 2-пентен-4-ініл, в даній заявці згруповано, як алкініли. Алкініл не включає циклоалкініл. Термін "Ac", як використовується в даній заявці, сам по собі або як частина заміщуючої групи, означає ацетил (CH3CO-). Термін "ацил", як використовується в даній заявці, відноситься до замісника, який має карбонільну групу (C=O) та одну або більше алкільних або алкіленових груп. Наприклад, С2-4ацил включає, без обмеження, ацетил, CH3CH2-(C=O)-CH2- та CH3CH2CH2(C=O)-. Термін "галоген" або "гало" повинен включати йод, бром, хлор та фтор. Терміни "арил" або "Ar", як використовується в даній заявці, відносяться до незаміщеної або заміщеної ароматичної вуглеводневої кільцевої системи, як наприклад феніл та нафтил. Якщо Ar або арильна група заміщена, вона може мати від одного до трьох замісників, які незалежно вибрані з С1 87468 14 C8 алкілу, С1-C8 алкокси, фторованого С1-C8 алкілу (наприклад, трифторметил), фторованого С1-C8 алкокси (наприклад, трифторметокси), галогену, ціано, С1-C8 алкілкарбонілу, як наприклад ацетил, карбоксилу, гідрокси, аміно, нітро, С1-C4 алкіламіно (тобто, -NH-С1-C4 алкіл), С1-C4 діалкіламіно (тобто, -N-[С1-C4 алкіл]2, де алкільні групи можуть бути однаковими або різними), або незаміщеного, моно-, ди- або три-заміщеного фенілу, де замісники на фенілі незалежно вибрані з С1-C8 алкілу, С1-C8 алкокси, фторованого С1-C8 алкілу, фторованого С1-C8 алкокси, галогену, ціано, ацетилу, карбоксилу, гідрокси, аміно, нітро, алкіламіно, діалкіламіно або п'яти або шести членного гетероарилу, який містить 1-3 гетероатоми, вибрані з N, O та S. Термін "гетероарил", як використовується в даній заявці, відноситься до стійких, незаміщених або заміщених п'яти або шести членних моноциклічних або біциклічних ароматичних кільцевих систем, які містять атоми вуглецю та від одного до трьох гетероатомів, вибраних з N, O та S. Гетероарильна група може бути приєднана при будьякому гетероатомі або атомі вуглецю, який приводить до утворення стійкої структури. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензофураніл, бензопіразоліл, бензотіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотієніл, бензотриазоліл, бензоксазоліл, фураніл, фуразаніл, фурил, імідазоліл, індазоліл, індолізиніл, індолініл, індоліл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, пуриніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, хінолініл, хіноліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тіофеніл або триазоліл. Коли гетероарильна група заміщена, гетероарильна група може мати від одного до трьох замісників, включаючи, але не обмежуючись, С1-C8 алкіл, галоген та арил. Термін "гетероцикліл" включає необов'язково заміщені неароматичні кільця, що мають атоми вуглецю та, принаймні, один гетероатом (О, S, N) або гетероатомний компонент (SO2, CO, CONH, COO) в кільці. Гетероцикліл може бути насиченим, частково насиченим, неароматичним або конденсованим. Приклади гетероциклілів включають циклогексиліміно, імдазолідиніл, імідазолініл, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, піридил, піраніл, піразолідиніл, піразолініл, піролідиніл, піролініл та тієніл. Якщо не вказано інше, гетероарил або гетероцикліл може мати валентність, що зв'язує його з залишком молекули через атом вуглецю, як наприклад 3-фурил або 2-імідазоліл, або через гетероатом, як наприклад N-піперидил або 1-піразоліл. Переважно моноциклічний гетероцикліл має від 5 до 7 кільцевих атомів або від 5 до 6 кільцевих атомів; може бути від 1 до 5 гетероатомів або гетероатомних компонентів в кільці, та переважно від 1 до 3, або від 1 до 2 гетероатомів або гетероатомних компонентів. Гетероцикліл та гетероарил також включають конденсовані, наприклад, біциклічні, кільця, такі як кільця необов'язково конденсовані з необов'язково заміщеним карбоциклічним або гетероциклічним п'яти- або шести-членним ароматичним кільцем. Наприклад, "гетероарил" включає необов'язково 15 заміщене шести-членне гетероароматичне кільце, що містить 1, 2 або 3 атоми азоту, конденсоване з необов'язково заміщеним п'яти-або шестичленним карбоциклічним або гетероциклічним ароматичним кільцем. Зазначене гетероциклічне п'яти- або шести-членне ароматичне кільце, конденсоване з зазначеним п'яти- або шести-членним ароматичним кільцем, може містити 1, 2 або 3 атоми азоту, якщо воно є шести-членним кільцем, або 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту та сірки, якщо воно є п'яти-членним кільцем. Мається на увазі, що визначення будь-якого замісника або зміна окремих положень в молекулі є незалежними від їх визначень в будь-якому іншому місці в тій самій молекулі. Розуміють, що замісники та приклади заміщення в сполуках за даним винаходом можуть бути вибрані будь-яким фахівцем в даній галузі техніки, щоб одержати сполуки, які є хімічно стійкими та які дійсно можуть бути синтезовані способами, що відомі з рівня техніки, а також і тими способами, що наведено в даній заявці. Якщо хімічні компоненти об'єднані, як наприклад в етоксиметилі або фенілетилі, термін описаний в напрямку від краю до точки приєднання з залишком молекули. Наприклад, етоксиметил являє собою СН3СН2ОСН2- та фенілетил являє собою фенільну групу, зв'язану за допомогою CH2CH2- з залишком молекули (але не фенільну групу, зв'язану з молекулою, з групою CH3CH2, як замісником на фенілі). Якщо використано круглі дужки, вони вказують на периферичне заміщення. Як використовується в даній заявці, під терміном "композиція" мається на увазі продукт, що містить вказані інгредієнти у вказаних кількостях, а також будь-який продукт, який виникає, безпосередньо або побічно, з комбінації вказаних інгредієнтів у вказаних кількостях. Сполуки за винаходом далі описано в наступному розділі. В. Сполуки Даний винахід розкриває композиції та способи використання сполук Формули (І), як описано вище. Якщо не зазначено інше, у Формулі (І), кожний гідрокарбіл (алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл і т.п.) або гетерокарбіл (гетероцикліл, гетероарил, гетероатомний компонент, як наприклад сульфоніл, аміно, амідо і т.п.) можуть бути заміщені або незаміщені, наприклад, "алкіл" включає заміщений та не заміщений алкіл, та "гетероцикліл" і "арил", і "алкокси", і так далі також можуть бути заміщеними або незаміщеними. Наприклад, якщо R4 являє собою "метил або метокси", якщо не вказано інше, ці терміни разом включають: метил, метокси, трифторметил, трифторметокси, дифторметил, дифторметокси, фторметил, фторметокси, хлордифторметил, хлордифторметокси, дихлорфторметил і дихлорфторметокси, і так далі. Приклади включають такі сполуки, в яких: (а) X являє собою S або О; (b) X являє собою ковалентний зв'язок; (с) X являє собою О; (d) Y являє собою О; (е) Y являє собою S; (f) Z являє собою О; (g) Z являє собою CH або CH2; (h) m означає 1; (і) m означає 2; (k) n означає 1; (I) R1 та R2 незалежно вибрані з Н, С1-3 алкілу, С1-3 алкокси, F, Cl та Br; 87468 16 (m) R1 та R2 незалежно вибрані з Н, метилу, метокси, F та Cl; (n) R3 та R4 незалежно вибрані з Н, гало, ціано, ацетилу, С1-2 алкілу та С1-2 алкокси; (о) R3 незалежно вибраний з Н, F, Cl, метилу та метокси; (р) R4 незалежно вибраний з Н, гало, ціано, С12 алкілу та С1-2 алкокси; (q) R3 незалежно вибраний з Н, гало, ціано, С1-2 алкілу та С1-2 алкокси, та R4 незалежно вибраний з F, Cl, метилу та метокси; (r) R3 вибраний з метилу, метокси, Н, Cl, Br, І, ОН, CH(CF3)2, CF3, -OCF3, -N(CH3)2, -О-CH2COOH та COCH3, та R4 вибраний з Н, Cl та метилу; (s) R5 та R6 разом утворюють С1-9 алкіліденіл або С3-9 алкеніліденіл, або R5, R6 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, разом утворюють С3-7 циклоалкіл; (t) R5 та R6 незалежно вибрані з гало, фенілу, С1-9 алкілу, С1-8 алкокси, С2-9 алкенілу, С2-9 алкенілокси, С3-7 циклоалкілу, С3-7 циклоалкокси, С3-7 циклоалкіл-С1-7 алкілу, С3-7 циклоалкіл-С1-7 алкокси, С3-7 циклоалкілоксі-С1-6 алкілу та С3-7 циклоалкілоксі-С17 алкокси; (u) R3 вибраний з Н, F, Cl, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, Cl, ацетилу, метилу, метокси, трифторметилу, трифторметокси, дифторметилу, дифторметокси, фторметилу, фторметокси; (v) R1 вибраний з Н, CF3, метилу, Cl та метокси, та R2 вибраний з Н, Cl та метилу; (w) X являє собою O та Y являє собою О; (х) Z являє собою O та Y являє собою О; (у) R1 вибраний з Н, CF3, метилу, Cl, та метокси, R2 вибраний з Н, Cl та метилу, R3 вибраний з Н, F, Cl, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, Cl, метилу та метокси; (z) X являє собою О, Y являє собою О, R3 вибраний з Н, F, Cl, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, Cl, метилу та метокси; (z2) Z являє собою О, Y являє собою О, R3 вибраний з Н, F, Cl, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, Cl, метилу та метокси; (аа) R1 вибраний з Н, CF3, метилу, Cl та метокси, R2 вибраний з Н, Cl та метилу, R3 вибраний з Н, F, Cl, метилу та метокси, R4 вибраний з F, Cl, метилу та метокси, та R5 та R6 разом утворюють С1-9 алкіліденіл або С3-9 алкеніліденіл, або R5, R6 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, разом утворюють С3-7 циклоалкіл; (bb) X являє собою О, Y являє собою О, Z являє собою О, R1 вибраний з Н, CF3, метилу, Cl та метокси, R2 вибраний з Н, Cl та метилу, R3 вибраний з Н, F, Cl, метилу та метокси, R4 вибраний з F, Cl, метилу та метокси, та R5 та R6 незалежно вибрані з гало, фенілу, С1-9 алкілу, C1-8 алкокси, С2-9 алкенілу, С2-9 алкенілокси, С3-7 циклоалкілу, С3-7 циклоалкокси, С3-7 циклоалкіл-С1-7 алкілу, С3-7 циклоалкіл-С1-7 алкокси, С3-7 циклоалкілоксі-С1-6 алкілу та С3-7 циклоалкілоксі-С1-7 алкокси; (сс) X являє собою О, Y являє собою О, Z являє собою О, R1 вибраний з Н, CF3, метилу, Cl та метокси, R2 вибраний з Н, Cl та метилу, R3 вибраний з Н, F, Cl, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, Cl, метилу та метокси; (dd) X являє собою О, Y являє собою О, Z являє собою О, R1 вибраний з Н, CF3, метилу, Cl та метокси, R2 вибраний з Н, Cl та метилу, R3 вибраний з Н, F, Cl, метилу та метокси, R4 вибраний з F, Cl, метилу та метокси, та R5 і R6 разом утворюють С1-9 алкіліденіл або С3-9 алкеніліденіл, або R5, R6 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, разом утворюють С3-7 циклоалкіл; (ее) X являє собою О, Y являє собою О, Z являє собою О, R1 вибраний з Н, CF3, метилу, Cl та метокси, R2 17 вибраний з Н, Cl та метилу, R3 вибраний з Н, F, Cl, метилу та метокси, R4 вибраний з F, Cl, метилу та метокси, та R5 та R6 незалежно вибрані з гало, фенілу, С1-9 алкілу, C1-8 алкокси, С2-9 алкенілу, С2-9 алкенілокси, С3-7 циклоалкілу, С3-7 циклоалкокси, С3-7 циклоалкіл-С1-7 алкілу, С3-7 циклоалкіл-С1-7 алкокси, С3-7 циклоалкілоксі-С1-6 алкілу та С3-7 циклоалкілоксі-С1-7 алкокси; (ff) X являє собою О, Y являє собою O або S, Z являє собою О, R1 вибраний з Н, CF3, метилу, Cl та метокси, R2 вибраний з Н, Cl та метилу, R3 вибраний з Н, F, Cl, метил та метокси, R4 вибраний з F, Cl, метилу та метокси, m являє собою 1, та n являє собою 1; (дд) X являє собою О, Y являє собою O або S, Z являє собою О, R1 вибраний з Н, CF3, метилу, Cl та метокси, R2 вибраний з Н, Cl та метилу, R3 вибраний з Н, F, Cl, метилу та метокси, R4 вибраний з F, Cl, метилу та метокси, m являє собою 1, n являє собою 1, та R5 і R6 незалежно вибрані з гало, фенілу, С1-9 алкілу, С1-8 алкокси, С2-9 алкенілу, С2-9 алкенілокси, С3-7 циклоалкілу, С3-7 циклоалкокси, С3-7 циклоалкіл-С17 алкілу, С3-7 циклоалкіл-С1-7 алкокси, С3-7 циклоалкілоксі-С1-6 алкілу та С3-7 циклоалкілоксі-С1-7 алкокси; або комбінація зазначеного вище. Сполуки за даним винаходом, крім того, можуть бути вибрані з: {2-Метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-алілсульфаніл]-фенокси}-оцтової кислоти; (2-Метил-4-{2-[2-(4-трифторметил-феніл)етил]-алілсульфаніл}-фенокси)-оцтової кислоти; {2-Метил-4-[2-(4-трифторметоксифеноксиметил)-алілсульфаніл]-фенокси}-оцтової кислоти; {2-Хлор-4-[2-(4-трифторметил-феноксиметил)алілсульфаніл]-фенокси}-оцтової кислоти; {2-Метил-4-[3-метил-2-(4-трифторметилфеноксиметил)-бут-2-енілсульфаніл]-фенокси}оцтової кислоти; {4-[3,3-Дифтор-2-(4-трифторметилфеноксиметил)-алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}оцтової кислоти; {3-Хлор-4-[2-(4-трифторметил-феноксиметил)алілсульфаніл]-феніл}-оцтової кислоти; {2-Метил-4-[1-(4-трифторметилфеноксиметил)-циклопропілметилсульфаніл]фенокси}-оцтової кислоти; {2-Метил-4-[2-пропіл-2-(4-трифторметилфеноксиметил)-пентилсульфаніл]-фенокси}оцтової кислоти; {4-[2-(4-Ацетил-3-гідрокси-2-пропілфеноксиметил)-алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}оцтової кислоти; {4-[2-(4-Хлор-феноксиметил)-алілсульфаніл]2-метил-фенокси}-оцтової кислоти; {4-[2-(3,4-Дихлор-феноксиметил)алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтової кислоти; {4-[2-(2,4-Дихлор-феноксиметил)алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтової кислоти; {4-[3-Ціано-2-(4-трифторметилфеноксиметил)-алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}оцтової кислоти; {2-Метил-4-[3-феніл-2-(4-трифторметилфеноксиметил)-алілсульфаніл]-фенокси}-оцтової кислоти; 87468 18 {2-Метил-4-[3-нафтален-1-іл-2-(4трифторметил-феноксиметил)-алілсульфаніл]фенокси}-оцтової кислоти; {4-[2,2-Дифтор-3-(4-трифторметил-фенокси)пропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтової кислоти; {2-Метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-[1,3]діоксан-2-ілметилсульфаніл]фенокси}-оцтової кислоти; {4-[2,2-Диметил-4-(4-трифторметилфеноксиметил)-[1,3]діоксолан-4ілметилсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтової кислоти; [2-Метил-4-(2-феноксиметил-алілсульфаніл)фенокси]-оцтової кислоти; {4-[2-(4-Хлор-3-трифторметил-феноксиметил)алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтової кислоти; {4-[2-(4-Метокси-феноксиметил)алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтової кислоти; {4-[2-(4-Диметиламіно-феноксиметил)алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтової кислоти; {2-Трифторметил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-алілсульфаніл]-фенокси}-оцтової кислоти; {3-Хлор-4-[2-(4-трифторметил-феноксиметил)алілсульфаніл]-фенокси}-оцтової кислоти; {2-Метокси-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-алілсульфаніл]-фенокси}-оцтової кислоти; {2-Метил-4-[3-(4-трифторметил-фенокси)-бут3-енілсульфаніл]-фенокси}-оцтової кислоти; {2-Метил-4-[2-(4-трифторметил-фенокси)алілсульфаніл]-фенокси}-оцтової кислоти; {4-[2-Гідрокси-2-(4-трифторметилфеноксиметил)-бутилсульфаніл]-2-метилфенокси}-оцтової кислоти; {4_[2-(4-трет-Бутил-феноксиметил)алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтової кислоти; {4-[2-(4-Ізопропіл-феноксиметил)алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтової кислоти; {2-Хлор-4-[2-(3,4-дихлор-феноксиметил)алілсульфаніл]-фенокси}-оцтової кислоти; {2-Хлор-4-[2-(4-трифторметоксифеноксиметил)-алілсульфаніл]-фенокси}-оцтової кислоти; {4-[2,2-Диметил-3-(4-трифторметил-фенокси)пропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтової кислоти; {2-Хлор-4-[2,2-диметил-3-(4-трифторметилфенокси)-пропілсульфаніл]-фенокси}-оцтової кислоти; {2-Хлор-4-[1-(4-трифторметил-феноксиметил)циклопропілметилсульфаніл]-фенокси}-оцтової кислоти; {3-Хлор-4-[2,2-диметил-3-(4-трифторметилфенокси)-пропілсульфаніл]-феніл}-оцтової кислоти; {2-Метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-алілсульфаніл]-фенокси}-оцтової кислоти; {3-Хлор-4-[2,2-диметил-3-(4-трифторметоксифенокси)-пропілсульфаніл]-феніл}-оцтової кислоти; та {3-Хлор-4-[3-метил-2-(4-трифторметилфеноксиметил)-бут-2-енілсульфаніл]-феніл} 19 оцтової кислоти. Крім того, наступною є сполука за даним винаходом: оцтова кислота, [2-метил-4-[[2-[[4(трифторметил)фенокси]метил]-2пропеніл]тіо]фенокси]-. Даний винахід також забезпечує композиції, які містять сполуки Формули (І), та способи вико 87468 20 ристання сполук Формули (І). Зокрема, даний винахід забезпечує композиції, які містять сполуки Формули (І), та способи використання сполук Формули (І), які проілюстровано вище. Приклади переважних сполук включають сполуки, описані в Таблиці 1 нижче. 21 87468 22 23 87468 24 25 Даний винахід також розкриває сполуки Формули (II): в якій X вибраний з ковалентного зв'язку, S або О; Y являє собою S або О; R1 та R2 незалежно вибрані з Н, С1-3 алкілу, C13 алкокси, гало та NRaRb, де Ra та Rb незалежно являють собою H або С1-3 алкіл; R3 та R4 незалежно вибрані з Н, гало, ціано, С1-5 алкілу, гідрокси, С2-4 ацилу, C1-4 алкокси та NRcRd, де Rc та Rd незалежно являють собою H або С1-3 алкіл, за умови, що R3 та R4 обидва не являють собою Н; R5 і R6 незалежно вибрані з гало, фенілу, С1-9 алкілу, C1-8 алкокси, С2-9 алкенілу, C2-9 алкенілокси, С3-7 циклоалкілу, С3-7 циклоалкокси, С3-7 циклоалкіл-С1-7 алкілу, C3-7 циклоалкіл-С1-7 алкокси, С3-7 циклоалкілоксі-С1-6 алкілу і С3-7 циклоалкілоксі-С1-7 алкокси, або R5 та R6 разом утворюють С1-9 алкіліденіл або С3-9 алкеніліденіл, або R5, R6 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, разом утворюють С3-7 циклоалкіл або 5- або 6-членний гетероцикліл; n означає 0, 1 або 2; та 87468 26 m означає 0, 1 або 2; або їх фармацевтично прийнятну сіль. Конкретним прикладом таких сполук є [2метил-4-[[2-[[[4-(трифторметил)феніл]тіо]метил]-2пропеніл]тіо]феноксі]оцтова кислота, 1 H ЯМР (400МГц, CDCI3) d 10,64 (brs, 1Н), 7,46 (d, J=8,4Гц, 2Н), 7,33 (d, J=8,3Гц, 2 H), 7,17 (s, 1Н), 7,12 (dd, J=8,4, 1,5Гц, 1Н), 6,59 (d, J=8,4Гц, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,21 (s, 3Н); MS (ES) m/z: 451 (M+Na+); (РРАRдельта ЕС50: 80, 45, 38нМ). Якщо сполуки за даним винаходом мають, принаймні, один хіральний центр, то вони відповідно можуть існувати у формі енантіомерів. Якщо сполуки мають два або більше хіральних центрів, то вони додатково можуть існувати у формі діастереомерів. Слід розуміти, що всі такі ізомери та їх суміші включені в межі даного винаходу. До того ж, деякі з кристалічних форм сполук можуть існувати у формі поліморфів, та як такі, що зазначені тут, включені в обсяг даного винаходу. Крім того, деякі зі сполук можуть утворювати сольвати з водою (наприклад гідрати) або зі звичайними органічними розчинниками, та також зазначено, що такі сольвати входять в обсяг даного винаходу. Наступні сполуки представляють інтерес: 27 87468 28 3000нМ); та {4-[2-(4-ацетил-3-гідрокси-2-пропілфеноксиметил)-алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}оцтова кислота 1 H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,56 (d, J=9,0Гц, 1Н), 7,20 (s, 1H), 7,17 (d, J=8,4Гц, 1Н), 6,61 (d, J=8,4Гц, 1Н), 6,42 (d, J=9,0Гц, 1Н), 5,15 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,67 (s, 2Н), 4,61 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,63 (t, J=7,6Гц, 2H), 2,56 (s, ЗH), 2,21 (s, 3Н), 1,52 (m, 2Н), 0,92 (t, J=7,4Гц, 3Н); MS (ES) m/z: 467 (M+Na+); (РРАRдельта EC50: 13, 18нМ); [2-метил-4-[[2-[[4(трифторметил)фенокси]метил]-2пропеніл]сульфініл]фенокси]-оцтова кислота 1 H ЯМР (400МГц, CDCI3) d 7,52 (m, 3Н), 7,35 (s, 1H), 6,93 (d, J=8,6Гц, 2Н), 6,75 (d, J=8,5Гц, 1H), 5,44 (s, 1Н), 5,20 (s, 1H), 4,68 (s, 2Н), 4,52 (d, J=12,7Гц, 1H), 4,42 (d, J=12,7Гц, 1H), 3,77 (d, J=12,9Гц, 1H), 3,64 (d, J=12,9Гц, 1H), 2,28 (s, 3Н); MS (ES) m/z: 427 (M-H+); (РРАRдельта EC50: > 3000нМ); [2-метил-4-[[2-[[[5-(трифторметил)-2піридиніл]окси]метил]-2-пропеніл]тіо]фенокси]оцтова кислота 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) d 8,02 (s, 1H), 7,67 (dd, J=2,6, 9,6Гц, 1Н), 7,18 (m, 2H), 6,72 (d, J=8,4Гц, 1H), 6,65 (d, J=9,6Гц, 1H), 4,82 (s, 1Н), 4,78 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,66 (s, 1Н), 4,56 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,25 (s, 3Н); MS (ES) m/z: 414 (М+Н+). Анал. Розраховано для C21H22F3NO4S+ 0,4 H2O: С, 54,26; Н, 4,51; N, 3,33. Знайдено: С, 54,12; Н, 4,28; N, 3,56; (РРАRдельта EC50: > 3000нМ); [5-хлор-2-[[2-[[4(трифторметил)фенокси]метил]-2пропеніл]тіо]фенокси]-оцтова кислота 1 H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 9,78 (brs, 1H), 7,27 (d, J=8,4Гц, 1Н), 6,95-6,91 (m, 3H), 6,76 (d, J=1,8Гц, 1H), 5,13 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,71 (s, 2Н), 4,63 (s, 2H), 3,67 (s, 2Н); MS (ES) m/z: 455 (M+Na+). Анал. Розраховано для C19H16CIF3O4S: С, 52,72; Н, 3,73. Знайдено: С, 52,53; Н, 3,52; (РРАRдельта EC50: > [2-метил-4-[[2-[[[4(трифторметил)феніл]аміно]метил]-2пропеніл]тіо]фенокси]-оцтова кислота 1 H ЯМР (400МГц, MeOH-d4) d 7,29 (d, J=8,6Гц, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,19 (dd, J=8,5, 2,0Гц, 1H), 6,72 (d, J=8,3Гц, 1Н), 6,60 (d, J=8,6Гц, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,80 (s, 1Н), 4,61 (s, 2Н), 3,88 (s, 2Н), 3,49 (s, 2H), 2,21 (s, 3Н); MS (ES) m/z: 412 (М+Н+); (РРАRдельта EC50: > 500нМ). Винахід забезпечує розкриті сполуки та близько споріднені, фармацевтично прийнятні форми розкритих сполук, такі як їх солі, ефіри, аміди, кислоти, гідрати або сольватні форми; замасковані або захищені форми; та рацемічні суміші або енантіомерно чи оптично чисті форми. Фармацевтично прийнятні солі, ефіри та аміди включають карбоксилатні солі (наприклад, С1-8 алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або неароматичний гетероцикліл), адитивні солі амінокислот, ефіри та аміди, які знаходяться в межах розумного співвідношення користь/ризик, фармакологічно ефективні та прийнятні для контакту з тканинами пацієнтів без надмірної токсичності, подразнення або алергічної реакції. Характерні солі включають гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, нітрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактіобіонат та лаурилсульфонат. Вони можуть включати катіони лужних металів та лужноземельних металів, таких як натрій, калій, кальцій та магній, а також і нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію та аміну, такі як тетраметил амоній, метиламін, триметиламін та етиламін. Див. наприклад, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, який включений в дану заявку за допомогою посилання. Характерні фармацевтично прийнятні аміди за винаходом включають аміди, одержані з аміаку, первинних С1-6 алкільних амінів та вторинних ді(С1-6 алкіл)амінів. Вторинні аміни включають 5- або 6-членні гетероциклічні або гетероароматичні кільцеві компоненти, які містять, принаймні, один атом азоту та необов'язково 1 або 2 додаткових гетероатоми. Переважними амідами є аміди, одержані з аміаку, С1-3 алкільних первинних амінів та ді(С1-3 алкіл)амінів. Характерні фармацевтично прийнятні ефіри за винаходом включають С1-7 алкільні, С5-7 циклоалкільні, фенільні та феніл(С1-6)алкільні ефіри. Переважні ефіри включають метильні ефіри. Винахід також включає розкриті сполуки, що мають одну або більше функціональних груп (наприклад, аміно або карбоксил), замаскованих захисною групою. Деякі з цих замаскованих або захищених сполук є фармацевтично прийнятними; інші будуть корисними, як проміжні сполуки. Синтезовані проміжні сполуки та способи, розкриті в 29 даній заявці, та їх незначні модифікації, також включені в межі винаходу. ГІДРОКСИЛ ЗАХИСНІ ГРУПИ Захист для гідроксильних груп включає метилові ефіри, заміщені метилові ефіри, заміщені етилові ефіри, заміщені бензильні ефіри та силільні ефіри. Заміщені метилові ефіри Приклади заміщених метилових ефірів включають метилоксиметил, метилтіометил, третбутилтіометил, (фенілдиметилсиліл)метоксиметил, бензилоксиметил, рметоксибензилоксиметил, (4метоксифенокси)метил, гваяколметил, третбутоксиметил, 4-пентенілоксиметил, силоксиметил, 2-метоксіетоксиметил, 2,2,2трихлоретоксиметил, біс(2-хлоретокси)метил, 2(триметилсиліл)етоксиметил, тетрагідропіраніл, 3бромтетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1метоксициклогексил, 4-метокситетрагідропіраніл, 4-метокситетрагідротіопіраніл, 4метокситетрагідротіопіраніл S,S-діоксидо, 1-[(2хлор-4-метил)феніл]-4-метоксипіперидин-4-іл, 1,4діоксан-2-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофураніл та 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагідро-7,8,8-триметил4,7-метанобензофуран-2-іл. Заміщені етилові ефіри Приклади заміщених етилових ефірів включають 1-етоксіетил, 1-(2-хлоретоксі)етил, 1-метил-1мєтоксіетил, 1-метил-1-бензилоксіетил, 1-метил-1бензилокси-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, 2триметилсилілетил, 2-(фенілселеніл)етил, третбутил, аліл, р-хлорфеніл, р-метоксифеніл, 2,4динітрофеніл та бензил. Заміщені бензильні ефіри Приклади заміщених бензильних ефірів включають р-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, онітробензил, р-нітробензил, р-галобензил, 2,6дихлорбензил, р-ціанобензил, р-фенілбензил, 2та 4-піколіл, 3-метил-2-піколіл N-оксидо, дифенілметил, р,р'-динітробензгідрил, 5-дибензосуберіл, трифеніл метил, a-нафтилдифенілметил, рметоксифенілдифенілметил, ди(рметоксифеніл)фенілметил, три(рметоксифеніл)метил, A-(4'бромфенацилокси)фенілдифенілметил, 4,4',4"трис(4,5-дихлорфталімідофеніл)метил, 4,4',4"трис(левуліноїлоксифеніл)метил, 4,4',4"трис(бензоїлоксифеніл)метил, 3-(імідазол-1ілметил)біс(4',4"-диметоксифеніл)метил, 1,1-біс(4метоксифеніл)-1'-піренілметил, 9-антрил, 9-(9феніл)ксантеніл, 9-(9-феніл-10-оксо)антрил, 1,3бензодитіолан-2-іл та бензизотіазоліл S,Sдіоксидо. Силільні ефіри Приклади силільних ефірів включають триметилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл, диметилізопропілсиліл, діетилізопропілсиліл, диметилтексилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, третбутилдифенілсиліл, трибензилсиліл, три-рксилілсиліл, трифенілсиліл, дифенілметилсиліл та трет-бутилметоксифенілсиліл. Складні ефіри На додаток до простих ефірів, гідроксильна група може бути захищена як складний ефір. При 87468 30 клади складних ефірів включають форміат, бензоїлформіат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксіацетат, трифенілметоксіацетат, феноксіацетат, рхлорфеноксіацетат, р-Р-фенілацетат, 3фенілпропіонат, A-оксопентаноат(левулінат), 4,4(етилендитіо)пентаноат, півалоат, адамантоат, кротонат, A-метоксикротонат, бензоат, рфенілбензоат, 2,4,6-триметилбензоат(меситоат). Карбонати Приклади карбонатів включають метил, 9флуоренілметил, етил, 2,2,2-трихлоретил, 2(триметилсиліл)етил, 2-(фенілсульфоніл)етил, 2(трифенілфосфоніо)етил, ізобутил, вініл, аліл, рнітрофеніл, бензил, р-метоксибензил, 3,4диметоксибензил, о-нітробензил, р-нітробензил, Sбензил тіокарбонат, 4-етокси-1-нафтил та метил дитіокарбонат. Допоміжне розщеплення Приклади допоміжного розщеплення включають 2-йодобензоат, 4-азидобутират, A-нітро-4метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2формілбензенсульфонат, 2-(метилтіометоксі)етил карбонат, 4-(метилтіометокси)бутират та 2(метилтіометоксиметил)бензоат. Змішані Ефіри Приклади змішаних ефірів включають 2,6дихлор-4-метилфеноксіацетат, 2,6-дихлор-4(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксіацетат, 2,4біс(1,1-диметил пропіл)феноксіацетат, хлордифенілацетат, ізобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил2-бутеноат(тиглоат), о-(метоксикарбоніл)бензоат, р-Р-бензоат, a-нафтоат, нітрат, алкіл N,N,N',N'тетраметилфосфородіамідат, N-фенілкарбамат, борат, диметил фосфінотіоїл та 2,4динітрофенілсульфенат. Сульфонати Приклади сульфонатів включають сульфат, метансульфонат(мезилат), бензилсульфонат та тозилат. Аміно захисні групи Захист для аміно групи включає карбамати, аміди та спеціальні -NH захисні групи. Приклади карбаматів включають метил та етил карбамати, заміщені етил карбамати, карбамати допоміжного розщеплення, карбамати фотолітичного розщеплення, похідні сечовинного типу та змішані карбамати. Карбамати Приклади метил та етил карбаматів включають метил та етил, 9-флуоренілметил, 9-(2сульфо)флуоренілметил, 9-(2,7дибром)флуоренілметил, 2,7-ди-трет-бутил-[9(10,10-діоксо-10,10,10,10тетрагідротіоксантил)]метил та 4-метоксифенацил. Заміщений етил Приклади заміщених етил карбаматів включають 2,2,2-трихлоретил, 2-триметилсилілетил, 2фенілетил, 1-(1-адамантил)-1-метилетил, 1,1диметил-2-галоетил, 1,1-диметил-2,2-диброметил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлоретил, 1-метил-1-(4біфеніліл)етил, 1-(3,5-ди-трет-бутилфеніл)-1метилетил, 2-(2'- та 4'-піридил)етил, 2-(N,Nдициклогексилкарбоксамідо)етил, трет-бутил, 1адамантил, вініл, аліл, 1-ізопропілаліл, цинаміл, 4 31 нітроцинаміл, 8-хіноліл, N-гідроксипіперидиніл, алкілдитіо, бензил, р-метоксибензил, рнітробензил, р-бромбензил, р-хлорбензил, 2,4дихлорбензил, 4-метилсульфінілбензил, 9антрилметил та дифенілметил. Допоміжне розщеплення Приклади допоміжного розщеплення включають 2-метилтіоетил, 2-метилсульфонілетил, 2-(ртолуенсульфоніл)етил, {2-(1,3-дитіаніл)}метил, 4метилтіофеніл, 2,4-диметилтіофеніл, 2фосфоніоетил, 2-трифенілфосфоніоізопропіл, 1,1диметил-2-ціаноетил, m-хлор-р-ацилоксибензил, р-(дигідроксиборил)бензил, 5бензизоксазолілметил та 2-(трифторметил)-6хромонілметил. Фотолітичне розщеплення Приклади фотолітичного розщеплення включають m-нітрофеніл, 3,5-диметоксибензил, онітробензил, 3,4-диметокси-6-нітробензил та феніл (о-нітрофеніл)метил. Похідні сечовинного типу Приклади похідних сечовинного типу включають фенотіазиніл-(10)-карбоніл похідне, N'-pтолуенсульфоніламінокарбоніл та N'феніламінотіокарбоніл. Змішані карбамати Приклади змішаних карбаматів включають трет-аміл, S-бензил тіокарбамат, р-ціанобензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропіл метил, р-децилоксибензил, діізопропіл метил, 2,2-диметоксикарбонілвініл, o-(N,Nдиметилкарбоксамідо)бензил, 1,1-диметил-3-(N,Nдиметилкарбоксамідо)пропіл, 1,1-диметилпропініл, ди(2-піридил)метил, 2-фуранілметил, 2-йодоетил, ізоборніл, ізобутил, ізоникотиніл, р-(р'метоксифенілазо)бензил, 1-метилциклобутил, 1метилциклогексил, 1-метил-1-циклопропілметил, 1-метил- -(3,5-диметоксифеніл)етил, 1-метил-1-(рфенілазофеніл)етил, 1-метил-1-фенілетил, 1метил-1-(4-піридил)етил, феніл, р(фенілазо)бензил, 2,4,6-три-трет-бутилфеніл, 4(триметиламоній)бензил та 2,4,6-триметилбензил. Приклади амідів включають: Аміди N-форміл, N-ацетил, N-хлорацетил, Nтрихлорацетил, N-трифторацетил, N-фенілацетил, N-3-фенілпропіоніл, N-піколіноїл, N-3піридилкарбоксамід, N-бензоїлфенілаланіл похідне, N-бензоїл, N-p-фенілбензоїл. Допоміжне розщеплення N-o-нітрофенілацетил, N-oнітрофеноксіацетил, N-ацетоацетил, (N'дитіобензилоксикарбоніламіно)ацетил, N-3-(pгідpoкcифeнiл)пpoпioнiл, N-3-(oнітрофеніл)пропіоніл, N-2-мeтил-2-(oнiтpoфeнoкcи)пpoпioнiл, N-2-метил-2-(oфенілазофенокси)пропіоніл, N-4-хлорбутирил, N3-метил-3-нітробутирил, N-о-нітроцинамоїл, Nацетилметіонін похідне, N-o-нітробензоїл, N-o(бензоїлоксиметил)бензоїл та 4,5-дифеніл-3оксазолін-2-он. Циклічні похідні іміду N-фталімід, N-дитіасукциноїл, N-2,3дифенілмалеоїл, N-2,5-диметилпіроліл, N-1,1,4,4 87468 32 тетраметилдисилілазациклопентан адукт, 5заміщений 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2он, 5-заміщений 1,3-дибензил-1,3,5триазациклогексен-2-он та 1-заміщений 3,5динітро-4-піридоніл. Спеціальні -NH захисні групи Приклади спеціальних -NH захисних груп включають: N-Алкіл та N-Арил аміни N-метил, N-аліл, N-[2(триметилсиліл)етокси]метил, N-3-ацетоксипропіл, N-(1-ізопропіл-4-нітро-2-оксо-3-піролін-3-іл), четвертні солі амонію, N-бензил, N-ди(4метоксифеніл)метил, N-5-дибензосуберіл, Nтрифенілметил, N-(4-метоксифеніл)дифенілметил, N-9-фенілфлуореніл, N-2,7-дихлор-9флуоренілметилен, N-фероценілметил та N-2піколіламін N'-оксид. Похідні іміну N-1,1-димeтилтioмeтилeн, N-бензиліден, N-pметоксибензиліден, N-дифенілметилен, N-[(2пipидил)мeзитил]мeтилeн та N-(N’,N’диметиламінометилен). Захист для карбоксильних груп Складні ефіри Приклади складних ефірів включають форміат, бензоїлформіат, ацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксіацетат, феноксіацетат, рхлорфеноксіацетат, бензоат. Заміщені метилові ефіри Приклади заміщених метилових ефірів включають 9-флуоренілметил, метоксиметил, метилтіометил, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, метоксіетоксиметил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, бензилоксиметил, фенацил, р-бромфенацил, aметилфенацил, р-метоксифенацил, карбоксамідометил та N-фталімідометил. 2-заміщені етилові ефіри Приклади 2-заміщених етилових ефірів включають 2,2,2-трихлоретил, 2-галоетил, w-хлоралкіл, 2-(триметилсиліл)етил, 2-метилтіоетил, 1,3дитіаніл-2-метил, 2-(р-нітрофенілсульфеніл)етил, 2-(р-толуолсульфоніл)етил, 2-(2'-піридил)етил, 2(дифенілфосфіно)етил, 1-метил-1-фенілетил, трет-бутил, циклопентил, циклогексил, аліл, 3бутен-1-іл, 4-(триметилсиліл)-2-бутен-1-іл, цинаміл, a-метилцинаміл, феніл, р(метилмеркапто)феніл та бензил. Заміщені бензильні ефіри Приклади заміщених бензильних ефірів включають трифенілметил, дифенілметил, біс(онітрофеніл)метил, 9-антрилметил, 2-(9,10діоксо)антрилметил, 5-дибензосуберил, 1піренілметил, 2-(трифторметил)-6-хромілметил, 2,4,6-триметилбензил, р-бромбензил, oнітробензил, р-нітробензил, р-метоксибензил, 2,6диметоксибензил, A-(метилсульфініл)бензил, 4сульфобензил, піпероніл, 4-піколіл та р-Р-бензил. Силільні ефіри Приклади силільних ефірів включають триметилсиліл, триетилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, іпропілдиметилсиліл, фенілдиметилсиліл та дитрет-бутилметилсиліл. 33 87468 Активовані Ефіри Приклади активованих ефірів включають тіоли. Змішані похідні Приклади змішаних похідних включають оксазоли, 2-алкіл-1,3-оксазоліни, 4-алкіл-5-оксо-1,3оксазолідини, 5-алкіл-4-оксо-1,3-діоксолани, орто ефіри, фенільну групу та комплекс пентаамінокобальту (III). Ефіри станілу Приклади ефірів станілу включають триетилстаніл та три-н-бутилстаніл. C. Синтез Винахід забезпечує способи одержання розкритих сполук відповідно до традиційних способів органічного синтезу, а також матриці або способів комбінаторного синтезу. Схеми від А до G описують запропоновані шляхи синтезу. Використовуючи ці Схеми, методики, наведені нижче, та приклади сполук 1-28, фахівець в даній галузі техніки зможе розробити аналогічні або подібні способи одержання сполук, що включені в межі винаходу. Ці способи представлені на переважних схемах синтезу, але вони не повинні тлумачитись, як обмеження обсягу винаходу. Фахівець в даній галузі техніки визнає, що синтез сполук за даним винаходом може бути проведений за допомогою придбаних проміжних сполук або захищених проміжних сполук, описаних в будь-якій зі схем, розкритих в даній заявці. Фахівець в даній галузі техніки, крім того, визнає, що протягом будь-якого зі способів одержання сполук за даним винаходом, може бути необхідним та/або бажаним захистити чутливі або хімічно активні 34 групи на будь-якій з молекул, яких це стосується. Це може бути досягнуто за допомогою традиційних захисних груп, таких як описано в "Protective Groups in Organic Синтез", John Wiley & Sons, 1991. Ці захисні групи можуть бути видалені на придатній стадії, використовуючи способи, відомі з рівня техніки. Якщо способи одержання сполук за даним винаходом дають суміш стереоізомерів, ці ізомери можуть бути розділені традиційними способами, такими як препаративна хроматографія. Сполуки можуть бути одержані у рацемічній формі, або індивідуальні енантіомери можуть бути одержані за допомогою або енантіоспецифічних синтезів, або розділенням. Сполуки, наприклад, можуть бути розділені на їх складові енантіомери за допомогою стандартних способів, таких як утворення діастереомерних пар шляхом утворення солі. Сполуки також можуть бути розділені шляхом утворення діастереомерних ефірів або амідів, з наступним хроматографічним розділенням та видаленням хіральної допоміжної речовини. Альтернативно, сполуки можуть бути розділені, використовуючи хіральну колонку ВЕРХ. Приклади описаних шляхів синтезу включають Приклади 1-7. Сполуки, аналогічні цільовим сполукам цих прикладів, можуть бути одержані відповідно до подібних шляхів. Розкриті сполуки корисні в базовому дослідженні та як фармацевтичні агенти, як описано в наступному розділі. Загальна інструкція Переважний синтез Формули (І) продемонстрований на Схемах A-G. Схема А. Синтез A-D Відповідно до Схеми А, фенол A-A, різні варіанти якого комерційно доступні (як наприклад 3метилфенол, 2-етилфенол, 2-пропілфенол, 2,3диметилфенол, 2-хлорфенол, 2,3-дихлорфенол, 2бромфенол та 2-амінофенол) алкілують з утворенням етилового ефіру феноксіоцтової кислоти A-B з прийнятним ефіром галогеноцтової кислоти, таким як етиловий ефір бромоцтової кислоти, в присутності відповідної основи, як наприклад Cs2CO3, K2CO3 або NaH, в прийнятному розчиннику, як наприклад CH3CN або THF. Сульфування етилового ефіру феноксіоцтової кислоти A-B від повідним сульфівним агентом, таким як хлорсульфонова кислота, відбувається вибірково в параположенні з одержанням етилового ефіру 4хлорсульфонілфеноксіоцтової кислоти A-C. Перетворення сульфонілхлориду A-C в бензолтіол A-D проводять, використовуючи метал, як відновник, такий як олово або цинк, в кислотному середовищі, такому як етанол або діоксан. В Схемах В, D та Е, R8 і R9 можуть бути вибрані з, наприклад, Н, С1-8 алкілу, C2-8 алкенілу, фенілу, гало та ціано. 35 87468 36 Схема В На Схемі В, реакцією Мітсунобу 1,3-діолу B-B з фенолом B-A одержують спирт B-C, використовуючи триарилфосфін, такий як трифенілфосфін, та азодикарбонільний реагент, такий як діізопропіл азодикарбоксилат, в прийнятному розчиннику, такому як THF. Етиловий ефір феноксіоцтової кислоти B-D отримують в дві стадії: (1) перетворення спирту B-C в мезилат при стандартних умовах, використовуючи метансульфоніл хлорид та триетиламін у відповідному розчиннику, такому як CH2CI2, та (2) алкілування бензолтіолу B-D, одер жаного вище відповідно до Схеми А, проміжною сполукою мезилату, використовуючи прийнятну основу, таку як Cs2CO3, K2CO3 або NaH, у відповідному розчиннику, такому як CH3CN або THF, під азотом. При стандартних умовах омилення етиловий ефір феноксіоцтової кислоти B-D перетворюють в кислоту B-E під азотом. Переважні умови гідролізу включають використання NaOH, як основи, у водній системі зі спиртовим розчинником, такій як вода-метанол, або використання LiOH, як основи, в м'якій системі вода-THF. Схема C На Схемі С, R6 та R6 заміщений малонат C-A відновлюють до пропан-1,3-діолу C-B, використовуючи прийнятний відновник, такий як алюмогідрид літію або гідрид діізобутилалюмінію. Потім пропан-1,3-діол C-B перетворюють в димезилат CC, використовуючи метансульфоніл хлорид та триетиламін у відповідному розчиннику, такому як CH2CI2, C-C реагує з фенолом B-A в присутності прийнятної основи, такої як Cs2CO3, K2CO3 або NaH, у відповідному розчиннику, такому як CH3CN або THF, одержуючи мезилат C-D. Етиловий ефір феноксіоцтової кислоти C-E одержують за допомо гою алкілування бензолтіолу A-D, одержаного вище відповідно до Схеми А, мезилатом C-D, використовуючи прийнятну основу, таку як Cs2CO3, K2CO3 або NaH у відповідному розчиннику, такому як CH3CN або THF, під азотом. При стандартних умовах омилення етиловий ефір феноксіоцтової кислоти C-E перетворюють в кислоту C-F під азотом. Переважні умови гідролізу включають використання NaOH1 як основи, у водній системі зі спиртовим розчинником, такій як вода-метанол, або використання LiOH, як основи, в м'якій системі вода-THF. 37 87468 38 Схема D Відповідно до Схеми D, альдегід D-B може бути одержаний в дві стадії за допомогою метилування кислоти D-A, використовуючи (триметилсиліл)діазометан, як метилуючий агент, з наступним відновленням метилової ефірної проміжної сполуки прийнятним відновником, таким як гідрид діізобутилалюмінію. Альдегід D-B перетворюють в епоксид D-C за допомогою реакції з метилідом диметилсульфонію, який генерується insitu від обробки йодиду триметилсульфонію сильною основою, як наприклад DMSO аніон. Розкрит тя епоксидого кільця D-C бензолтіолом A-D в присутності каталітичної кількості фториду тетрабутиламонію надає спирт D-D, який окиснюють до кетону D-E при м'яких умовах окиснення, використовуючи оцтовий ангідрид і диметил сульфоксид. Окремі види алкенізації кетону D-E можуть бути проведені з одержанням алкену D-F. Наприклад, реакцією Вітига та алкенізацією D-E реагентом Теббе цілком одержують D-F. Остаточно, омиленням етилового ефіру D-F при стандартних умовах одержують кислоту D-G. Схема E Схема E показує інший шлях одержання кислоти E-E, як наведено на Схемі В. На Схемі Е, епоксид E-B одержують обробкою фенолу B-A відповідною основою, такою як карбонат цезію, з наступним алкілуванням 2-хлорметил-оксираном E-A. Розкриття епоксидого кільця E-B бензолтіо 39 87468 лом A-D, одержаним на Схемі А вище, в присутності каталітичної кількості фториду тетрабутиламонію надає спирт E-C, який окиснюють до кетону ED при м'яких умовах окиснення, використовуючи оцтовий ангідрид і диметил сульфоксид. Окремі види алкенізації кетону E-D можуть бути проведені 40 з одержанням алкену B-D. Наприклад, реакцією Вітига та алкенізацією E-D реагентом Теббе цілком одержують B-D. Остаточно, омиленням етилового ефіру B-D при стандартних умовах одержують кислоту B-E. Схема F. Синтез F-E Відповідно до Схеми F, (4гідроксифеніл)оцтову кислоту F-A, різні варіанти якої комерційно доступні (як наприклад 3-бром-4гідроксифеніл оцтова кислота, 3-хлор-4гідроксифеніл оцтова кислота, 3-фтор-4гідроксифеніл оцтова кислота, 4-гідрокси-3метоксифеніл оцтова кислота та 4-гідрокси-3нітрофеніл оцтова кислота), метилюють з одержанням метилового ефіру (4-гідроксифеніл) оцтової кислоти F-B в метанолі в присутності каталітичної кількості прийнятної кислоти, такої як сірчана кислота або соляна кислота. Фенол F-B перетворюють в метиловий ефір (4 диметилтіокарбамоїлоксифеніл) оцтової кислоти F-C реакцією з диметилтіокарбамоїл хлоридом в присутності деяких відповідних основ, таких як триетиламін та 4-(диметиламіно)піридин. При високій температурі, переважно в діапазоні від 250 до 300°C, F-C перегруповують в метиловий ефір (4-диметилкарбамоїлсульфанілфеніл) оцтової кислоти F-D у висококиплячому розчиннику, такому як тетрадекан. Обробкою прийнятною основою, такою як метоксид натрію, F-D перетворюють в метиловий ефір (4-меркаптофеніл) оцтової кислоти F-E. Схема G На Схемі G, метиловий ефір оцтової кислоти G-A одержують алкілуванням бензолтіолу F-E, одержаного вище відповідно до Схеми F, мезилатом C-D, використовуючи прийнятну основу, таку як Cs2CO3, K2CO3 або NaH1 у відповідному розчиннику, такому як CH3CN або THF під азотом. При стандартних умовах омилення метиловий ефір G-A гідролізують до кислоти G-B. 41 Приклади Приклад І Схема 1 Етиловий ефір (4-Хлорсульфоніл-2-метилфенокси)-оцтової кислоти До колби, що містить хлорсульфонову кислоту (15,0мл, 226ммоль) при 4°C, повільно додавали етил (2-метилфеноксі)ацетат 1-А (10,0г, 51,6ммоль). Суміш перемішували при 4°C протягом 30хв та при кімнатній температурі протягом 2 годин та потім виливали у крижану воду. Осаджену білу тверду речовину фільтрували, промивали 87468 42 водою та сушили під вакуумом протягом ночі, одержуючи 14,0г (93%) 1-В у вигляді білої твердої речовини; 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,87-7,84 (m, 2H), 6,80 (d, J=9,5Гц, 1Н), 4,76 (s, 2Н), 4,29 (q, J=7,1Гц, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,31 (t, J=7,1Гц, 3Н); MS (ES) m/z: 315 (M+Na+). Етиловий ефір (4-меркапто-2-метил-фенокси)оцтової кислоти До розчину 1-В (4,70г, 16,1ммоль) в EtOH (20мл) додавали розчин 4,0 M HCI в діоксані (20мл), з наступним додаванням частинами 100 меш порошкоподібного олова (9,80г, 82,6ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин, виливали в СН2СІ2/лід (100мл) та фільтрували. Фільтрат відділяли та водний шар екстрагували CH2C2. Об'єднані органічні фази промивали водою, сушили та концентрували, одержуючи 3,56г (98%) 1-С у вигляді жовтого масла; 1 H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,14-7,03 (m, 2Н), 6,59 (d, J=8,4Гц, 1Н), 4,60 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,1Гц, 2Н), 2,24 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,1Гц, 3Н). Схема 2 2-(4-Трифторметил-феноксиметил)-проп-2-ен1-ол До суміші 4-трифторметилфенолу (49,0г, 302ммоль), 2-метилен-1,3-пропандіолу (40,0г, 454ммоль) та діізопропіл азодикарбоксилату (67,4г, 333ммоль) в CH2CI2 (400мл) при 0°C по краплям додавали розчин трифенілфосфіну (87,2г, 333ммоль) в CH2CI2 (400мл). Потім суміш перемішували при 0°C та потім залишали нагріватися до кімнатної температури протягом ночі, CH2CI2 випарювали під зниженим тиском. До залишку додавали Et2O та гексан, та суміш охолоджували до 0°C. Осаджену тверду речовину фільтрували, та фільтрат концентрували та хроматографували на колонці (ЕtOАс/гексан: 1/4), одержуючи 35,2г (50%); 1H ЯМР (300МГц, CDCl3) d 43 7,55 (d, J=8,6Гц, 2Н), 6,99 (d, J=8,6Гц, 2Н), 5,33 (d, J=0,9Гц, 1Н), 5,29 (d, J=0,9Гц, 1H), 4,65 (s, 2Н), 4,27 (d, J=6,0Гц, 2Н). Етиловий ефір {2-метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-алілсульфаніл]-фенокси}-оцтової кислоти Загальна методика 1 утворення тіоефіру: До розчину 2-А (18,1г, 78,2ммоль) в CH2CI2 (400мл) при 0°C додавали Et3N (23,0мл, 165ммоль) та метансульфоніл хлорид (13,4г, 117ммоль). Суміш перемішували при 0°C протягом 1 години та при кімнатній температурі протягом ночі та розбавляли насиченим NaHCO3 (100мл). Органічний шар відокремлювали та водний шар екстрагували CH2CI2 (х 3). Об'єднані органічні фази сушили та концентрувалися, одержуючи 24,2г неочищеного продукту. Суміш одержаного вище неочищеного продукту, етилового ефіру (4-меркапто-2-метилфенокси)оцтової кислоти 1-С (21,2г, 93,8ммоль), та Cs2CO3 (76,2г, 234ммоль) в CH3CN (290мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 години. Додавали воду та суміш екстрагували CH2CI2. Об'єднані органічні шари сушили, концентрували та хроматографували на колонці (ЕtOАс/гексан: 1/10), одержуючи 28,8г (84%) 2-В; 1 H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,53 (d, J=8,7Гц, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (dd, J=8,4, 2,2Гц, 1H), 6,96 (d, J=8,6Гц, 2H), 6,59 (d, J=8,4Гц, 1Н), 5,13 (d, J=0,9Гц, 87468 44 1H), 4,98 (s, 1H), 4,65 (s, 2Н), 4,60 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,1Гц, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,24 (s, 3Н), 1,29 (t, J=7,1Гц, 3Н); MS (ES) m/z: 463 (M+Na+). Сполука 1 {2-Метил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-алілсульфаніл]-фенокси}-оцтова кислота Загальна методика 2 гідролізу етилового та метилового ефірів: До розчину 2-В (28,8г, 65,5ммоль) в THF (576мл) при 0°C під N2 додавали 1,0M LiOH (131мл, 131ммоль). Після перемішування при 0°C протягом 45хв та при кімнатній температурі протягом 2,5 годин суміш охолоджували до 0°C, підкисляли 1M HCI та екстрагували EtOAc (х 3). Екстракти сушили, концентрували та очищали за допомогою колоночної хроматографії, одержуючи 26,7г (99%) Сполуки 1; 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,52 (d, J=8,6Гц, 2H), 7,21 (s, 1.Н), 7,17 (dd, J=8,4, 2,2Гц, 1H), 6,95 (d, J=8,6Гц, 2H), 6,62 (d, J=8,4Гц, 1Н), 5,14 (d, J=1,0Гц, 1Н), 4,99 (d, J=1,0Гц, 1Н), 4,65 (s, 4Н), 3,57 (s, 2Н), 2,23 (s, 3Н); MS (ES) m/z: 435 (M+Na+). Аналіз, розрахований для C20H19O4F3S×0,1Н2O: С, 57,99; Н, 4,67; S, 7,74; F, 13,76, знайдений: С, 58,06; Н, 4,64; S, 7,46; F, 13,91. Приклад Il Схема 4 45 Метиловий ефір 3-(4-трифторметил-феніл)пропіонової кислоти До розчину 4-А (1,00г, 4,59ммоль) в Et2O (20мл) та MeOH (10мл) додавали 1,0M (триметилсиліл)діазометан (9,16мл, 9,16ммоль) в гексані. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години розчинники видаляли під зниженим тиском. Залишок розчиняли в Et2O, промивали насиченим NaHCO3 та сольовим розчином, сушили та концентрували, одержуючи 1,04г (98%) 4-В; 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,54 (d, J=8,1Гц, 2Н), 7,31 (d, J=8,1Гц, 2Н), 3,67 (s, 3H), 3,01 (t, J=7,7Гц, 2Н), 2,65 (t, J=7,7Гц, 2Н); MS (ES) m/z: 255 (M+Na+). 3-(4-Трифторметил-феніл)-пропіональдегід До розчину 4-В (1,10г, 4,74ммоль) в CH2CI2 (20мл) при -78°C додавали 1,0M гідрид діізобутилалюмінію (4,74мл, 4,74ммоль). Суміш перемішували при -78°C протягом 10хв та гасили 10% HCI в MeOH (5мл). Після нагрівання до кімнатної температури суміш фільтрували та фільтрат концентрували та хроматографували на колонці, одержуючи 796мг (83%) 4-С; 1H ЯМР (400МГц, CDCI3) d 9,82 (d, J=1,0Гц, 1Н), 7,54 (d, J=8,1Гц, 2Н), 7,31 (d, J=8,0Гц, 2H), 3,01 (t, J=7,4Гц, 2H), 2,82 (t, J=7,3Гц, 2Н). 2-[2-(4-Трифторметил-феніл)-етил]-оксиран Суміш NaH (52мг, 1,3ммоль; 60% в мінеральному маслі) в DMSO (15мл) нагрівали при 70°C протягом 30хв та залишали охолоджуватися до кімнатної температури. Після розбавлення THF (10мл) до суміші при 0°C повільно додавали розчину йодиду триметилсульфонію (306мг, 1,50ммоль) в DMSO (10мл). Після перемішування протягом 10хв при 0°C додавали розчин 4-С (202мг, 1,00ммоль) в THF (10мл). Перемішування продовжували протягом 1 години при 0°C та суміш розбавляли водою та екстрагували Et2O. Екстракти сушили, концентрували та хроматографували на колонці (EtOАс/гексан: 1/7), одержуючи 147мг (68 %) 4-D; 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,54 (d, J=8,1Гц, 2H), 7,31 (d, J=8,0Гц, 2Н), 2,97-2,90 (m, 1Н), 2,88-2,78 (m, 2H), 2,75 (m, 1Н), 2,47 (dd, J=4,9, 2,7Гц, 1H), 1,98- 1,73 (m, 2Н). 87468 46 ЕТИЛОВИЙ ефір {4-[2-гідрокси-4-(4трифторметил-феніл)-бутилсульфаніл]-2-метилфенокси}-оцтової кислоти Суміш 4-D (251мг, 1,16ммоль), етилового ефіру (4-меркапто-2-метилфенокси)оцтової кислоти 1С (394мг, 1,74ммоль) та фториду тетрабутиламонію (0,12мл, 0,12ммоль; 1,0M в THF) в THF (5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії (ЕtOАс/гексан: 1/5), одержуючи 250мг (49%) 4-Е; 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,51 (d, J=8,0Гц, 2Н), 7,26 (d, J=8,0Гц, 2Н), 7,23 (d, J=2,1Гц, 1H), 7,18 (dd, J=8,4, 2,3Гц, 1Н), 6,61 (d, J=8,4Гц, 1Н), 4,62 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,1Гц, 2Н), 3,63-3,55 (m, 1Н), 3,01 (dd, J=13,6, 3,4Гц, 1Н), 2,91-2,81 (m, 1Н), 2,79-2,66 (m, 2H), 2,56 (brs, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,30 (t, J=7,1Гц, 3Н); MS (ES) m/z: 465 (M+Na+). ЕТИЛОВИЙ ефір {2-метил-4-[2-оксо-4-(4трифторметил-феніл)-бутилсульфаніл]-фенокси}оцтової кислоти Суміш 4-Е (370мг, 0,837ммоль) в Ac2O (2,5мл) та DMSO (4мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, розбавляли водою та екстрагували Et2O. Екстракти сушили, концентрували та очищали за допомогою колоночної хроматографії, одержуючи 278мг (75 %) 4-F; 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,51 (d, J=8,1Гц, 2Н), 7,26 (d, J=8,0Гц, 2H), 7,15 (d, J=1,7Гц, 1H), 7,04 (dd, J=8,5, 2,3Гц, 1H), 6,57 (d, J=8,5Гц, 1Н), 4,60 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,1Гц, 2Н), 3,52 (s, 2H), 2,92 (s, 4Н), 2,23 (s, 3Н), 1,29 (t, J=7,1Гц, 3Н); MS (ES) m/z: 463 (M+Na+). Етиловий ефір (2-метил-4-{2-[2-(4трифторметил-феніл)-етил]-алілсульфаніл}фенокси)-оцтової кислоти До розчину 4-F (53мг, 0,12ммоль) в THF (1мл) при -78°C повільно додавали 0,5M реагент Теббе (0,24мл, 0,12ммоль) в толуолі. Суміш поступово нагрівали до 0°C1 перемішували при тій же температурі протягом 4,5 годин, розбавляли насиченим NaHCO3 та екстрагували Et2O. Об'єднані органічні шари сушили, концентрували та хроматографува 47 ли на колонці (ЕtOАс/гексан: 1/10), одержуючи 10мг (19%) 4-G; 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,53 (d, J=8,1Гц, 2H), 7,29 (d, J=8,0Гц, 2Н), 7,18 (d, J=1,9Гц, 1Н), 7,12 (dd, J=8,4, 2,2Гц, 1Н), 6,60 (d, J=8,4Гц, 1Н), 4,79 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,26 (q, J=7,1Гц, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,82 (t, J=8,0Гц, 2Н), 2,50 (t, J=8,0Гц, 2Н), 2,25 (s, 3H), 1,28 (t, J=7,1Гц, 3Н); MS (ES) m/z: 461 (M+Na+). 87468 48 Сполука 2 (2-Метил-4-{2-[2-(4-трифторметил-феніл)етил]-алілсульфаніл}-фенокси)-оцтова кислота Слідуючи загальній методиці 2 одержували Сполуку 2 (85%); 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,51 (d, J=8,0Гц, 2Н), 7,25 (d, J=7,7Гц, 2H), 7,11 (s, 1Н), 7,06 (d, J=7,5Гц, 1Н), 6,56 (d, J=6,8Гц, 1Н), 4,78 (s, 1Н), 4,77 (s, 1H), 3,41 (s, 2Н), 2,79 (t, J=8,0Гц, 2H), 2,47 (t, J=8,0Гц, 2Н), 2,15 (s, 3Н); MS (ES) m/z: 433 (M+Na+). Приклад III Схема 5 2-Хлорметил-аліловий ефір метансульфонової кислоти До розчину 2-метиленпропан-1,3-діолу (257мг, 2,92ммоль) в CH2CI2 (4мл) та CH3CN (4мл) при 0°C додавали Et3N (1,76мл, 12,6ммоль) та метансульфоніл хлорид (1,01г, 8,79ммоль). Далі суміш перемішували при 0°C протягом 2 годин та потім залишали нагріватися до кімнатної температури протягом ночі, додавали насичений NaHCO3. Органічний шар відокремлювали та водний шар екстрагували CH2CI2. Об'єднані органічні фази сушили, концентрували та хроматографували на колонці (ЕtOАс/гексан: 1/3), одержуючи 313мг (58%); 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 5,47 (s, 1Н), 5,42 (s, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,16 (s, 2Н), 3,06 (s, 3Н); MS (ES) m/z: 207 (M+Na+). (2-Хлорметил-алілокси)-бензол До суспензії NaH (40мг, 1,0ммоль; 60% в мінеральному маслі) в THF (2мл) додавали розчин фенолу (94 мг, 1,0ммоль) в THF (1мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 15хв суміш поміщали в розчин 2хлорметилалілового ефіру метансульфонової кислоти (185мг, 1,00ммоль) в THF (2мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім нагрівали при 40°C протягом ночі, розбавляли водою та екстрагували EtOAc. Екстракти сушили, концентрували та хроматографували на колонці (ЕtOАс/гексан: 1/9), одержуючи 148мг (81%) 5-В; 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,30-7,27 (m, 2Н), 6,97-6,91 (m, 3H), 5,35 (s, 1H), 5,34 (s, 1Н), 4,60 (s, 2Н), 4,16 (s, 2Н). Етиловий ефір [2-метил-4-(2-феноксиметилалілсульфаніл)-фенокси]-оцтової кислоти Загальна методика 3 утворення тіоефіру: Суміш 5-В (96мг, 0,53ммоль), етилового ефіру (4-меркапто-2-метил-фенокси)оцтової кислоти 1-С (145мг, 0,642ммоль) та Cs2CO3 (417мг, 1,28ммоль) в CH3CN (3мл) перемішували протягом 5 годин при кімнатній температурі. Додавали воду та суміш екстрагували Et2O. Об'єднані органічні шари 49 сушили, концентрували та хроматографували на колонці (ЕtOАс/гексан: 1/10), одержуючи 168мг (85%) 5-С; 1H ЯМР (400МГц, CDCI3) d 7,28-7,23 (m, 2Н), 7,20 (d, J=2,0Гц, 1Н), 7,16 (dd, J=8,4, 2,3Гц, 1Н), 6,95-6,89 (m, 3Н), 6,59 (d, J=8,4Гц, 1Н), 5,13 (s, 1Н), 4,95 (s, 1Н), 4,60 (s, 2H), 4,58 (s, 2Н), 4,24 (q, J=7,1Гц, 2Н), 3,56 (s, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 1,27 (t, J=7,1Гц, 3Н); MS (ES) m/z: 395 (M+Na+). 87468 50 Сполука 3 [2-Метил-4-(2-феноксиметил-алілсульфаніл)фенокси]-оцтова кислота Слідуючи загальній методиці 2 одержували Сполуку 3 (86%); 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,297,24 (m, 2Н), 7,21 (s, 1Н), 7,18 (d, J=8,4Гц, 1H), 6,97-6,89 (m, 3Н), 6,62 (d, J=8,4Гц, 1H), 5,15 (s, 1Н), 4,98 (s, 1Н), 4,66 (s, 2Н), 4,61 (s, 2Н), 3,58 (s, 2Н), 2,23 (s, 3Н); MS (ES) m/z: 367 (M+Na+). Приклад IV Схема 6 2-(4-Трифторметокси-феноксиметил)-проп-2ен-1-ол До суміші 4-трифторметоксифенолу (2,37г, 13,1ммоль), 2-метилен-пропан-1,3-діолу (1,73г, 19,6ммоль) та діізопропіл азодикарбоксилату (3,96г, 19,6ммоль) в CH2CI2 (50мл) додавали розчин Ph3P (5,13г, 19,6ммоль) в 50мл CH2CI2 протягом 30 хвилин. Після перемішування протягом 5 годин суміш розбавляли Et2O (100мл), промивали 1N NaOH1 сушили, концентрували та хроматографували на колонці, одержуючи 1,7г (51%) 6-А; 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,13 (d, J=9,1Гц, 2Н), 6,91 (dd, J=9,2, 2,3Гц, 2Н), 5,31 (d, J=0,9Гц, 1H), 5,28 (d, J=0,9Гц, 1H), 4,59 (s, 2Н), 4,26 (d, J=6,1Гц, 2H), 1,63 (t, J=6,1Гц, 1Н). 6-В Етиловий ефір {2-метил-4-[2-(4трифторметокси-феноксиметил)-алілсульфаніл] фенокси}-оцтової кислоти Слідуючи загальній методиці 1 одержували 6В; 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,21-7,11 (m, 4H), 6,88 (dd, J=9,2, 2,3Гц, 2H), 6,60 (d, J=8,4Гц, 1Н), 5,13 (d, J=1,1Гц, 1Н), 4,96 (d, J=0,7Гц, 1H), 4,60 (s, 4Н), 4,26 (q, J=7,1Гц, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,1Гц, 3Н); MS (ES) m/z: 479 (M+Na+). Сполука 4 [2-Метил-4-(2-р-толілоксиметилалілсульфаніл)-фенокси]-оцтова кислота Слідуючи загальній методиці 2 одержували Сполуку 4; 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,19-7,10 (m, 4Н), 6,88 (d, J=9,2Гц, 2H), 6,62 (d, J=7,9Гц, 1Н), 5,13 (s, 1H), 4,98 (s, 1Н), 4,59 (s, 4H), 3,56 (s, 2Н), 2,21 (s, 3Н); MS (ES) m/z: 428 (М+Н+); Анал. розраховано для C20H19F3O5S×0,2H2O: С, 55,60; Н, 4,53. Знайдено: С, 55,61; Н, 4,36. Приклад V 51 87468 52 Схема 7 Етиловий ефір {4-[2-(4-хлор-феноксиметил)алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтової кислоти Загальна методика 4 утворення як ефіру, так і тіоефіру: До суспензії NaH (28мг, 0,70ммоль; 60% в мінеральному маслі) в THF (1мл) додавали розчин 4-хлорфенолу (89мг, 0,69ммоль) в THF (1мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30хв додавали розчин 2хлорметилалілового ефіру метансульфонової кислоти (128мг, 0,693ммоль) в THF (1мл) та суміш нагрівали при 50°C протягом ночі. До суміші етилового ефіру (4-меркапто-2-метилфеноксі)оцтової кислоти 1-С (204 мг, 0,901ммоль) послідовно додавали CS2CO3 (450мг, 1,38ммоль) та CH 3 CN (5мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш розбавляли водою та екстрагували Et2O. Органічну фазу сушили, концентрували та хроматографували на колонці (ЕtOАс/гексан), одержуючи 180мг (64%) 7А; 1H ЯМР (400МГц, CDCI3) d 7,20 (d, J=8,9Гц, 2Н), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,15 (dd, J=8,4, 2,2Гц, 1Н), 6,82 (d, J=9,0Гц, 2Н), 6,59 (d, J=8,4Гц, 1Н), 5,11 (d, J=1,0Гц, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,57 (s, 2Н), 4,25 (q, J=7,1Гц, 2Н), 3,55 (s, 2Н), 2,24 (s, 3H), 1,28 (t, J=7,1Гц, 3Н); MS (ES) m/z: 429 (M+Na+). Сполука 5 {4-[2-(4-Хлор-феноксиметил)-алілсульфаніл]2-метил-фенокси}-оцтова кислота Слідуючи загальній методиці 2 одержували Сполуку 5 (93%); 1H ЯМР (400МГц, CDCI3) d 7,227,20 (m, 1Н), 7,20 (d, J=8,8Гц, 2H), 7,16 (d, J=8,4Гц, 1Н), 6,82 (d, J=8,9Гц, 2H), 6,61 (d, J=8,4Гц, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,56 (s, 2Н), 2,23 (s, 3Н); MS (ES) m/z: 401 (M+Na+). Приклад Vl Схема 8 Етиловий ефір {4-[2-(3,4-дихлорфеноксиметил)-алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}оцтової кислоти Слідуючи загальній методиці 4 одержували (62%) 8-А; 1H ЯМР (400МГц, CDCI3) d 7,28 (d, J=8,9Гц, 1H), 7,20 (d, J=2,0Гц, 1Н), 7,15 (dd, J=8,4, 53 87468 54 2,2Гц, 1H), 6,99 (d, J=2,9Гц, 1Н), 6,74 (dd, J=8,9, 2,9Гц, 1Н), 6,59 (d, J=8,4Гц, 1H), 5,09 (s, 1Н), 4,95 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,1Гц, 2Н), 3,53 (s, 2H), 2,24 (s, 3Н), 1,28 (t, J=7,1Гц, 3Н); MS (ES) m/z: 463 (M+Na+). Сполука 6 {4-[2-(3,4-Дихлор-феноксиметил)алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтова кислота Слідуючи загальній методиці 2 одержували Сполуку 6 (90%); 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,28 (d, J=8,9Гц, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (dd, J=8,4, 1,9Гц, 1H), 6,98 (d, J=2,8Гц, 1Н), 6,73 (dd, J=8,9, 2,9Гц, 1Н), 6,61 (d, J=8,4Гц, 1Н), 5,10 (s, 1Н), 4,97 (s, 1H), 4,65 (s, 2Н), 4,56 (s, 2Н), 3,54 (s, 2H), 2,22 (s, 3Н); MS (ES) m/z: 435 (M+Na+). Приклад VII Етиловий ефір {4-[2-(2,4-дихлорфеноксиметил)-алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}оцтової кислоти Слідуючи загальній методиці 4 одержували зазначену у заголовку сполуку 9-А (56%); 1H ЯМР (400МГц, CDCI3) d 7,34 (d, J=2,5Гц, 1H), 7,19 (s, 1Н), 7,16 (m, 1Н), 7,13 (dd, J=8,6, 2,4Гц, 1H), 6,81 (d, J=8,8Гц, 1Н), 6,58 (d, J=8,4Гц, 1Н), 5,15 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,63 (s, 2Н), 4,59 (s, 2Н), 4,25 (q, J=7,1Гц, 2Н), 3,59 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,28 (t, J=7,1Гц, 3Н); MS (ES) m/z: 463 (M+Na+). Анал. Розраховано для C21H22CI2O4S: С, 57,15; Н, 5,02. Знайдено: С, 57,52; Н, 4,92. Сполука 7 {4-[2-(2,4-Дихлор-феноксиметил)алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтова кислота Слідуючи загальній методиці 2 одержували Сполуку 7 (91%); 1H ЯМР (400МГц, CDCI3) d 7,35 (d, J=2,5Гц, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,18-7,12 (m, 2Н), 6,81 (d, J=8,8Гц, 1Н), 6,61 (d, J=8,4Гц, 1H), 5,16 (s, 1Н), 5,01 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,60 (s, 2Н), 2,23 (s, 3Н); MS (ES) m/z: 435 (M+Na+). Приклад VIII Етиловий ефір {4-[2-(4-хлор-3-трифторметилфеноксиметил)-алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}оцтової кислоти Слідуючи загальній методиці 4 одержували зазначену у заголовку сполуку 10-А (83%); 1H ЯМР (400МГц, CDCI3) d 7,36 (d, J=8,8Гц, 1Н), 7,21 (d, J=3,0Гц, 1Н), 7,20 (d, J=8,0Гц, 1Н), 7,15 (dd, J=8,4, 2,1Гц, 1Н), 6,97 (dd, J=8,8, 2,9Гц, 1Н), 6,59 (d, J=8,4Гц, 1Н), 5,11 (s, 1Н), 4,97 (s, 1H), 4,61 (s, 2Н), 4,60 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,1Гц, 2H), 3,55 (s, 2Н), 2,23 (s, 3H), 1,28 (t, J=7,1Гц, 3Н); MS (ES) m/z: 497 (M+Na+). Анал. Розраховано для C22H22CIF3O4S: С, 55,64; Н, 4,67. Знайдено: С, 55,76; Н, 4,52. Сполука 8 {4-[2-(4-Хлор-3-трифторметил-феноксиметил)алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтова кислота Слідуючи загальній методиці 2 одержували Сполуку 8 (86%); 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,35 (d, J=8,8Гц, 1H), 7,21 (s, 1Н), 7,20 (s, 1H), 7,16 (dd, J=8,5, 2,1Гц, 1Н), 6,96 (dd, J=8,8, 3,0Гц, 1H), 6,61 (d, J=8,4Гц, 1Н), 5,12 (d, J=0,9Гц, 1Н), 4,99 (s, 1H), 4,65 (s, 2Н), 4,61 (s, 2Н), 3,56 (s, 2H), 2,23 (s, 3Н); MS (ES) m/z: 469 (M+Na+). Приклад IX Етиловий ефір {4-[2-(4-метоксифеноксиметил)-алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}оцтової кислоти Слідуючи загальній методиці 4 одержували зазначену у заголовку сполуку 11-А (60%); 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,19 (d, J=1,8Гц, 1H), 7,14 (dd, J=8,4, 2,2Гц, 1Н), 6,85-6,77 (m, 4H), 6,58 (d, J=8,4Гц, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,57 (s, 2Н), 4,54 (s, 2H), 4,23 (q, J=7,1Гц, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,55 (s, 2Н), 2,23 (s, 3Н), 1,26 (t, J=7,1Гц, 3Н); MS (ES) m/z: 425 (M+Na+). Сполука 9 {4-[2-(4-Метокси-феноксиметил)алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтова кислота Слідуючи загальній методиці 2 одержували Сполуку 9 (90%); MS (ES) m/z: 397 (M+Na+). 55 87468 56 1,29 (t, J=7,1Гц, 3Н); MS (ES) m/z: 416 (M+Na+). Приклад X Етиловий ефір {4-[2-(4-диметиламінофеноксиметил)-алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}оцтової кислоти Слідуючи загальній методиці 4 одержували зазначену у заголовку сполуку 12-А (80%); 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,20 (s, 1Н), 7,16 (dd, J=8,4, 2,2Гц, 1H), 6,73 (d, J=9,0Гц, 2Н), 6,60 (d, J=8,4Гц, 1H), 6,85 (d, J=9,1Гц, 2H), 5,13 (d, J=1,1Гц, 1H), 4,94 (s, 1Н), 4,60 (s, 2Н), 4,56 (s, 2H), 4,25 (q, J=7,1Гц, 2Н), 3,57 (s, 2Н), 2,87 (s, 6H), 2,24 (s, 3H), Сполука 10 {4-[2-(4-Диметиламіно-феноксиметил)алілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтова кислота Слідуючи загальній методиці 2 одержували Сполуку 10 (85%); %); 1H ЯМР (400МГц, MeOH-d4) d 7,17 (s, 1Н), 7,15 (dd, J=8,5, 2,1Гц, 1H), 6,92 (d, J=9,1Гц, 2H), 6,82 (d, J=9,2Гц, 2Н), 6,69 (d, J=8,4Гц, 1H), 5,04 (d, J=1,3Гц, 1Н), 4,90 (s, 1Н), 4,56 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,55 (s, 2Н), 2,88 (s, 6Н), 2,18 (s, 3Н); MS (ES) m/z: 388 (М+Н+). Приклад Xl 1-(2-Хлорметил-алілокси)-4-трифторметилбензол До суспензії NaH (60мг, 1,5ммоль; 60% в мінеральному маслі) в THF (2мл) додавали розчин 4трифторметилфенолу (162мг, 1,00ммоль) в THF (1мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 15хв суміш поміщали в розчин 2хлорметилалілового ефіру метансульфонової кислоти 5-А (185мг, 1,00ммоль) в THF (3мл) при 0°C Суміш нагрівали при 60-70°C протягом 3 годин та при 40-50°C протягом ночі, розбавляли водою та екстрагували EtOAc. Екстракти сушили, концентрували та хроматографували на колонці (ЕtOАс/гексан: 1/10), одержуючи 221мг (88%); 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,55 (d, J=8,6Гц, 2H), 7,00 (d, J=8,6Гц, 2Н), 5,42 (s, 1Н), 5,37 (s, 1H), 4,68 (s, 2Н), 4,19 (s, 2Н). 57 Метиловий ефір (4-хлорсульфоніл-2трифторметил-феноксі)-оцтової кислоти Суміш 2-трифторметилфенолу (4,66г, 28,8ммоль), метилового ефіру бромоцтової кислоти (4,01г, 26,2ммоль) та Cs2CO3 (18,8г, 57,6ммоль) в CH3CN (50мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, фільтрували та промивали CH3CN. Фільтрат концентрували, залишок розчиняли в Et2O та промивали 1N NaOH (х 3) та H2O (х 2). Органічну фазу сушили та концентрували, одержуючи 5,87г (87%) алкілованого продукту, метилового ефіру (2-трифторметилфеноксі)оцтової кислоти. До колби, що містить хлорсульфонову кислоту (5,93г, 50,9ммоль) при 0°C, повільно додавали одержану вище сполуку (2,65г, 11,3ммоль). Після того, як одержаний розчин перемішували при 0°C протягом 30хв та при кімнатній температурі протягом 2 годин, його виливали на лід з перемішуванням. Осаджену тверду речовину фільтрували, розчиняли в CH2CI2, промивали сольовим розчином, сушили та концентрували, одержуючи 2,50г (66%) 14-А; 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 8,28 (d, J=2,3Гц, 1H), 8,17 (dd, J=9,0, 2,4Гц, 1H), 7,04 (d, J=9,0Гц, 1Н), 4,90 (s, 2H), 3,84 (s, 3Н); MS (ES) m/z: 355 (M+Na+). Метиловий ефір (4-меркапто-2-трифторметилфенокси)-оцтової кислоти До розчину 14-А (2,30г, 6,91ммоль) в MeOH (12мл) додавали розчин 4M HCI в діоксані (12мл, 48ммоль), з наступним додаванням частинами порошкоподібного олова (4,10г, 34,5ммоль). Оде 87468 58 ржану суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 3 годин, виливали в лід/СН2СІ2- Водний шар відокремлювали та екстрагували CH2CI2. Органічні екстракти сушили та концентрували, одержуючи 14-В; 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 8,28 (d, J=2,3Гц, 1Н), 7,41 (dd, J=8,6, 2,3Гц, 1Н), 6,78 (d, J=8,6Гц, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,79 (s, 3Н), 3,47 (s, 1Н); MS (ES) m/z: 289 (M+Na+). Метиловий ефір {2-трифторметил-4-[2-(4трифторметил-феноксиметил)-алілсульфаніл]фенокси}-оцтової кислоти Замінюючи етиловий ефір (4-меркапто-2метил-феноксі)оцтової кислоти 1-С на метиловий ефір (4-меркапто-2-трифторметил-феноксі)оцтової кислоти 14-В та слідуючи загальній методиці 3, одержували 14-С (85%); 1H ЯМР (400МГц, CDCI3) d 7,63 (d, J=2,2Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,8Гц, 2H), 7,47 (dd, J=8,6, 2,2Гц, 1H), 6,96 (d, J=8,8Гц, 2Н), 6,77 (d, J=8,6Гц, 1Н), 5,19 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,65 (s, 2Н), 3,79 (s, 3H), 3,61 (s, 2Н); MS (ES) m/z: 503 (M+Na+). Сполука 12 {2-Трифторметил-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-алілсульфаніл]-фенокси}-оцтова кислота Слідуючи загальній методиці 2 одержували 59 Сполуку 12 (90%); 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,63 (d, J=2,1Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,7Гц, 2H), 7,48 (dd, J=8,6, 2,2Гц, 1H), 6,95 (d, J=8,7Гц, 2Н), 6,80 (d, J=8,6Гц, 1H), 5,19 (s, 1Н), 5,02 (s, 1H), 4,71 (s, 2Н), 4,65 (s, 2H), 3,61 (s, 2H); MS (ES) m/z: 489 (M+Na+). Анал. Розраховано для C20H16F6O4S: С, 52,72; Н, 3,73. Знайдено: С, 52,53; Н, 3,52. Приклад XIII Метиловий ефір (3-хлор-4-хлорсульфонілфенокси)-оцтової кислоти Слідуючи такій же методиці, як при одержанні 14-А, одержували 15-А (75%); 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 8,09 (d, J=2,3Гц, 1Н), 7,13 (d, J=2,6Гц, 1Н), 6,92 (dd, J=9,1, 2,6Гц, 1Н), 4,75 (s, 2H), 3,84 (s, 3Н); MS (ES) m/z: 321 (M+Na+). Метиловий ефір (3-хлор-4-меркапто-фенокси)оцтової кислоти Слідуючи такій же методиці, як при одержанні 14-В, одержували зазначену у заголовку сполуку 15-В (94%); 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,27 (d, J=8,6Гц, 1Н), 6,97 (d, J=2,7Гц, 1H), 6,74 (dd, J=8,7, 2,7Гц, 1Н), 4,60 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (d, J=5,6Гц, 1Н); MS (ES) m/z: 231 (M-H+). Метиловий ефір {3-хлор-4-[2-(4трифторметил-феноксиметил)-алілсульфаніл]фенокси}-оцтової кислоти Замінюючи етиловий ефір (4-меркапто-2метил-феноксі)оцтової кислоти 1-С на метиловий ефір (3-хлор-4-меркапто-феноксі)оцтової кислоти 15-В та слідуючи загальній методиці 3, одержували зазначену у заголовку сполуку 15-С (88%); 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,53 (d, J=8,6Гц, 2Н), 7,35 (d, J=8,7Гц, 1H), 6,98-6,95 (m, 3H), 6,73 (dd, J=8,7, 2,8Гц, 1Н), 5,14 (d, J=1,0Гц, 1H), 5,00 (d, J=0,8Гц, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,59 (s, 2Н), 3,81 (s, 3H), 3,62 (s, 2Н); MS (ES) m/z: 469 (M+Na+). Анал. Розраховано 87468 60 для C20H18CIF3O4S: С, 53,76; Н, 4,06. Знайдено: С, 54,05; Н, 3,78. Сполука 13 {3-Хлор-4-[2-(4-трифторметил-феноксиметил)алілсульфаніл]-фенокси}-оцтова кислота Слідуючи загальній методиці 2 одержували Сполуку 13 (95%); 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,52 (d, J=8,7Гц, 2H), 7,34 (d, J=8,7Гц, 1H), 6,99-6,94 (m, 3Н), 6,74 (dd, J=8,7, 2,6Гц, 1Н), 5,15 (d, J=0,7Гц, 1H), 5,00 (s, 1Н), 4,66 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,62 (s, 2Н); MS (ES) m/z: 455 (M+Na+). Приклад XIV Метиловий ефір {2-метокси-4-[2-(4трифторметил-феноксиметил)-алілсульфаніл]фенокси}-оцтової кислоти Слідуючи загальній методиці 3, одержували зазначену у заголовку сполуку 16-А (87%); 1H ЯМР (300МГц, CDCI3) d 7,53 (d, J=8,6Гц, 2H), 7,03 (dd, J=8,4, 2,1Гц, 1Н), 6,97 (d, J=8,6Гц, 2Н), 6,91 (d, J=2,1Гц, 1H), 6,79 (d, J=8,4Гц, 1H), 5,13 (d, J=1,0Гц, 1Н), 4,96 (s, 1Н), 4,65 (s, 4H), 3,85 (s, 3Н), 3,78 (s, 3H), 3,55 (s, 2Н); MS (ES) m/z: 465 (M+Na+). Сполука 14 {2-Метокси-4-[2-(4-трифторметилфеноксиметил)-алілсульфаніл]-фенокси}-оцтова кислота Слідуючи загальній методиці 2, одержували Сполуку 14 (94%); 1H ЯМР (300МГц, MeOH-d4) d 7,54 (d, J=8,6Гц, 2Н), 7,04 (d, J=8,6, 2Н), 7,03-6,99 (m, 2Н), 6,88 (d, J=8,3Гц, 1H), 5,11 (s, 1Н), 4,97 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 3,81 (s, 3Н), 3,60 (s, 2Н); MS (ES) m/z: 451 (M+Na+). Приклад XV