4-((феноксіалкіл)тіо)феноксіоцтова кислота та її аналоги

1. Сполука формули (І): C2 2 (19) 1 3 87467 4 31. Сполука за п. 30, яка відрізняється тим, що R5 12. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R3 та R4 незалежно вибрані з Н, гало, ціано, необовибраний з С1-5алкілу, С1-4алкокси, С2-5алкенілу, в'язково заміщеного С1-4алкілу та необов'язково С2-5алкенілокси та С1-5алкоксіС1-5алкокси. 32. Сполука за п. 30, яка відрізняється тим, що R5 заміщеного С1-3алкокси. 13. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що R3 вибраний з С1-3алкілу, С1-3алкокси, С2-4алкенілу, С2-4алкенілокси та С1-3алкоксіС1-3алкокси. незалежно вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси. 33. Сполука за п. 30, яка відрізняється тим, що R5 14. Сполука за п. 12, яка відрізняється тим, що R4 незалежно вибраний з F, Сl, метилу, метокси, вибраний з метокси, етокси, пропокси, ізопропоктрифторметилу, фторметилу, дифторметилу, хлоси, пропенілокси, ізопропенілокси, етоксиметокси, рдифторметилу, дихлорфторметилу, фторметокметоксиметокси, метоксиметилу, метоксіетилу, си, дифторметокси, хлордифторметокси, дихлоретоксиметилу та етоксіетилу. 34. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що фторметокси та трифторметокси. 15. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R1 R1 вибраний з Н, СF3, метилу, Сl та метокси; R2 вибраний з Н, Сl та метилу; та R2 незалежно вибрані з Н, С1-3алкілу, С1R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та 3алкокси, F, Сl та Вr. 16. Сполука за п. 15, яка відрізняється тим, що R1 R4 вибраний з F, Сl, метилу, трифторметилу, трита R2 незалежно вибрані з Н, метилу, метокси, F фторметокси, фторметилу, фторметокси, дифторта Сl. метилу, дифторметокси та метокси. 17. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R3 35. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що та R4 незалежно вибрані з Н, гало, ціано, гідрокси, Х являє собою О; C2-4ацилу, С1-4алкілу та С1-3алкокси. Y являє собою О; 18. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R3 R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та вибраний з метилу, метокси, Н, Сl, Вr, І, ОН, R4 вибраний з F, Сl, метилу, СF3, ОСF3 та метокси. 36. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що СН(СF2)2, СF3, -ОСF3, -N(СН3)2, -O-СН2СООН та Х являє собою О; СОСН3, та R4 вибраний з Н, Сl та метилу. 19. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R5 Y являє собою S; вибраний з С1-7алкілу, С1-6алкокси, С2-7алкенілу, R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та R4 вибраний з F, Сl, метилу, СF3, ОСF3 та метокси. С2-7алкенілокси, С2-7алкінілу, С2-7алкінілокси, С337. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що С3-7циклоалкокси, С1-6алкоксіС17циклоалкілу, С1-5алкоксіС1-5алкокси та С3Х являє собою ковалентний зв'язок; 6алкілу, Y являє собою S; 7циклоалкілоксіС1-7алкокси. 20. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R5 R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та вибраний з фенокси, (феніл)С1-5алкокси, (феR4 вибраний з F, Сl, метилу, СF3, OCF3 та метокси. 38. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ніл)С1-5алкілу, С2-5гетероарилокси, С2Y являє собою О; 5гетероарилС1-5алкокси, С2-5гетероциклілокси, С3С3-7циклоалкілС1-7алкокси Z являє собою О; 7циклоалкілС1-7алкілу, та С3-7циклоалкілоксіС1-6алкілу. R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та 21. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R6 R4 вибраний з F, Сl, метилу, СF3, OCF3 та метокси. 39. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою Н. 22. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R3 Y являє собою S; Z являє собою О; вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси, та R4 вибR3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та раний з F, Сl, метилу, фторметилу, дифторметилу, R4 вибраний з F, Сl, метилу, CF3, ОСF3 та метокси. фторметокси, дифторметокси, трифторметил, 40. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що трифторметокси та метокси. 23. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R1 R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; вибраний з Н, СF3, метилу, Сl та метокси, та R2 R4 вибраний з F, Сl, метилу, СF3, OCF3 та метокси; R5 вибраний з С1-7алкілу, С1-6алкокси, С2-7алкенілу, вибраний з Н, Сl та метилу. 24. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що Х С2-7алкенілокси, С1-6алкоксіС1-6алкілу та C1-6 алкоявляє собою ковалентний зв'язок. ксіС1-5алкокси; та 25. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що Х R6 являє собою Н. 41. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою ковалентний зв'язок, Y являє собою S Х являє собою О; та Z являє собою О. 26. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х Y являє собою О; R5 вибраний з С1-3алкілу, С1-3алкокси, С2-4алкенілу, являє собою О та Y являє собою О. 27. Сполука за п. 1. яка відрізняється тим, що Х С2-4алкенілокси та С1-3алкоксіС1-3алкокси; та являє собою О та Y являє собою S. R6 являє собою Н. 42. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 28. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Y Х являє собою О; являє собою О та Z являє собою О. 29. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Y Y являє собою S; R5 вибраний з С1-3алкілу, С1-3алкокси, С2-4алкенілу, являє собою S та Z являє собою О. 30.Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R6 С2-4алкенілокси та С1-3алкоксіС1-3алкокси; та являє собою Н, та R5 вибраний з С1-7алкілу, С1R4 являє собою Н. 43. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х С2-7алкенілу, С2-7алкенілокси, С16алкокси, являє собою О; 6алкоксіС1-6алкілу та С1-5 алкоксіС1-5алкокси. Y являє собою О; R1 вибраний з Н, СF3, метилу, Сl та метокси; 5 87467 6 {4-[2-етоксиметил-3-(4R2 вибраний з Н, Сl та метилу; трифторметилфенокси)пропілсульфаніл]-2R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; метилфеноксі}оцтової кислоти; R4 вибраний з F, Сl, метилу, СF3, ОСF3 та метокси; {4-[4-етокси-2-(4та трифторметилфеноксиметил)бутилсульфаніл]-2n означає 1. 44. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що метилфеноксі}оцтової кислоти та {4-[2-(5-хлортіофен-2-ілметокси)-3-(4Х являє собою О; трифторметилфенокси)пропілсульфаніл]-2Y являє собою S; метилфеноксі}оцтової кислоти. R1 вибраний з Н, СF3, метилу, Сl та метокси; 52. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R2 вибраний з Н, Сl та метилу; вибрана з R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та {4-[3-ціано-2-(4R4 вибраний з F, Сl, метилу, СF3, ОСF3 та метокси. 45. Сполука за п. 44, яка відрізняється тим, що n трифторметилфеноксиметил)пропілсульфаніл]-2метилфеноксі}оцтової кислоти; = 1. 46. Сполука за п. 45, яка відрізняється тим, що R5 {4-[5-ціано-2-(4-трифторметилфеноксиметил)пент4-енілсульфаніл]-2-метилфеноксі}оцтової кислоти; вибраний з С1-3алкілу, С1-3алкокси, С2-4алкенілу, {3-хлор-4-[2-(4С2-4алкенілокси та С1-3 алкоксіС1-3алкокси; та R6 трифторметилфеноксимеявляє собою Н. 47. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що тил)бутилсульфаніл]феніл}оцтової кислоти; вибрана з {2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенокси)-2-(4[4-[[2-етокси-3-[4трифторметилфеноксиме(трифторметил)фенокси]пропіл]тіо]-2тил)пропілсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; метилфеноксі]оцтової кислоти, {4-[2-бензилокси-3-(4[4-[[(2R)-2-етокси-3-[4трифторметилфенокси)пропілсульфаніл]-2метилфеноксі}оцтової кислоти; (трифторметил)фенокси]пропіл]тіо]-2{4-[2-(4-бутирилфенокси)-3-(4метилфеноксі]оцтової кислоти та трифторметилфенокси)пропілсульфаніл]-2[4-[[(2S)-2-етокси-3-[4метилфеноксі}оцтової кислоти; (трифторметил)фенокси]пропіл]тіо]-2метилфеноксі]оцтової кислоти. {2-метил-4-[3-(448. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що трифторметилфенокси)пропенілсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; являє собою [4-[[2-етокси-3-[4(трифторметил)фенокси]пропіл]тіо]-2{2-метил-4-[2-метилсульфанілметокси-4-(4метилфеноксі]оцтову кислоту. трифторметилфе49. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ніл)бутилсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; являє собою [4-[[(2R)-2-етокси-3-[4{4-[2,4-діетокси-4-(4(трифторметил)фенокси]пропіл]тіо]-2трифторметилфеніл)бутилсульфаніл]-2метилфеноксі]оцтову кислоту. метилфеноксі}оцтової кислоти та 50. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що {4-[2-етокси-4-(4-трифторметилфеніл)бут-3енілсульфаніл]-2-метилфеноксі}оцтової кислоти. являє собою [4-[[(2S)-2-етокси-3-[453. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що (трифторметил)фенокси]пропіл]тіо]-2вибрана з метилфеноксі]оцтову кислоту. 51. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що {4-[2-(4трифторметилфеноксимевибрана з тил)бутилсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; {2-метил-4-[2-(4{2-метил-4-[2-(4трифторметилфеноксиметил)бутилсульфаніл]трифторметилфеноксимефеноксі}оцтової кислоти; тил)гептилсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; {2-метил-4-[2-(4{4-[4-метокси-2-(4трифторметилфеноксиметил)пентилсульфаніл]трифторметилфеноксиметил)бутилсульфаніл]-2феноксі}оцтової кислоти; метилфеноксі}оцтової кислоти; {4-[4-ціано-2-(4{2-метил-4-[3-(4трифторметилфеноксиметил)бутилсульфаніл]-2трифторметилфенокметилфеноксі}оцтової кислоти; си)пропілсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; (R)-{4-[2-алілокси-3-(4{2-метил-4-[4-(4-трифторметилфеніл)-3,6-дигідротрифторметилфенокси)пропілсульфаніл]-22Н-піран-2-ілметилсульфаніл]феноксі}оцтової кисметилфеноксі}оцтової кислоти; лоти та (R)-{4-[2-метоксиметокси-3-(4{2-метил-4-[4-(4-трифторметилфеніл)бут-3трифторметилфенокси)пропілсульфаніл]-2метилфеноксі}оцтової кислоти; енілсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти. 54. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим. що {4-[2-етокси-4-(4вибрана з трифторметилфеніл)бутилсульфаніл]-2(R)-{4-[2-етокси-3-(4метилфеноксі}оцтової кислоти; трифторметоксифенокси)пропілсульфаніл]-2{3-хлор-4-[2-етокси-3-(4метилфеноксі}оцтової кислоти; трифторметилфенокси)пропілсульфаніл]феніл}оцтової кислоти; (R)-{4-[3-(4-хлорфеноксі)-2етоксипропілсульфаніл]-2-метилфеноксі}оцтової кислоти; 7 87467 8 59. Сполука за п. 58, яка відрізняється тим, що Х (R)-{4-[3-(4-трет-бутилфеноксі)-2етоксипропілсульфаніл]-2-метилфеноксі}оцтової являє собою О. 60. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що Х кислоти; (R)-{2-метил-4-[2-(4являє собою ковалентний зв'язок. 61. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що Y трифторметоксифеноксиметил)бутилсульфаніл]феноксі}оцтової кислоти; являє собою О. 62. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що Y (R)-{4-[2-(4-хлорфеноксиметил)бутилсульфаніл]-2метилфеноксі}оцтової кислоти; являє собою S. 63. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що Z (R)-{4-[2-(4-третбутилфеноксиметил)бутилсульфаніл]-2являє собою О. 64. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що Z метилфеноксі}оцтової кислоти; (R)-{3-хлор-4-[2-етокси-3-(4являє собою СН або СН2. 65. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що --трифторметоксифенокси)пропілсульфаніл]феніл}оцтової кислоти; --W----- являє собою -СН2- або -СН2-СН2-. 66. Сполука за п. 65, яка відрізняється тим, що --(R)-{3-хлор-4-[3-(4-хлорфенокси)-2етоксипропілсульфаніл]феніл}оцтової кислоти; --W----- являє собою -СН2-. 67. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що --(R)-{4-[2-етокси-3-(4трифторметилфенокси)пропілсульфаніл]-2--W----- являє собою -СН=, -СН2-СН= або -СН=СН-. 68. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що R3 метилфенілсульфаніл}оцтової кислоти; (R)-{4-[2-етокси-3-(4та R4 незалежно вибрані з Н, гало, ціано, С1трифторметоксифенокси)пропілсульфаніл]-24алкілу та С1-3алкокси. 69. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що R1 метилфенілсульфаніл}оцтової кислоти; та R2 незалежно вибрані з Н, С1-3алкілу, С1(R)-{2-метил-4-[2-(4трифторметилфеноксиме3алкокси, F, Сl та Вr. 70. Сполука за п. 69, яка відрізняється тим, що R1 тил)бутилсульфаніл]фенілсульфаніл}оцтової кислоти та та R2 незалежно вибрані з Н, метилу, метокси, F (R)-{2-метил-4-[2-(4та Сl. 71. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що R3 трифторметоксифеноксимета R4 незалежно вибрані з Н, гало, ціано, гідрокси, тил)бутилсульфаніл]фенілсульфаніл}оцтової кисС2-4ацилу, необов'язково заміщеного С1-4алкілу та лоти. 55. Фармацевтична композиція, що містить сполунеобов'язково заміщеного С1-3алкокси. 72. Сполука за п. 71, яка відрізняється тим, що R3 ку, вказану в будь-якому з пп. 1, 27, 30, 31, 32, 34, незалежно вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси. 36, 37, 39, 40, 42, 44, 45, 46, 47, 51, 52, 53 та 54. 73. Сполука за п. 71, яка відрізняється тим, що R4 56. Спосіб лікування або інгібування розвитку незалежно вибраний з F, Сl, метилу, метокси, PPAR-дельта опосередкованого стану, при якому трифторметилу, фторметилу, дифторметилу, хловводять пацієнту, що потребує лікування, фармацевтично ефективну кількість композиції, вказаної рдифторметилу, дихлорфторметилу, фторметокв п. 55. си, дифторметокси, хлордифторметокси, дихлор57. Сполука формули (II): фторметокси та трифторметокси. R1 74. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що R3 OH R4 вибраний з метилу, метокси, Н, Сl, Вr, І, ОН, X R2 O СН(СF3)2, СF3, -ОСF3, -N(СН3)2, -O-СН2СООН та W СОСН3, та R3 n Z Y R4 вибраний з Н, Сl та метилу. 75. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що R3 HO H , вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси, та R4 вибв якій Х вибраний з ковалентного зв'язку, S або О; раний з F, Сl, метилу, фторметилу, дифторметилу, Y являє собою S або О; фторметокси, дифторметокси, трифторметил, -----W----- являє собою групу, вибрану з -СН=, трифторметокси та метокси. СН2-, -CH2-CH2- , -СН2-СН= та -СН=СН-, 76. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що R1 Z вибраний з О, СН та CH2, за умови, що, коли Y вибраний з Н, СF3, метилу, Сl та метокси, та R2 являє собою О, Z являє собою О; вибраний з Н, Сl та метилу. R1 та R2 незалежно вибрані з Н, необов'язково 77. Сполука за п. 76, яка відрізняється тим, що Х заміщеного С1-3алкілу, необов'язково заміщеного являє собою ковалентний зв'язок. С1-3алкокси, гало та NRaRb, де Ra та Rb незалежно 78. Сполука за п. 77, яка відрізняється тим, що Х являють собою Н або С1-3алкіл; являє собою ковалентний зв'язок, Y являє собою S R3 та R4 незалежно вибрані з Н, гало, ціано, гідрота Z являє собою О. кси, ацетилу, необов'язково заміщеного C1-5алкілу, 79. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що Х необов'язково заміщеного С1-4алкокси та NRcRd, являє собою О та Y являє собою О. де Rc та Rd незалежно являють собою Н або С180. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що Х 3алкіл, за умови, що R3 та R4 обидва не являють являє собою О та Y являє собою S. собою Н; та 81. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що Y n означає 1 або 2; являє собою О та Z являє собою О. або її фармацевтично прийнятна сіль. 82. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що Y 58. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що Х являє собою S та Z являє собою О. являє собою S або О. 83. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що 9 87467 10 R1 вибраний з Н, СF3, метилу, Сl та метокси; Х являє собою О; R2 вибраний з Н, Сl та метилу; Y являє собою О; R1 вибраний з Н, CF3, метилу, Сl та метокси; R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та R4 вибраний з F, Сl, метилу, трифторметилу, триR2 вибраний з Н, Сl та метилу; фторметокси, фторметилу, фторметокси, дифторR3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; R4 вибраний з F, Сl, метилу, СF3, ОСF3 та метокси; метилу, дифторметокси та метокси. 84. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що та n означає 1. Х являє собою О; 91. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що Y являє собою О; Х являє собою О; R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та R4 вибраний з F, Сl, метилу, СF3, OCF3 та метокси. Y являє собою S; 85. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що R1 вибраний з Н, CF3, метилу, Сl та метокси; Х являє собою О; R2 вибраний з Н, Сl та метилу; R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та Y являє собою S; R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та R4 вибраний з F, Сl, метилу, СF3, ОСF3 та метокси. 92. Сполука за п. 91, яка відрізняється тим, що n R4 вибраний з F, Сl, метилу, СF3, ОСF3 та метокси. 86. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що = 1. 93. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що Х являє собою ковалентний зв'язок; вибрана з Y являє собою S; {4-[(2R)-2-гідрокси-3-(4R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та трифторметилфенокси)пропілсульфаніл]-2R4 вибраний з F, Сl, метилу, CF3, ОСF3 та метокси. 87. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що метилфеноксі}оцтової кислоти; Y являє собою О; {4-[(2S)-2-гідрокси-3-(4Z являє собою О; трифторметилфенокси)пропілсульфаніл]-2R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та метилфеноксі}оцтової кислоти та R4 вибраний з F, Сl, метилу, CF3, ОСF3 та метокси. {4-[2-етокси-3-(4-трифторметилфенокси)пропокси]88. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що 2-метилфеноксі}оцтової кислоти. 94. Фармацевтична композиція, що містить сполуY являє собою S; ку, вказану в будь-якому з пп. 57, 80, 83, 85, 86, 88, Z являє собою О; 89, 90, 91, 92 та 93. R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та 95. Спосіб лікування або інгібування розвитку R4 вибраний з F, Сl, метилу, CF3, OCF3 та метокси. 89. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що PPAR-дельта опосередкованого стану, при якому R3 вибраний з Н, F, Сl, метилу та метокси; та вводять пацієнту, що потребує лікування, фармаR4 вибраний з F, Сl, метилу, СF3, ОСF3 та метокси. цевтично ефективну кількість композиції, вказаної 90. Сполука за п. 57, яка відрізняється тим, що в п. 94. Ця заявка претендує на пріоритет попередньої патентної заявки US №60/504146, поданої 19 вересня 2003, яка повністю включена в дану заявку за допомогою посилання. Дослідження та розробка винаходу, описаного нижче, федерально не спонсорувалися. Серцево-судинне захворювання (CVD) є переважаючим в світі та часто пов'язане з іншими хворобливими станами, як наприклад діабет та ожиріння. Багато досліджень населення спробували ідентифікувати фактори ризику для CVD; серед них високі рівні плазми холестерину ліпопротеїнів низької густини (LDL-C), високі рівні плазми тригліцеридів (>200мг/дл) та низькі рівні холестерину ліпопротеїнів високої густини (HDL-C) розглядають, як найважливіші. В даний час існує декілька терапій, що мають на меті низькі HDL-C та тригліцериди. Активовані рецептори пероксисомального проліфератора (PPARs) є метаболічними сенсорами, що регулюють експресію генів, залучених в гомеостазис глюкози та ліпідів. Агоністи підтипу PPARα, як наприклад LOPID® (гемфіброзил) та TRICOR® (фенофібрат), та агоністи підтипу PPARγ, як наприклад AVANDIA® (малеат розиглітазону), використовують для лікування дисліпіде мії та діабету, відповідно. Інший член цього сімейства ядерних рецепторів, активований рецептор дельта пероксисомального проліфератора (PPAR дельта або PPARδ) також є необхідним транскрипційним фактором, який, як повідомлено, залучений в регулювання генів, залучених в ліпідний метаболізм та споживання енергії. Було показано, що PPAR дельта діє, як рецептор "входу", що модулює експресію інших PPARs [Shi et al., 2002, Proc Natl. Acad. Sci USA, 99(5): 2613-2618]. Кожний підтип рецептора має чітке розподілення в тканинах: 1) PPARα показує найвищу експресію в печінці, 2) PPARγ проявляється в основному в жировій тканині, та 3) PPARδ має найширше розповсюдження - повсюди в дорослому щурі [Braissant et al., 1996, Endocrinology 137(1): 354-366] та в усіх протестованих людських тканинах, включаючи печінку, нирку, черевний адипозний та скелетний м’яз [Auboeufetal., 1997, Diabetes 46(8):1319-1327]. Недавно були опубліковані ефективні ліганди для PPARδ, забезпечуючи краще розуміння його функції в ліпідному метаболізмі. Головним ефектом цих сполук в db/db мишах [Leibowitz et al., 2000, FEBS Lett. 473(3):333-336] та макак-резусах, що страждають на ожиріння, [Oliver et al., 2001, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98(9):5306-5311] було 11 87467 12 підвищення холестерину ліпопротеїнів високої де Rc та Rd незалежно являють собою Η або С1густини (HDL-C) та зниження тригліцеридів, з ма3алкіл, за умови, що R3 та R4 обидва не являють лим впливом на глюкозу (хоча рівні інсуліну в мавсобою Н; пах бути знижені). HDL-C видаляє холестерин з R5 вибраний з гало, фенілу, фенокси, (фепериферійних клітин внаслідок процесу, що назва(феніл)С1-5алкілу, С2ніл)С1-5алкокси, ний зворотним транспортом холестерину. Перша С2-5гетероарилС1-5алкокси, С25гетероарилокси, та лімітуюча швидкість реакції стадія, передача С1-9алкілу, С1-8алкокси, С25гетероциклілокси, клітинного холестерину та фосфоліпідів до аполіС2-9алкенілокси, С2-9алкінілу, С29алкенілу, попротеїнового А-І компоненту HDL, опосередко9алкінілокси, С3-7циклоалкілу, С3-7циклоалкокси, С3вана АТР зв'язуючим касетним транспортером А1 7циклоалкіл-С1-7алкілу, С3-7циклоалкіл-С1-7алкокси, С1-6алкоксі-С1(АВСА1) [Lawn et al., 1999, J. Clin. Investigation С3-7циклоалкілоксі-С1-6алкілу, 104(8): R25-R31]. Було показано, що активація С1-5алкоксі-С1-5алкокси або С36алкілу, PPARδ збільшує рівень HDL-C завдяки транскрип7циклоалкілоксі-С1-7алкокси; R6 являє собою Н, коли - - - - - VV - - - - - являє ційному регулюванню АВСА1 [Oliver et al., 2001, собою групу, вибрану з —СН=, —СН2—, —СН2— Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98(9): 5306-5311]. ЗавдяСН2—, —СН2—СН= та — СН=СН—, ки індукції АВСА1 mRNA експресії в макрофагоциабо R6 відсутній, коли - - - - - VV - - - - - являє тах, PPARδ агоністи можуть збільшувати рівні собою групу, вибрану з =СН—, =СН—СН2— та HDL-C у пацієнтів та видаляти надлишок холесте=СН—СН=; та рину з макрофагоцитів, що містять велику кількість n означає 1 або 2; ліпідів, таким чином інгібуючи розвиток атеросклеабо їх фармацевтично прийнятну сіль. ротичних ушкоджень. Існуюча терапія для гіперхоВинахід також розкриває композиції, які вклюлестеролемії включає статинові лікарські засоби, чають одну або більше сполук Формули (І) та фаякі знижують LDL-C, але показують малий ефект рмацевтичний носій або ексципієнт. на HDL-C, та фібрати, PPARα агоністи, які мають Ці композиції та способи, розкриті нижче, крім низьку ефективність та індукують тільки помірне того, можуть включати додаткові фармацевтично підвищення HDL-C. Крім того, подібно до фібратів, активні агенти, такі як ліпідознижуючі агенти або PPARδ агоністи також можуть знижувати тригліцеагенти, які знижують кров'яний тиск, або обидва. риди, додатковий фактор ризику для серцевоІнший аспект винаходу включає способи викосудинного захворювання та діабету. Було показаристання описаних сполук або композицій в різних но, що підвищений рівень вільних жирних кислот способах лікування, попередження або інгібування сприяє резистентності до інсуліну та розвитку діарозвитку стану, безпосередньо або побічно опосебету [Boden, G. PROCEEDINGS OF THE редкованого PPAR дельта. Зазначений стан вклюASSOCIATION OF AMERICAN PHYSICIANS (1999 чає, але не обмежується, діабет, серцево-судинні May-Jun), 111(3), 241-8]. захворювання, Метаболічний синдром X, гіперхоПриклади відомих PPAR дельта агоністів, полестеролемію, гіпо-HDL-холестеролемію, гіперрізному корисних при гіперліпідемії, діабеті або LDL-холестеролемію, дисліпідемію, атеросклероз атеросклерозі, включають L-165041 [Leibowitz et та ожиріння. al., 2000] та GW501516 [Oliver et al., Proceedings of Одним втіленням даного винаходу є спосіб ліthe National Academy of Sciences of the United кування стану, опосередкованого PPAR-дельта, States of America (2001), 98(9), 5306-5311]. Лікузазначений спосіб включає введення пацієнту, що вання диференційованих ТНР-1 моноцитів потребує лікування, фармацевтично ефективної GW501516 індукувало АВСА1 mRNA експресію та кількості сполуки або композиції, описаної в даній збільшувало відтік холестерину з цих клітин. заявці. Винахід розкриває сполуки формули (І): Іншим втіленням даного винаходу є спосіб інгібування початку та/або інгібування розвитку стану, опосередкованого PPAR-дельта, зазначений спосіб включає введення пацієнту, що потребує лікування, фармацевтично ефективної кількості сполуки або композиції, описаної в даній заявці. Приклади станів, які можна лікувати PPAR дельта-агоністом, включають, без обмеження, діабет, серцево-судинні захворювання, Метаболічний синдром X, гіперхолестеролемію, гіпо-HDLв якій холестеролемію, гіпер-LDL-холестеролемію, дисX вибраний з ковалентного зв'язку, S або О; ліпідемію, атеросклероз та ожиріння. Дисліпідемія Υ являє собою S або О; включає гіпертригліцеридемію та змішану гіперлі- - - - - VV - - - - - являє собою групу, вибрану з підемію. Наприклад, дисліпідемія (включаючи гі=СН—, —СН=, —СН2—, —СН2—СН2—, =СН— перліпідемію) може бути одним або більше з наСН2—, —СН2—СН=, =СН—СН= та —СН=СН—; ступних станів: низькі HDL (200мг/дл) та високі LDL Υ являє собою О, Ζ являє собою О; (>150мг/дл). R1 та R2 незалежно вибрані з Н, С1-3алкілу, С1Додаткові особливості та переваги винаходу алкокси, гало та NRaRb, де Ra та Rb незалежно 3 стануть очевидними з детального обговорення, являють собою Η або С1-3алкіл; прикладів та формули винаходу, наведених нижR3 та R4 незалежно вибрані з Н, гало, ціано, гіче. дрокси, ацетилу, С1-5алкілу, С1-4алкокси та NRcRd, 13 87467 14 Винахід розкриває композиції, що містять спохолестеролемію, дисліпідемію, атеросклероз та луки Формули (І), наведені вище в Короткому описі ожиріння. суті винаходу, та способи їх використання. Для терапевтичних цілей, термін "спільно Переважні сполуки за винаходом є ефективефективна кількість", як використовується в даній ними PPAR дельта агоністами, які мають, принайзаявці, означає ту кількість кожної активної сполумні, одну та переважно два або три з наступних ки або фармацевтичного агента, самого по собі особливостей, коли вони введені хворим на гіперабо в комбінації, яка викликає біологічну або лікарську реакцію в тканинній системі, тварині або холестеролемію, гіпертригліцеридемію, низькийлюдині, що шукає дослідник, ветеринар, медичний HDL-C, ожиріння, діабет та/або Метаболічний синлікар або інший клінічній лікар, яка включає поледром X: 1) підвищення рівня HDL-C, 2) зменшення гшення симптомів хвороби або розладу, які лікутригліцеридів, 3) зниження вільних жирних кислот ють. Для профілактичних цілей (тобто, інгібування та 4) зниження рівнів інсуліну. Виправлення рівнів початку або розвитку хвороби), термін "спільно HDL-C та тригліцеридів корисне для серцевоефективна кількість" відноситься до тієї кількості судинного стану здоров'я. Крім того, знижений кожної активної сполуки або фармацевтичного рівень тригліцеридів та вільних жирних кислот агента, самого по собі або в комбінації, яка лікує сприяє зменшенню ожиріння та поліпшенню або або інгібує у суб'єкта початок або розвиток хворопопередженню діабету. би, яку шукає дослідник, ветеринар, медичний PPAR дельта, який експресований всюди, може діяти, як рецептор входу, який регулює експрелікар або інший клінічній лікар. Таким чином, дасію/активність інших ядерних рецепторів, як наний винахід забезпечує комбінації двох або більше приклад інший PPARs. Наприклад, було показано, лікарських засобів, де, наприклад, (а) кожний лікарський засіб вводять в незалежно терапевтично що PPAR дельта блокує ліпогенез, опосередковаабо профілактично ефективній кількості; (b) приний PPARγ, та експресію ацил-СоА оксидази; танаймні, один лікарський засіб в комбінації вводять кож було показано, що він пов'язаний з корепресов кількості, яка є суб-терапевтичною або субрами ядерних рецепторів SMRT (сайленсинг профілактичною, якщо вводять лише його, але є медіатора для рецепторів ретиноїдних та тиреоїдтерапевтичною або профілактичною, коли його них гормонів), SHARP (репресорний протеїн, повводять в комбінації з другим або додатковими в'язаний зі SMART та гістон дезацетилазою) та лікарськими засобами відповідно до винаходу; або HDACs (гістон дезацетилаза). Таким чином стани, (с) обидва (або більше) лікарські засоби вводять в безпосередньо опосередковані цими ядерними кількості, яка є суб-терапевтичною або субрецепторами, як наприклад ожиріння та діабет профілактичною, якщо їх вводять по-одному, але є типу II, можуть бути побічно опосередковані PPAR терапевтичною або профілактичною, коли їх вводельта [див., наприклад, Shi et al., 2002, Proc Natl. дять разом. Acad. Sci USA, 99(5): 2613-2618]. Якщо не зазначено інше, як використовується Деякі аспекти винаходу відносяться до гіперв даній заявці, терміни "алкіл" та "алкокси", які витригліцеридемії, підвищення рівнів HDL, зниження користовуються самі по собі або як частина замірівнів LDL та/або зниження загального холестерищуючої групи, включають лінійні та розгалужені ну. Переважно, способи лікування пов'язані з поланцюги, які містять від 1 до 8 атомів вуглецю, як ліпшенням обсягу, тривалості або ступеня побічнаприклад С1-6, С1-4, С3-8, С2-5, або будь-який інший них ефектів, як наприклад набряк, звичайно діапазон, та, якщо не зазначено інше, включають, пов'язаний з іншими існуючими терапіями. як заміщені, так і незаміщені компоненти. НаприВинахід додатково описано нижче. Опис склаклад, радикали С1-6алкіл включають метил, етил, дено, як вказано нижче: А) Терміни; В) Сполуки; С) н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, Синтез; D) Виготовлення та введення; Е) Викорисt-бутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2тання; F) Біологічні приклади; G) Інші втілення; та метилбутил, неопентил, н-гексил, 2-гексил та 2формула винаходу. метилпентил. Алкокси радикали утворені з попеА. Терміни редньо описаних алкільних груп з прямим або розТермін "суб'єкт", як використовується в даній галуженим ланцюгом. Терміни "алкіл" та "алкокси" заявці, відноситься до тварини, переважно ссавця, включають незаміщені або заміщені компоненти з найбільш переважно людини, яка була об'єктом одним або більше заміщеннями, як наприклад від лікування, нагляду або експерименту. 1 до 5, від 1 до 3 або від 2 до 4 замісників. ЗамісТермін "терапевтично ефективна кількість", як ники можуть бути однаковими (дигідрокси, димевикористовується в даній заявці, означає ту кільтил), подібними (хлор, фтор) або різними (хлорбекість активної сполуки або фармацевтичного агеннзилабо амінометил-заміщені). Приклади та, яка викликає біологічну або лікарську реакцію в заміщеного алкілу включають галоалкіл (такий як тканинній системі, тварині або людині, що шукає фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлормедослідник, ветеринар, медичний лікар або інший тил, 2-брометил, трифторметил - та 3клінічній лікар, яка включає полегшення, поперейодциклопентил), гідроксіалкіл (такий як гідрокси дження, лікування або затримку початку або розметил, гідроксіетил, 2-гідроксипропіл), аміноалкіл витку симптомів хвороби або розладу, які лікують. (такий як амінометил, 2-аміноетил, 3-амінопропіл Стани, безпосередньо або побічно опосередта 2-амінопропіл), алкоксилалкіл, нітроалкіл, алкіковані PPAR дельта, включають, але не обмежулалкіл, ціаноалкіл, фенілалкіл, гетероарилалкіл, ються, діабет, серцево-судинні захворювання, гетероциклілалкіл, феноксіалкіл, гетероарилоксіаМетаболічний синдром X, гіперхолестеролемію, лкіл (такий як 2-піридилоксіалкіл), гетероциклілокгіпо-HDL-холестеролемію, гіпер-LDLсі-алкіл (такий як 2-тетрагідропіраноксі-алкіл), тіо 15 87467 16 дить до утворення стійкої структури. Приклади алкілалкіл (такий як MeS-алкіл), тіофенілалкіл (тагетероарильних груп включають, але не обмежукий як phS-алкіл), карбоксилалкіл і так далі. Ді(С1ються, бензимідазоліл, бензизоксазоліл, бензофу3алкіл)аміно група включає незалежно вибрані раніл, бензопіразоліл, бензотіадіазоліл, бензотіаалкільні групи, утворюючи, наприклад, метилпропіламіно та ізопропілметиламіно, крім того, діалкізоліл, бензотієніл, бензотриазоліл, бензоксазоліл, ламіно групи мають дві однакові алкільні групи, як фураніл, фуразаніл, фурил, імідазоліл, індазоліл, наприклад диметил аміно або діетиламінo. індолізиніл, індолініл, індоліл, ізобензофураніл, Термін "алкеніл" включає необов'язково заміізоіндоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, пущені вуглеводневі радикали з лінійним або розгариніл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, луженим ланцюгом, як визначено вище, з, припіримідиніл, піроліл, хінолініл, хіноліл, тіадіазоліл, наймні, одним вуглець-вуглецевим подвійним тіазоліл, тіофеніл або триазоліл. Коли гетероаризв'язком (sp2). Алкеніли включають етеніл (або льна група заміщена, гетероарильна група може вініл), проп-1-еніл, проп-2-еніл (або аліл), ізопромати від одного до трьох замісників, включаючи, пеніл (або 1-метилвініл), бут-1-еніл, бут-2-еніл, але не обмежуючись, C1 C8 алкіл, галоген та арил. Термін "гетероцикліл" включає необов'язково бутадієніли, пентеніли, гекса-2,4-дієніл і так далі. заміщені неароматичні кільця, що мають атоми Вуглеводневі радикали, що мають як подвійні, так і вуглецю та, принаймні, один гетероатом (О, S, N) потрійні зв'язки, такі як 2-пентен-4-ініл, в даній заабо гетероатомний компонент (SO2, CO, CONH, явці згруповано, як алкініли. Алкеніл включає циклоалкеніл. Цис та транс або (Е) та (Z) форми COO) в кільці. Гетероцикліл може бути насиченим, включені в межі винаходу. "Алкеніл" може бути частково насиченим, неароматичним або кондензаміщений одним або більше замісниками, вклюсованим. Приклади гетероциклілів включають цикчаючи, але не обмежуючись, ціаноалкеніл та тіологексиліміно, імдазолідиніл, імідазолініл, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, піридил, піраніл, алкеніл. Термін "алкініл" включає необов'язково заміпіразолідиніл, піразолініл, піролідиніл, піролініл та щені вуглеводневі радикали з лінійним або розгатієніл. Якщо не вказано інше, гетероарил або гетеролуженим ланцюгом, як визначено вище, з, прицикліл може мати валентність, що зв'язує його з наймні, одним вуглець-вуглецевим потрійним зв'язком (sp). Алкініли включають етиніл, пропінізалишком молекули через атом вуглецю, як нали, бутиніли та пентиніли. Вуглеводневі радикали, приклад 3-фурил або 2-імідазоліл, або через гетещо мають як подвійні, так і потрійні зв'язки, такі як роатом, як наприклад N-піперидил або 1-піразоліл. 2-пентен-4-ініл, в даній заявці згруповано, як алкіПереважно моноциклічний гетероцикліл має від 5 ніли. Алкініл не включає циклоалкініл. до 7 кільцевих атомів або від 5 до 6 кільцевих Термін "Ас", як використовується в даній заяватомів; може бути від 1 до 5 гетероатомів або геці, сам по собі або як частина заміщуючої групи, тероатомних компонентів в кільці, та переважно означає ацетил (СН3СО—). від 1 до 3, або від 1 до 2 гетероатомів або гетероТермін "галоген" або "гало" повинен включати атомних компонентів. Гетероцикліл та гетероарил також включають йод, бром, хлор та фтор. Терміни "арил" або "Ar", як використовується в конденсовані, наприклад, біциклічні, кільця, такі як даній заявці, відносяться до незаміщеної або закільця необов'язково конденсовані з необов'язково міщеної ароматичної вуглеводневої кільцевої сисзаміщеним карбоциклічним або гетероциклічним теми, як наприклад феніл та нафтил. Якщо Ar або п'яти- або шести-членним ароматичним кільцем. арильна група заміщена, вона може мати від одноНаприклад, "гетероарил" включає необов'язково го до трьох замісників, які незалежно вибрані з C1 заміщене шести-членне гетероароматичне кільце, C8 алкілу, C1 C8 алкокси, фторованого C1 C8 алкілу що містить 1, 2 або 3 атоми азоту, конденсоване з (наприклад, трифторметил), фторованого C1-C8 заміщеним п'яти-або шестинеобов'язково членним карбоциклічним або гетероциклічним алкокси (наприклад, трифторметокси), галогену, ароматичним кільцем. Зазначене гетероциклічне ціано, C1 C8 алкілкарбонілу, як наприклад ацетил, п'яти- або шести-членне ароматичне кільце, конкарбоксилу, гідрокси, аміно, нітро, С1-С4 алкіламіно (тобто, -NH-C1-C4 алкіл), C1-C4 діалкіламіно (тобто, денсоване з зазначеним п'яти- або шести-членним -N-[C1-C4 алкіл]2, де алкільні групи можуть бути ароматичним кільцем, може містити 1, 2 або 3 однаковими або різними), або незаміщеного, моатоми азоту, якщо воно є шести-членним кільцем, но-, ди- або три-заміщеного фенілу, де замісники або 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту на фенілі незалежно вибрані з C1-C8 алкілу, C1-C8 та сірки, якщо воно є п'яти-членним кільцем. Мається на увазі, що визначення будь-якого алкокси, фторованого C1 C8 алкілу, фторованого C1-C8 алкокси, галогену, ціано, ацетилу, карбоксизамісника або зміна окремих положень в молекулі є незалежними від їх визначень в будь-якому інлу, гідрокси, аміно, нітро, алкіламіно, діалкіламіно шому місці в тій самій молекулі. Розуміють, що або п'яти або шести членного гетероарилу, який замісники та приклади заміщення в сполуках за містить 1-3 гетероатоми, вибрані з Ν, Ο та S. Термін "гетероарил", як використовується в даним винаходом можуть бути вибрані будь-яким фахівцем в даній галузі техніки, щоб одержати даній заявці, відноситься до стійких, незаміщених сполуки, які є хімічно стійкими та які дійсно можуть або заміщених п'яти або шести членних моноцикбути синтезовані способами, що відомі з рівня лічних або біциклічних ароматичних кільцевих систем, які містять атоми вуглецю та від одного до техніки, а також і тими способами, що наведено в трьох гетероатомів, вибраних з Ν, Ο та S. Гетероданій заявці. арильна група може бути приєднана при будьЯкщо хімічні компоненти об'єднані, як наприякому гетероатомі або атомі вуглецю, який привоклад в етоксиметилі або фенілетилі, термін описа 17 87467 18 R1 вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та метокси, та R2 ний в напрямку від краю до точки приєднання з залишком молекули. Наприклад, етоксиметил яввибраний з Н, СІ та метилу; (w) R1 вибраний з Н, ляє собою СН3СН2ОСН2- та фенілетил являє соCF3, метилу, СІ та метокси, та R2 вибраний з Н, СІ бою фенільну групу, зв'язану за допомогою та метилу, та X являє собою ковалентний зв'язок; СН2СН2- з залишком молекули (але не фенільну (х) R1 вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та метокси, та групу, зв'язану з молекулою, з групою СН3СН2, як R2 вибраний з Н, СІ та метилу, X являє собою козамісником на фенілі). Якщо використано круглі валентний зв'язок, Υ являє собою S, та Ζ являє дужки, вони вказують на периферичне заміщення. собою О; (у) X являє собою О та Υ являє собою О; Як використовується в даній заявці, під термі(z) X являє собою О та Υ являє собою S; (аа) Υ ном "композиція" мається на увазі продукт, що являє собою О та Ζ являє собою О; (bb) Υ являє містить вказані інгредієнти у вказаних кількостях, а собою S та Ζ являє собою О; (сс) R6 являє собою Η та R5 вибраний з С1-7 алкіл, С1-6алкокси, С2також будь-який продукт, який виникає, безпосередньо або побічно, з комбінації вказаних інгредіє7алкенілу, С2-7 алкенілокси, С1-6алкокси-С1-6алкілу та С1-5алкокси-С1-5алкокси; (dd) R6 являє собою Η нтів у вказаних кількостях. Сполуки за винаходом далі описано в наступта R5 вибраний з С1-5 алкілу, С1-4алкокси, С2ному розділі. С2-5алкенілокси та С1-5алкокси-С15алкенілу, В. Сполуки 5алкокси; (ее) R6 являє собою Η та R5 вибраний з С1-3алкілу, Даний винахід розкриває композиції та спосоС1-3алкокси, С2-4алкенілу, С2би використання сполук Формули (І), як описано 4алкенілокси та С1-3алкокси-С1-3алкокси; (ff) R6 являє собою Η та R5 вибраний з метокси, етокси, вище. Якщо не зазначено інше, у Формулі (І), кожпропокси, ізопропокси, пропенілокси, ізопропенілоний гідрокарбіл (алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, кси, етокси-метокси, метокси-метокси, метоксициклоалкеніл і т.п.) або гетерокарбіл (гетероцикліл, гетероарил, гетероатомний компонент, як наметил, метоксі-етилу, етокси-метилу та етоксиприклад сульфоніл, аміно, амідо і т.п.) можуть бути етилу; (gg) R1 вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та заміщені або незаміщені, наприклад, "алкіл" вклюметокси, R2 вибраний з Н, СІ та метилу, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси; та R4 вибраний з чає заміщений та не заміщений алкіл, та "гетероцикліл" і "арил", і "алкокси", і так далі також можуть F, СІ, метилу, трифторметилу, трифторметокси, бути заміщеними або незаміщеними. фторметилу, фторметокси, дифторметилу, дифПриклади за даним винаходом включають такі торметокси та метокси; (hh) X являє собою О, Υ сполуки, в яких: (а) X являє собою S або О; (b) X являє собою О, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та являє собою ковалентний зв'язок; (с) X являє сометокси; та R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси; (іі) X являє собою О, Υ являє собою S, бою О; (d) Y являє собою О; (e) Υ являє собою S; R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, та R4 (f) Ζ являє собою О; (g) Ζ являє собою СН або вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси; (jj) СН2; (h) - - - - - VV - - - - - являє собою —СН2— або —СН2—СН2—; (і) - - - - - VV - - - - - являє собою — X являє собою ковалентний зв'язок, Υ являє собою СН2—; (j) - - - - - VV - - - - - являє собою =СН—, — S, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, та R4 СН=, =СН—СН2—, —СН2—СН=, =СН—СН=, or — вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси; СН=СН—; (k) R1 та R2 незалежно вибрані з Н, С1-3 (kk) Y являє собою О, Ζ являє собою О, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси; та R4 вибраний з алкілу, С1-3 алкокси, F, СІ та Br; (I) R3 та R4 незалежно вибрані з Н, гало, ціано, С1-4 алкілу та С1-3 F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси; (II) Υ являє алкокси; (m) R1 та R2 незалежно вибрані з Н, месобою S, Ζ являє собою О, R3 вибраний з Н, F, СІ, тилу, метокси, F та СІ; (n) R3 та R4 незалежно вибметилу та метокси, та R4 вибраний з F, СІ, метилу, рані з Н, гало, ціано, гідрокси, С2-4 ацилу, С1-4 алкіCF3, OCF3 та метокси; (mm) R3 вибраний з Н, F, СІ, лу та С1-3 алкокси; (о) R3 незалежно вибраний з Н, метилу та метокси, R4 вибраний з F, СІ, метилу, F, СІ, метилу та метокси; (р) R4 незалежно вибраCF3, OCF3 та метокси, R5 вибраний з С1-7алкілу, С1С2-7алкенілу, С2-7алкенілокси, С1ний з F, СІ, метилу, метокси, трифторметилу, фто6алкокси, рметилу, дифторметилу, хлордифторметилу, дих6алкокси-С1-6алкілу та С1-5алкокси-С1-5алкокси та R6 являє собою Н; (nn) X являє собою О, Υ являє лорфторметилу, фторметокси, дифторметокси, собою О, R5 вибраний з С1-3алкілу, С1-3алкокси, С2хлордифторметокси, дихлорфторметокси та триС2-4алкенілокси та С1-3алкокси-С1фторметокси; (q) R3 вибраний з метилу, метокси, 4алкенілу, Н, СІ, Вг, І, ОН, —CH(CF3)2, CF3, —OCF3, — 3алкокси, та R6 являє собою Н; (оо) X являє собою N(CH3)2, —О—СН2СООН та —СОСН3, та R4 вибО, Υ являє собою S, R5 вибраний з С1-3алкілу, С1раний з Н, СІ та метилу; (r) R5 вибраний з С1-7 ал3алкокси, С2-4алкенілу, С2-4 алкенілокси та С1кілу, С1-6 алкокси, С2-7 алкенілу, С2-7 алкенілокси, 3алкокси-С1-3алкокси, та R6 являє собою Н; (рр) X С2-7 алкінілу, С2-7 алкінілокси, С3-7 циклоалкілу, С3-7 являє собою О, Υ являє собою О, R1 вибраний з Н, циклоалкокси, С1-6алкокси-С1-6 алкілу, С1-5алкоксиCF3, метилу, СІ та метокси, R2 вибраний з Н, СІ та С1-5алкокси та С3-7циклоалкілокси-С1-7 алкокси; (s) метилу, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси, R5 вибраний з фенокси, (феніл)С1-5алкокси, (феніл)С1-5алкілу, та n являє собою 1; (qq) X являє собою О, Υ являє С2-5гетероарилокси, С2собою S, R1 вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та ме5гетероарилС1-5 алкокси, С2-5гетероциклілокси, С3токси, R2 вибраний з Н, СІ та метилу, R3 вибраний 7циклоалкіл-С1-7алкілу, С3-7циклоалкіл-С1-7алкокси та С3-7циклоалкілокси-С1-6алкілу; (t) R6 являє соз Н, F, СІ, метилу та метокси, та R4 вибраний з F, бою Н; (u) R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокСІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси; (rr) X являє соси, та R4 вибраний з F, СІ, метилу, фторметилу, бою О, Υ являє собою S, R1 вибраний з Н, CF3, дифторметилу, фторметокси, дифторметокси, метилу, СІ та метокси, R2 вибраний з Н, СІ та метрифторметилу, трифторметокси та метокси; (v) тилу, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, R4 19 87467 20 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси, та n=1; або (ss) X являє собою О, Υ являє собою S, R1 вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та метокси, R2 вибраний з Н, СІ та метилу, R3 вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, R4 вибраний з F, СІ, метилу, CF3, OCF3 та метокси, R5 вибраний з С1-3алкілу, С13алкокси, С2-4алкенілу, С2-4 алкенілокси та С13алкокси-С1-3алкокси, R6 являє собою Н, та n=1; в якій або комбінація зазначеного вище. X вибраний з ковалентного зв'язку, S або О; Відповідно до іншого аспекту винаходу, ФорΥ являє собою S або О; мула (І) змінена так, що - - - - - VV - - - - - також - - - - - VV - - - - - являє собою групу, вибрану з може бути ковалентним зв'язком, та R6 являє со—СН=, —СН2—, —СН2—СН2—, —СН2—СН= та — бою Н, коли - - - - - VV - - - - - являє собою групу, СН=СН—; вибрану з ковалентного зв'язку, —СН=, —СН2—, Ζ вибраний з О, СН та СН2, за умови, що, коли —СН2—СН2—, —СН2—СН= та —СН=СН—, або R6 Υ являє собою О, Ζ являє собою О; відсутній, коли - - - - - VV - - - - - являє собою групу, R1 та R2 незалежно вибрані з Н, С1-3алкілу, С1вибрану з =СН—, =СН—СН2— та =СН—СН=. 3алкокси, гало та NRaRb, де Ra та Rb незалежно Особливо, приклади Формули (І) включають являють собою Η або С1-3алкіл; такі сполуки, в яких: (а) X являє собою О та Υ явR3 та R4 незалежно вибрані з Н, гало, ціано, гіляє собою О; (b) X являє собою ковалентний зв'ядрокси, ацетилу, С1-5алкілу, С1-4алкокси та NRcRd, зок та R1 вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та метокси, де Rc та Rd незалежно являють собою Η або С1та R2 вибраний з Н, СІ та метилу; (с) X являє со3алкіл, за умови, що R3 та R4 обидва не являють бою О та Υ являє собою S; (d) X являє собою кособою Н; та валентний зв'язок, Υ являє собою S та Ζ являє n означає 1 або 2; собою О; (e) Υ являє собою S та Ζ являє собою О; або її фармацевтично прийнятна сіль. (f) Υ являє собою О та Ζ являє собою О; (g) R1 Сполуки за даним винаходом також можуть вибраний з Н, CF3, метилу, СІ та метокси, та R2 бути вибрані з: вибраний з Н, СІ та метилу; (h) R1 та R2 незалежно Оцтової кислоти, [4-[[2-етокси-3-[4вибрані з Н, метилу, метокси, F та СІ; (і) R3 неза(трифторметил)фенокси]пропіл]тіо]-2лежно вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси; (j) метилфенокси]-, R4 незалежно вибраний з F, СІ, метилу, метокси, Оцтової кислоти, [4-[[(2R)-2-етокси-3-[4трифторметилу, фторметилу, дифторметилу, хло(трифторметил) фенокси]пропіл]тіо]-2рдифторметилу, дихлорфторметилу, фторметокметилфенокси]-, та си, дифторметокси, хлордифторметокси, дихлорОцтової кислоти, [4-[[(2S)-2-етокси-3-[4фторметокси та трифторметокси; (k) R3 вибраний (трифторметил) фенокси]пропіл]тіо]-2з метилу, метокси, Н, СІ, Вг, І, ОН, —CH(CF3)2, метилфенокси]-. CF3, — OCF3, —N(CH3)2, —О—СН2СООН та — Особливо, сполуки за даним винаходом, крім СОСН3, та R4 вибраний з Η, СІ та метилу; (І) R3 того, включають: вибраний з Н, F, СІ, метилу та метокси, та R4 виб{2-Метил-4-[2-(4-трифторметилраний з F, СІ, метилу, фторметилу, дифторметилу, феноксиметил)-бутилсульфаніл]-фенокси}-оцтову фторметокси, дифторметокси, трифторметилу, кислоту; трифторметокси та метокси; (m) R5 вибраний з С1{2-Метил-4-[2-(4-трифторметил7алкілу, С1-6алкокси, С2-7алкенілу, С2-7алкенілокси, феноксиметил)-пентилсульфаніл]-фенокси}С2-7алкінілу, С2-7алкінілокси, С3-7циклоалкілу, С3оцтову кислоту; 7циклоалкокси, С1-6алкокси-С1-6алкілу, С1-5алкокси{4-[4-Ціано-2-(4-трифторметилС1-5алкокси та С3-7циклоалкілокси-С1-7алкокси; (n) феноксиметил)-бутилсульфаніл]-2-метилR6 являє собою Η та R5 вибраний з С1-7алкілу, С1фенокси}-оцтову кислоту; С2-7алкенілу, С2-7алкенілокси, С16алкокси, (R)-{4-[2-Алілокси-3-(4-трифторметил6алкокси-С1-6алкілу та С1-5алкокси-С1-5алкокси; (о) фенокси)-пропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}R6 являє собою Η та R5 вибраний з С1-5алкілу, С1оцтову кислоту; С2-5алкенілу, С2-5алкенілокси та С14алкокси, (R)-{4-[2-Метоксиметокси-3-(4-трифторметилалкокси- С1-5алкокси; (р) R6 являє собою Η та R5 5 фенокси)-пропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}вибраний з С1-3алкілу, С1-3алкокси, С2-4алкенілу, оцтову кислоту; С2-4алкенілокси та С1-3алкокси-С1-3алкокси; (q) R6 {4-[2-Етокси-4-(4-трифторметил-феніл)являє собою Η та R5 вибраний з метокси, етокси, бутилсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтову кислопропокси, ізопропокси, пропенілокси, ізопропенілоту; кси, етокси-метокси, метокси-метокси, метокси{3-Хлор-4-[2-етокси-3-(4-трифторметилметилу, метоксі-етилу, етокси-метилу та етоксіфенокси)-пропілсульфаніл]-феніл}-оцтову кислоту; етилу; або - - - - - VV - - - - - являє собою ковалент{4-[2-Етоксиметил-3-(4-трифторметилний зв'язок; або комбінація зазначеного вище. фенокси)-пропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}В іншому прикладі, сполуки за даним винахооцтову кислоту; дом можуть бути сполуками Формули (II): {4-[4-Етокси-2-(4-трифторметилфеноксиметил)-бутилсульфаніл]-2-метилфенокси}-оцтову кислоту; 21 87467 22 {4-[2-(5-Хлор-тіофен-2-ілметокси)-3-(4(R)-{4-[3-(4-Хлор-фенокси)-2-етокситрифторметил-фенокси)-пропілсульфаніл]-2пропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтову кислометил-фенокси}-оцтову кислоту; ту; {4-[3-Ціано-2-(4-трифторметил(R)-{4-[3-(4-трет-Бутил-фенокси)-2-етоксифеноксиметил)-пропілсульфаніл]-2-метилпропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтову кислофенокси}-оцтову кислоту; ту; {4-[5-Ціано-2-(4-трифторметил(R)-{2-Метил-4-[2-(4-трифторметоксифеноксиметил)-пент-4-енілсульфаніл]-2-метилфеноксиметил)-бутилсульфаніл]-фенокси}-оцтову фенокси}-оцтову кислоту; кислоту; {3-Хлор-4-[2-(4-трифторметил-феноксиметил)(R)-{4-[2-(4-Хлор-феноксиметил)бутилсульфаніл]-феніл}-оцтову кислоту; бутилсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтову кисло{2-Метил-4-[3-(4-трифторметил-фенокси)-2-(4ту; трифторметил-феноксиметил)-пропілсульфаніл](R)-{4-[2-(4-трет-Бутил-феноксиметил)фенокси}-оцтову кислоту; бутилсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтову кисло{4-[2-Бензилокси-3-(4-трифторметил-фенокси)ту; пропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтову кисло(R)-{3-Хлор-4-[2-етокси-3-(4-трифторметоксифенокси)-пропілсульфаніл]-феніл}-оцтову кислоту; ту; (R)-{3-Хлор-4-[3-(4-хлор-фенокси)-2-етокси{4-[2-(4-Бутирил-фенокси)-3-(4-трифторметилпропілсульфаніл]-феніл}-оцтову кислоту; фенокси)-пропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}(R)-{4-[2-Етокси-3-(4-трифторметил-фенокси)оцтову кислоту; пропілсульфаніл]-2-метил-фенілсульфаніл}{2-Метил-4-[3-(4-трифторметил-фенокси)оцтову кислоту; пропенілсульфаніл]-фенокси}-оцтову кислоту; (R)-{4-[2-Етокси-3-(4-трифторметокси{2-Метил-4-[2-метилсульфанілметокси-4-(4фенокси)-пропілсульфаніл]-2-метилтрифторметил-феніл)-бутилсульфаніл]-фенокси}фенілсульфаніл}-оцтову кислоту; оцтову кислоту; (R)-{2-Метил-4-[2-(4-трифторметил{4-[2,4-Діетокси-4-(4-трифторметил-феніл)феноксиметил)-бутилсульфаніл]-фенілсульфаніл}бутилсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтову кислооцтову кислоту; ту; (R)-{2-Метил-4-[2-(4-трифторметокси{4-[2-Етокси-4-(4-трифторметил-феніл)-бут-3феноксиметил)-бутилсульфаніл]-фенілсульфаніл}енілсульфаніл]-2-метил-фенокси}-оцтову кислоту; оцтову кислоту; {4-[2-(4-Трифторметил-феноксиметил)бутилсульфаніл]-фенокси}-оцтову кислоту; Оцтову кислоту, {4-[(2R)-2-гідрокси-3-(4{2-Метил-4-[2-(4-трифторметилтрифторметил-фенокси)-пропілсульфаніл]-2феноксиметил)-гептилсульфаніл]-фенокси}-оцтову метил-фенокси}-; кислоту; Оцтову кислоту, {4-[(2S)-2-гідрокси-3-(4{4-[4-Метокси-2-(4-трифторметилтрифторметил-фенокси)-пропілсульфаніл]-2феноксиметил)-бутилсульфаніл]-2-метилметил-фенокси}-; та фенокси}-оцтову кислоту; {4-[2-Етокси-3-(4-трифторметил-фенокси){2-Метил-4-[3-(4-трифторметил-фенокси)пропокси]-2-метил-фенокси}-оцтову кислоту. пропілсульфаніл]-фенокси}-оцтову кислоту; Даний винахід також забезпечує композиції, {2-Метил-4-[4-(4-трифторметил-феніл)-3,6які містять сполуки Формули (І), та способи викодигідро-2Н-піран-2-ілметилсульфаніл]-фенокси}ристання сполук Формули (І). Зокрема, даний виоцтову кислоту; нахід забезпечує композиції, які містять сполуки Формули (І), та способи використання сполук Фор{2-Метил-4-[4-(4-трифторметил-феніл)-бут-3мули (І), які проілюстровано вище. енілсульфаніл]-фенокси}-оцтову кислоту; Приклади переважних сполук включають спо(R).{4-[2-Етокси-3-(4-трифторметоксифенокси)-пропілсульфаніл]-2-метил-фенокси}луки, описані в Таблиці 1 нижче. оцтову кислоту; 23 87467 24 25 87467 26 27 87467 28 29 87467 30 31 87467 32 33 Якщо сполуки за даним винаходом мають, принаймні, один хіральний центр, то вони відповідно можуть існувати у формі енантіомерів. Якщо сполуки мають два або більше хіральних центрів, то вони додатково можуть існувати у формі діастереомерів. Слід розуміти, що всі такі ізомери та їх суміші включені в межі даного винаходу. До того ж, деякі з кристалічних форм сполук можуть існувати у формі поліморфів, та як такі, що зазначені тут, включені в обсяг даного винахіду. Крім того, деякі зі сполук можуть утворювати сольвати з водою (наприклад гідрати) або зі звичайними органічними розчинниками, та також зазначено, що такі сольвати входять в обсяг даного винаходу. Винахід забезпечує розкриті сполуки та близько споріднені, фармацевтично прийнятні форми розкритих сполук, такі як їх солі, ефіри, аміди, кислоти, гідрати або сольватні форми; замасковані або захищені форми; та рацемічні суміші або енантіомерно чи оптично чисті форми. Фармацевтично прийнятні солі, ефіри та аміди включають карбоксилатні солі (наприклад, С18алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил або неароматичний гетероцикліл), адитивні солі амінокислот, ефіри та аміди, які знаходяться в межах розумного співвідношення користь/ризик, фармакологічно ефективні та прийнятні для контакту з тканинами пацієнтів без надмірної токсичності, подразнення або алергічної реакції. Характерні солі включають гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, 87467 34 нітрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактіобіонат та лаурилсульфонат. Вони можуть включати катіони лужних металів та лужноземельних металів, таких як натрій, калій, кальцій та магній, а також і нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію та аміну, такі як тетраметил амоній, метиламін, триметиламін та етиламін. [Див. наприклад, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, який включений в дану заявку за допомогою посилання]. Характерні фармацевтично прийнятні аміди за винаходом включають аміди, одержані з аміаку, первинних С16алкільних амінів та вторинних ді(С1-6алкіл)амінів. Вторинні аміни включають 5- або 6-членні гетероциклічні або гетероароматичні кільцеві компоненти, які містять, принаймні, один атом азоту та необов'язково 1 або 2 додаткових гетероатоми. Переважними амідами є аміди, одержані з аміаку, первинних амінів та ді(С1С1-3алкільних 6алкіл)амінів. Характерні фармацевтично прийнятні ефіри за винаходом включають С1-7алкільні, С5фенільні та феніл(С1-6)алкільні 7циклоалкільні, ефіри. Переважні ефіри включають метильні ефіри. Винахід також включає розкриті сполуки, що мають одну або більше функціональних груп (наприклад, аміно або карбоксил), замаскованих за 35 87467 36 хисною групою. Деякі з цих замаскованих або заСкладні ефіри хищених сполук є фармацевтично прийнятними; На додаток до простих ефірів, гідроксильна інші будуть корисними, як проміжні сполуки. Сингрупа може бути захищена як складний ефір. Притезовані проміжні сполуки та способи, розкриті в клади складних ефірів включають форміат, бензоданій заявці, та їх незначні модифікації, також їлформіат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, включені в межі винаходу. трихлорацетат, трифторацетат, метоксіацетат, Гідроксил захисні групи трифенілметоксіацетат, феноксіацетат, рЗахист для гідроксильних груп включає метилхлорфеноксіацетат, р-Р-фенілацетат, 3ові ефіри, заміщені метилові ефіри, заміщені етифенілпропіонат, 4-оксопентаноат(левулінат), 4,4лові ефіри, заміщені бензильні ефіри та силільні (етилендитіо)пентаноат, півалоат, адамантоат, ефіри. кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, рЗаміщені метилові ефіри фенілбензоат, 2,4,6-триметилбензоат(меситоат). Приклади заміщених метилових ефірів вклюКарбонати чають метилоксиметил, метилтіометил, третПриклади карбонатів включають метил, 9бутилтіометил, (фенілдиметилсифлуоренілметил, етил, 2,2,2-трихлоретил, 2ліл)метоксиметил, бензилоксиметил, р(триметилсиліл)етил, 2-(фенілсульфоніл)етил, 2метоксибензилоксиметил, (4(трифенілфосфоніо)етил, ізобутил, вініл, аліл, рметоксифенокси)метил, гваяколметил, третнітрофеніл, бензил, р-метоксибензил, 3,4бутоксиметил, 4-пентенілоксиметил, силоксимедиметоксибензил, о-нітробензил, р-нітробензил, Sтил, 2-метоксіетоксиметил, 2,2,2бензил тіокарбонат, 4-етокси-1-нафтил та метил трихлоретоксиметил, біс(2-хлоретокси)метил, 2дитіокарбонат. (триметилсиліл)етоксиметил, тетрагідропіраніл, 3Допоміжне розщеплення бромтетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, 1Приклади допоміжного розщеплення включаметоксициклогексил, 4-метокситетрагідропіраніл, ють 2-йодобензоат, 4-азидобутират, 4-нітро-4метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 24-метокситетрагідротіопіраніл, 4формілбензенсульфонат, 2-(метилтіометоксі)етил метокситетрагідротіопіраніл S,S-діоксидо, 1-[(2карбонат, 4-(метилтіометокси)бутират та 2хлор-4-метил)феніл]-4-метоксипіперидин-4-іл, 1,4(метилтіометоксиметил)бензоат. діоксан-2-іл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофуЗмішані Ефіри раніл та 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагідро-7,8,8-триметилПриклади змішаних ефірів включають 2,64,7-метанобензофуран-2-іл. Заміщені етилові ефіри дихлор-4-метилфеноксіацетат, 2,6-дихлор-4Приклади заміщених етилових ефірів включа(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксіацетат, 2,4ють 1-етоксіетил, 1-(2-хлоретоксі)етил, 1-метил-1біс(1,1-диметилпропіл)феноксіацетат, хлордифеметоксіетил, 1-метил-1-бензилоксіетил, 1-метил-1нілацетат, ізобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил2-бутеноат(тиглоат), о-(метоксикарбоніл)бензоат, бензилокси-2-фторетил, 2,2,2-трихлоретил, 2триметилсилілетил, 2-(фенілселеніл)етил, третр-Р-бензоат, α-нафтоат, нітрат, алкіл Ν,Ν,Ν',Ν'бутил, аліл, р-хлорфеніл, р-метоксифеніл, 2,4тетраметилфосфородіамідат, N-фенілкарбамат, динітрофеніл та бензил. борат, диметилфосфінотіоїл та 2,4Заміщені бензильні ефіри динітрофенілсульфенат. Приклади заміщених бензильних ефірів вклюСульфонати чають р-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, оПриклади сульфонатів включають сульфат, нітробензил, р-нітробензил, р-галобензил, 2,6метансульфонат(мезилат), бензилсульфонат та дихлорбензил, р-ціанобензил, р-фенілбензил, 2тозилат. та 4-піколіл, 3-метил-2-піколіл N-оксидо, дифенілАміно захисні групи метил, р,р'-динітробензгідрил, 5-дибензосуберіл, Захист для аміно групи включає карбамати, трифенілметил, α-нафтилдифенілметил, раміди та спеціальні -ΝΗ захисні групи. Приклади карбаматів включають метил та метоксифенілдифенілметил, ди(ретил карбамати, заміщені етил карбамати, карбаметоксифеніл)фенілметил, три(рмати допоміжного розщеплення, карбамати фотометоксифеніл)метил, 4-(4'літичного розщеплення, похідні сечовинного типу бромфенацилокси)фенілдифенілметил, 4,4',4"трис(4,5-дихлорфталімідофеніл)метил, 4,4',4"та змішані карбамати. Карбамати трис(левуліноїлоксифеніл)метил, 4,4',4"Приклади метил та етил карбаматів включатрис(бензоїлоксифеніл)метил, 3-(імідазол-1ють метил та етил, 9-флуоренілметил, 9-(2ілметил)біс(4',4"-диметоксифеніл)метил, 1,1-біс(4сульфо)флуоренілметил, 9-(2,7-дибром)флуореніл метоксифеніл)-1'-піренілметил, 9-антрил, 9-(9метил, 2,7-ди-трет-бутил-[9-(10,10-діоксофеніл)ксантеніл, 9-(9-феніл-10-оксо)антрил, 1,310,10,10,10-тетрагідротіоксантил)]метил та 4бензодитіолан-2-іл та бензизотіазоліл S,Sметоксифенацил. діоксидо. Силільні ефіри Заміщений етил Приклади силільних ефірів включають тримеПриклади заміщених етил карбаматів включатилсиліл, триетилсиліл, триізопропілсиліл, димеють 2,2,2-трихлоретил, 2-триметилсилілетил, 2тилізопропілсиліл, діетилізопропілсиліл, диметилфенілетил, 1-(1-адамантил)-1-метилетил, 1,1тексилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, третдиметил-2-галоетил, 1,1-диметил-2,2-диброметил, 1-метил-1-(4три-рбутилдифенілсиліл, трибензилсиліл, 1,1-диметил-2,2,2-трихлоретил, біфеніліл)етил, 1-(3,5-ди-трет-бутилфеніл)-1ксилілсиліл, трифенілсиліл, дифенілметилсиліл та метилетил, 2-(2'- та 4'-піридил)етил, 2-(N,Nтрет-бутилметоксифенілсиліл. 37 87467 38 дициклогексилкарбоксамідо)етил, трет-бутил, 1тетраметилдисилілазациклопентан адукт, 5адамантил, вініл, аліл, 1-ізопропілаліл, цинаміл, 4заміщений 1,3-диметил-І,3,5-триазациклогексан-2нітроцинаміл, 8-хіноліл, N-гідроксипіперидиніл, он, 5-заміщений 1,3-дибензил-1,3,5алкілдитіо, бензил, р-метоксибензил, ртриазациклогексен-2-он та 1-заміщений 3,5нітробензил, р-бромбензил, р-хлорбензил, 2,4динітро-4-піридоніл. дихлорбензил, 4-метилсульфінілбензил, 9Спеціальні -NH захисні групи антрилметил та дифенілметил. Приклади спеціальних -NH захисних груп Допоміжне розщеплення включають: Приклади допоміжного розщеплення включаN-Алкіл та N-Арил аміни ють 2-метилтіоетил, 2-метилсульфонілетил, 2-(рN-метил, N-аліл, N-[2толуенсульфоніл)етил, {2-(1,3-дитіаніл)}метил, 4(триметилсилт)етокси]метил, N-3-ацетоксипропіл, метилтіофеніл, 2,4-диметилтіофеніл, 2N-(1-ізопропіл-4-нітро-2-оксо-3-піролін-3-іл), четвефосфоніоетил, 2-трифенілфосфоніоізопропіл, 1,1ртні солі амонію, N-бензил, N-ди(4диметил-2-ціаноетил, m-хлор-р-ацилоксибензил, метоксифеніл)метил, N-5-дибензосуберіл, Nр-(дигідроксиборил)бензил, 5трифеніл метил, N-(4бензизоксазолілметил та 2-(трифторметил)-6метоксифеніл)дифенілметил, N-9хромонілметил. фенілфлуореніл, N-2,7-дихлор-9-флуореніл меФотолітичне розщеплення тилен, N-фероценілметил та N-2-піколіламін N'Приклади фотолітичного розщеплення вклюоксид. чають m-нітрофеніл, 3,5-диметоксибензил, оПохідні іміну нітробензил, 3,4-диметокси-6-нітробензил та феΝ-1,1-диметилтіометилен, N-бензиліден, N-pніл(о-нітрофеніл)метил. метоксибензиліден, N-дифенілметилен, N-[(2Похідні сечовинного типу піридил)мезитил]метилен та N-(N',N'Приклади похідних сечовинного типу включадиметиламінометилен). ють фенотіазиніл-(10)-карбоніл похідне, N'-pЗахист для карбоксильних груп толуенсульфоніламінокарбоніл та N'Складні ефіри феніламінотіокарбоніл. Приклади складних ефірів включають форміЗмішані карбамати ат, бензоїлформіат, ацетат, трихлорацетат, триПриклади змішаних карбаматів включають фторацетат, метоксіацетат, феноксіацетат, бензотрет-аміл, S-бензил тіокарбамат, р-ціанобензил, ат. циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопроЗаміщені метилові ефіри пілметил, р-децилоксибензил, діізопропілметил, Приклади заміщених метилових ефірів вклю2,2-диметоксикарбонілвініл, о-(N,Nчають 9-флуоренілметил, метоксиметил, метилтідиметилкарбоксамідо)бензил, 1,1-диметил-3-(N,Nометил, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, медиметилкарбоксамідо)пропіл, 1,1-диметилпропініл, токсіетоксиметил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, ди(2-піридил)метил, 2-фуранілметил, 2-йодоетил, бензилоксиметил, фенацил, р-бромфенацил, аізоборніл, ізобутил, ізоникотиніл, р-(р'метилфенацил, р-метоксифенацил, карбоксамідометоксифенілазо)бензил, 1-метил циклобутил, 1метил та N-фталімідометил. 2-заміщені етилові ефіри метил циклогексил, 1-метил-1-циклопропілметил, Приклади 2-заміщених етилових ефірів вклю1-метил-1-(3,5-диметоксифеніл)етил, 1-метил-1-(рфенілазофеніл)етил, 1-метил-1-фенілетил, 1чають 2,2,2-трихлоретил, 2-галоетил, ω-хлоралкіл, рметил-1-(4-піридил)етил, феніл, 2-(триметилсиліл)етил, 2-метилтіоетил, 1,3(фенілазо)бензил, 2,4,6-три-трет-бутилфеніл, 4дитіаніл-2-метил, 2-(р-нітрофенілсульфеніл)етил, (триметиламоній)бензил та 2,4,6-триметилбензил. 2-(р-толуолсульфоніл)етил, 2-(2'-піридил)етил, 2Приклади амідів включають: (дифенілфосфіно)етил, 1-метил-1-фенілетил, Аміди трет-бутил, циклопентил, циклогексил, аліл, 3N-форміл, N-ацетил, N-хлорацетил, Nбутен-1-іл, 4-(триметилсиліл)-2-бутен-1-іл, цинатрихлорацетил, N-трифторацетил, N-фенілацетил, міл, α-метилцинаміл, феніл, рN-3-фенілпропіоніл, N-піколіноїл, N-3(метилмеркапто)феніл та бензил. піридилкарбоксамід, N-бензоїлфенілаланіл похідЗаміщені бензильні ефіри не, N-бензоїл, N-p-фенілбензоїл. Приклади заміщених бензильних ефірів вклюДопоміжне розщеплення чають трифенілметил, дифенілметил, біс(оN-o-нітрофенілацетил, N-oнітрофеніл)метил, 9-антрилметил, 2-(9,10нітрофеноксіацетил, N-ацетоацетил, (N'діоксо)антрилметил, 5-дибензосуберил, 1дитіобензилоксикарбоніламіно)ацетил, N-3-(рпіренілметил, 2-(трифторметил)-6-хромілметил, гідроксифеніл)пропіоніл, N-3-(o2,4,6-триметилбензил, р-бромбензил, онітрофеніл)пропіоніл, N-2-метил-2-(онітробензил, р-нітробензил, р-метоксибензил, 2,6нітрофенокси)пропіоніл, N-2-метил-2-(одиметоксибензил, 4-(метилсульфініл)бензил, 4фенілазофенокси)пропіоніл, N-4-хлорбутирил, Nсульфобензил, піпероніл, 4-піколіл та р-Р-бензил. 3-метил-3-нітробутирил, N-o-нітроцинамоїл, NСилільні ефіри ацетилметіонін похідне, N-o-нітробензоїл, N-оПриклади силільних ефірів включають триме(бензоїлоксиметил)бензоїл та 4,5-дифеніл-3тилсиліл, триетилсиліл, трет-бутилдиметилсиліл, іоксазолін-2-он. пропілдиметилсиліл, фенілдиметилсиліл та диЦиклічні похідні іміду трет-бутилметилсиліл. N-фталімід, N-дитіасукциноїл, N-2,3Активовані Ефіри дифенілмалеоїл, N-2,5-диметилпіроліл, N-1,1,4,4 39 87467 40 Приклади активованих ефірів включають тіЯкщо способи одержання сполук за даним виоли. находом дають суміш стереоізомерів, ці ізомери Змішані похідні можуть бути розділені традиційними способами, Приклади змішаних похідних включають оксатакими як препаративна хроматографія. Сполуки золи, 2-алкіл-1,3-оксазоліни, 4-алкіл-5-оксо-1,3можуть бути одержані у рацемічній формі, або оксазолідини, 5-алкіл-4-оксо-1,3-діоксолани, орто індивідуальні енантіомери можуть бути одержані ефіри, фенільну групу та комплекс пентаамінокоза допомогою або енантіоспецифічних синтезів, бальту (III). або розділенням. Сполуки, наприклад, можуть Ефіри станілу бути розділені на їх складові енантіомери за допоПриклади ефірів станілу включають триетилсмогою стандартних способів, таких як утворення таніл та три-н-бутилстаніл. діастереомерних пар шляхом утворення солі. С. Синтез Сполуки також можуть бути розділені шляхом Винахід забезпечує способи одержання розутворення діастереомерних ефірів або амідів, з критих сполук відповідно до традиційних способів наступним хроматографічним розділенням та виорганічного синтезу, а також матриці або способів даленням хіральної допоміжної речовини. Альтеркомбінаторного синтезу. Схеми від 1 до 3 описунативно, сполуки можуть бути розділені, викорисють запропоновані шляхи синтезу. Використовуютовуючи хіральну колонку ВЕРХ. чи ці Схеми, методики, наведені нижче, та приклаПриклади описаних шляхів синтезу включають ди, фахівець в даній галузі техніки зможе Приклади 1-9. Сполуки, аналогічні цільовим сполурозробити аналогічні або подібні способи одеркам цих прикладів, можуть бути одержані відповіджання сполук, що включені в межі винаходу. Ці но до подібних шляхів. Розкриті сполуки корисні в способи представлені на переважних схемах синбазовому дослідженні та як фармацевтичні агенти, тезу, але вони не повинні тлумачитись, як обмеяк описано в наступному розділі. Загальна інструкція ження обсягу винаходу. Переважний синтез Формули (І) продемонстФахівець в даній галузі техніки визнає, що синрований на Схемах 1-9. тез сполук за даним винаходом може бути провеСкорочення або акроніми, що використовудений за допомогою придбаних проміжних сполук ються в даній заявці, включають: АсОН (льодяна або захищених проміжних сполук, описаних в оцтова кислота); DCC (1,3будь-якій зі схем, розкритих в даній заявці. Фахівець в даній галузі техніки, крім того, визнає, що дициклогексилкарбодіімід); DCE (1,2-дихлоретан); протягом будь-якого зі способів одержання сполук DIC (2-диметиламіноізопропіл хлорид гідрохлоза даним винаходом, може бути необхідним та/або рид); DIEA (діізопропілетиламін); DMAP (4бажаним захистити чутливі або хімічно активні (диметиламіно)піридин); DMF (диметилформамід); групи на будь-якій з молекул, яких це стосується. EDC (1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімід); Це може бути досягнуто за допомогою традиційEtOAc (етил ацетат); LAH (алюмогідрид літію); них захисних груп, таких як описано в ["Protective mCPBA (3-хлорпероксибензойна кислота); NMI (1Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, метилімідазол); TEA (триетиламін); TFA (трифтороцтова кислота); THF (тетрагідрофуран); TMEDA 1991]. Ці захисні групи можуть бути видалені на (Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилетилендіамін). придатній стадії, використовуючи способи, відомі з рівня техніки. Схема 1. Синтез проміжної сполуки 1-D Відповідно до Схеми 1, фенол 1-А, різні варіанти якого комерційно доступні (як наприклад 3метилфенол, 2-етилфенол, 2-пропілфенол, 2,3диметилфенол, 2-хлорфенол, 2,3-дихлорфенол, 2-бромфенол та 2-амінофенол) алкілують з утворенням етилового ефіру феноксіоцтової кислоти 1-В з прийнятним ефіром галогеноцтової кислоти, таким як етиловий ефір бромоцтової кислоти, в присутності відповідної основи, як наприклад CS2CO3, K2СО3 або NaH, в прийнятному розчин нику, як наприклад CH3CN або THF. Сульфування етилового ефіру феноксіоцтової кислоти 1-В відповідним сульфівним агентом, таким як хлорсульфонова кислота, відбувається вибірково в пара-положенні з одержанням етилового ефіру 4хлорсульфонілфеноксіоцтової кислоти 1-С. Перетворення сульфонілхлориду 1-С в бензолтіол 1-D проводять, використовуючи метал, як відновник, такий як олово або цинк, в кислотному середовищі, такому як етанол або діоксан. 41 Схема 2. Синтез сполуки Іа На Схемі 2, R5 заміщений діетил малонат відновлюють до пропан-1,3-діолу 2-В, використовуючи прийнятний відновник, такий як алюмогідрид літію або гідрид діізобутилалюмінію. Реакцією Мітсунобу 2-В з фенолом 2-С одержують сполуку 2-D, використовуючи триарилфосфін, такий як трифенілфосфін, та азодикарбонільний реагент, такий як діізопропіл азодикарбоксилат, в прийнятному розчиннику, такому як THF. Етиловий ефір феноксіоцтової кислоти 2-Е отримують в дві стадії: (1) перетворення спирту 2-D в мезилат при стандартних умовах, використовуючи метансульфоніл хлорид та триетиламін у відпо 87467 42 відному розчиннику, такому як СН2СІ2, та (2) алкілування бензолтіолу 1-D, одержаного вище відповідно до Схеми 1, проміжною сполукою мезилату, використовуючи прийнятну основу, таку як CS2CO3, K2СО3 або NaH, у відповідному розчиннику, такому як CH3CN або THF, під азотом. При стандартних умовах омилення етиловий ефір феноксіоцтової кислоти 2-Е перетворюють в кислоту Іа під азотом. Переважні умови гідролізу включають використання NaOH, як основи, у водній системі зі спиртовим розчинником, такій як вода-метанол, або використання LiOH, як основи, в м'якій системі вода-THF. Схема 3. Синтез сполуки Іа1 На Схемі 3, енантіомерно чисту фенілоцтову кислоту, різні варіанти якої комерційно доступні (як наприклад (S)-(+)-2-фенілпропіонова кислота, (R)-(-)-2-фенілпропіонова кислота, (S)-(+)-2 43 87467 44 фенілбутанова кислота, (R)-(-)-2-феніл6утанова 3-Е в мезилат при стандартних умовах, викорискислоти, (+)-3-метил-2-фенілбутанова кислоти, товуючи метансульфоніл хлорид та триетиламін (S)-(+)-2-фенілбурштинова кислота та (R)-(-)-2у відповідному розчиннику, такому як СН2СІ2, та фенілбурштинова кислота), відновлюють до (2) алкілування бензолтіолу 1-D, одержаного виспирту, використовуючи боран, та потім спирт ще відповідно до Схеми 1, проміжною сполукою захищають, як ацетат 3-В, при стандартних умомезилату, використовуючи прийнятну основу, вах, що відомі з рівня техніки. Оксиснення фенітаку як Cs2CO3, K2СО3 або NaH, у відповідному льної групи в 3-В до кислоти 3-С проводять, вирозчиннику, такому як CH3CN або THF, під азокористовуючи каталітичну кількість хлориду том. Після виявлення гідроксильної групи видарутенію та великий надлишок періодату натрію в ленням групи трет-бутилдиметил силілокси в 3-F, змішаній системі розчинників, такій як CH3CNспирт 3-G перетворюють в 3-Н реакцією з феноCCI4-Н2О. Кислоту 3-С перетворюють в спирт 3-Е лом 2-С при умовах Мітсунобу. Переважні умови в чотири стадії: (1) метилування кислоти 3-С, включають використання триарилфосфіну, такого використовуючи (триметилсиліл)діазометан, як як трифенілфосфін, та азодикарбонільного реаметилюючий агент, (2) та (3) заміна гідроксильної генту, такого як діізопропіл азодикарбоксилат, в захищеної групи з ацетату в 3-С на третприйнятному розчиннику, такому як THF. При бутилдиметил силілокси в 3-Е при стандартних стандартних умовах омилення етиловий ефір феноксіоцтової кислоти 3-Н перетворюють в кисумовами, що добре відомі з рівня техніки, та (4) лоту Іа1 під азотом. Переважні умови гідролізу відновлення метилового ефіру, використовуючи включають використання NaOH, як основи, у вовідповідний відновник, такій як гідрид діізобутидній системі зі спиртовим розчинником, такій як лалюмінію. вода-метанол, або використання LiOH, як основи, Етиловий ефір феноксіоцтової кислоти 3-F в м'якій системі вода-THF. отримують в дві стадії: (1) перетворення спирту Схема 4. Синтез сполуки Іа2 На Схемі 4, бензолтіол 1-D димеризують в феніл дисульфіді в присутності відповідного окисника, такого як манганат барія. Реакцією Мітсунобу 2-гідроксиметилпропан1,3-діолу 4-В з фенолом 2-С одержують сполуку 4-С, використовуючи триарилфосфін, такий як трифенілфосфін, та азодикарбонільний реагент, такий як діізопропіл азодикарбоксилат, в прийнятному розчиннику, такому як THF. Утворення зв'язку вуглець-сірка в сполуці 4-D здійснюють за допомогою реакції Мітсунобу діолу 4-С з феніл дисульфідом, використовуючи три-нбутилфосфін та піридин. За допомогою третьої реакції Мітсунобу 4-D з ацетон ціаногідрином спирт 4-D перетворюють в ціано сполуку 4-Е при стандартних умовами реакції Мітсунобу. Як звичайно, основним гідролізом етилового ефіру феноксіоцтової кислоти 4-Е одержують кислоту Іа2. 45 87467 46 Схема 5. Синтез сполуки Іа3 Як показано на Схемі 5, якщо R являє собою алкіл або арил, алкіл ефірна сполука може бути одержана за допомогою алкілування спирту 4-D, проміжної сполуки, одержаної вище на Схемі 4, різними алкілуючими агентами, такими як алкіл трифторметансульфонати або алкіл галогеніди, в присутності прийнятної основи, такої як гідрид натрію або біс(триметилсиліл)амід натрію. Так само, арильний ефір може бути синтезований за допомогою реакції Мітсунобу 4-D багатьма різними заміщеними доступними фенолами. Остаточно, омиленням етилового ефіру при стандартних умовах одержують кислоту Іа3. Відповідно до Схеми 6, реакцію Мітсунобу (R)-(+)-глицидного спирту або (S)-(-)-глицидного спирту, або рацемічного глицидного спирту з фенолом 2-С одержують епоксид 6-В, використовуючи триарилфосфін, такий як трифенілфосфін, та азодикарбонільний реагент, такий як діізопропіл азодикарбоксилат, у прийнятному розчиннику, такому як THF. Розкриття епоксидого кільця 6-В бензолтіолом 1-D в присутності каталітичної кількості фториду тетрабутиламонію надає спирт 6С. Алкіл ефірна сполука 6-D може бути одержана алкілуванням спирту 6-С різними алкілуючими агентами, такими як алкіл трифторметансульфо нати або алкіл галогеніди, в присутності прийнятної основи, такої як гідрид натрію або біс(триметилсиліл)амід натрію, у прийнятному розчиннику, такому як THF або DMF. Так само, арильний ефір 6-D може бути синтезований за допомогою реакції Мітсунобу 6-С з багатьма різними заміненими доступними фенолами, використовуючи трифенілфосфін та відповідний азодикарбонільний реагент, такий як 1,1'(азодикарбоніл)дипіперидин або діетил азодикарбоксилат. Остаточно, омиленням етилового ефіру 6-D при стандартних умовах одержують кислоту Іа4. 47 87467 48 Відповідно до Схеми 7, (4гідроксифеніл)оцтову кислоту, різні варіанти якої комерційно доступні (як наприклад 3-бром-4гідроксифеніл оцтова кислота, 3-хлор-4гідроксифеніл оцтова кислота, 3-фтор-4гідроксифеніл оцтова кислота, 4-гідрокси-3метоксифеніл оцтова кислота та 4-гідрокси-3нітрофеніл оцтова кислота), метилюють з одержанням метилового ефіру (4-гідроксифеніл) оцтової кислоти 7-В в метанолі в присутності каталітичної кількості прийнятної кислоти, такої як сірчана кислота або соляна кислота. Фенол 7-В перетворюють в метиловий ефір (4 диметилтіокарбамоїлоксифеніл) оцтової кислоти 7-С реакцією з диметилтіокарбамоїл хлоридом в присутності деяких відповідних основ, таких як триетиламін та 4-(диметиламіно)піридин. При високій температурі, переважно в діапазоні від 250 до 300°С, 7-С перегруповують в метиловий ефір (4-диметилкарбамоїлсульфанілфеніл) оцтової кислоти 7-D у висококиплячому розчиннику, такому як тетрадекан. Обробкою прийнятною основою, такою як метоксид натрію, 7-D перетворюють в метиловий ефір (4-меркаптофеніл) оцтової кислоти 7-Е. Відповідно до Схеми 8, якщо R являє собою алкіл, епоксид 8-В одержують обробкою фенолу 2-С відповідною основою, такою як карбонат цезію, з наступним алкілуванням 2-хлорметилоксираном 8-А. Розкриття епоксидого кільця 8-В бензолтіолом 7-Е, одержаним на Схемі 7 вище, в присутності каталітичної кількості фториду тетрабутиламонію надає спирт 8-С. Алкіл ефірна сполука 8-D може бути одержана алкілуванням спирту 8-С різними алкілуючими агентами, такими як алкіл трифторметансульфонати або алкіл галогеніди, в присутності прийнятної основи, такої як гідрид натрію або біс(триметилсиліл)амід натрію, у прийнятному розчиннику, такому як ТНР або DMF. Остаточно, омиленням метилового ефіру 8-D при стандартних умовах одержують кислоту Іb1. 49 На Схемі 9, де R є таким, як показано вище, альдегід 9-В може бути одержаний в дві стадії за допомогою метилування кислоти 9-А, використовуючи (триметусиліл)діазометан, як метилуючий агент, з наступним відновленням метилової ефірної проміжної сполуки прийнятним відновником, таким як гідрид діізобутилалюмінію. Альдегід 9-В перетворюють в епоксид 9-С за допомогою реакції з метилідом диметилсульфонію, який генерується in-situ від обробки йодиду триметилсульфонію сильною основою, як наприклад DMSO аніон. Розкриття епоксидого кільця 9-С бензолтіолом 1-D в присутності каталітичної кількості фториду тетрабутиламонію надає спирт 9-D. Алкіл ефірна сполука 9-Е може бути одержана алкілуванням спирту 9-D різними алкілуючими аген 87467 50 тами, такими як алкіл трифторметансульфонати або алкіл галогеніди, в присутності прийнятної основи, такої як гідрид натрію або біс(триметилсиліл)амід натрію, у прийнятному розчиннику, такому як THF або DMF. Остаточно, омиленням етилового ефіру 9-Е при стандартних умовах одержують кислоту Іс1. Приклади Приклад А Сполука 1 {2-Метил-4-[2-метил-3-(4-трифторметил-фенокси)-пропілсульфаніл]-фенокси}-оцтова кислота 51 87467 52 Відповідно до Схеми А1, до колби, що містить хлорсульфонову кислоту (15,0мл, 226ммоль), при 4°С повільно додавали етил(2метилфеноксі)ацетат А1а (10,0г, 51,6ммоль). Суміш перемішували при 4°С протягом 30хв та при кімнатній температурі протягом 2 годин та потім виливали у крижану воду. Осаджену білу тверду речовину фільтрували, промивали водою та сушили під вакуумом протягом ночі, одержуючи 14,0г (93%) A1b у вигляді білої твердої речовини; 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 7,87-7,84 (m, 2H), 6,80 (d, J=9,5Гц, 1Η), 4,76 (s, 2Η), 4,29 (q, J=7,1Гц, 2Η), 2,37 (s, 3Η), 1,31 (t, J=7,1Гц, 3Η); MS (ES) m/z: 315 (M+Na+). До розчину A1b (4,70г, 16,1ммоль) в EtOH (20мл) додавали розчин 4,0Μ НСІ в діоксані (20мл), з наступним додаванням частинами 100меш порошкоподібного олова (9,80г, 82,6ммоль). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин, виливали в СН2СІ2/лід (100мл) та фільтрували. Фільтрат відділяли та водний шар екстрагували СН2СІ2. Об'єднані органічні фази промивали водою, сушили та концентрували, одержуючи 3,56г (98%) А1с у вигляді жовтого масла; 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 7,14-7,03 (m, 2Η), 6,59 (d, J=8,4Гц, 1Η), 4,60 (s, 2Η), 4,25 (q, J=7,1Гц, 2Η), 2,24 (s, 3Η), 1,29 (t, J=7,1Гц, 3Η). Відповідно до Схеми А2, до суспензії алюмогідриду літію (152мг, 4,00ммоль) в THF (3мл) при 0°С по краплям додавали діетил метилмалонат А2а (348мг, 2,00ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин, гасили водою (0,2мл) та 5N NaOH (0,2мл), та далі розбавляли водою (0,6мл). Після перемішування протягом 20хв, осаджену тверду речовину фільтрували через целіт та промивали МеОН/СН2СІ2. Фільтрат сушили, концентрували та очищали за допомогою колоночної хроматографії, одержуючи 135мг (75%) A2b; 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 3,68 (dd, J=10,7, 4,5Гц, 2Η), 3,58 (dd, J=10,7, 7,6Гц, 2Η), 3,50 (s, 2Η), 1,96-1,89 (m, 1Η), 0,86 (d, J=7,0Гц, 3Η); MS (ES) m/z: 113 (M+Na+). До суміші A2b (113мг, 1,26ммоль), трифторметилфенолу (156мг, 0,963ммоль) та трифеніл фосфіну (252мг, 0,962ммоль) в THF (3мл) при 0°С додавали діізопропіл азодикарбоксилат (195мг, 0,965ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та концентрували. Залишок очищали за допомогою колоночної хроматографії, одержуючи 149мг (51%) А2с; 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,53 (d, J=8,8Гц, 2Η), 6,96 (d, J=8,7Гц, 2Η), 3,98 (m, 2Η), 3,71 (m, 2Η), 2,24-2,16 (m, 1Η), 1,80 (s, 1Η), 1,05 (d, J=7,0Гц, 3Η); MS (ES) m/z: 235 (M+H+). Загальна методика 1 утворення тіоефіру: До розчину А2с (135мг, 0,577ммоль) в СН2СІ2 (3мл) при 0°С додавали Et3N (0,162мл, 1,16ммоль) та метансульфоніл хлорид (93мг, 0,81ммоль). Суміш перемішували при 0°С протягом 30хв та при кімнатній температурі протягом 1 години та розбавляли насиченим NaHCO3. Органічний шар відокремлювали та водний шар екст 53 87467 54 рагували СН2СІ2 (х3). Об'єднані органічні фази (x3). Екстракти сушили, концентрували та очищасушили та концентрували, одержуючи мезилат. ли за допомогою колоночної хроматографії Суміш одержаного вище мезилату, етилового (СН2СІ2/MeOH: 10/1), одержуючи 109мг (90%) ефіру (4-меркапто-2-метил-фенокси)оцтової кисСполуки 1; 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,50 (d, лоти А1с (197мг, 0,872ммоль) та Cs2CO3 (472мг, J=8,7Гц, 2Η), 7,18 (s, 1Η), 7,14 (d, J=8,4Гц, 1Η), 1,45ммоль) в CH3CN (5мл) перемішували при 6,88 (d, J=8,7Гц, 2Η), 6,57 (d, J=8,4Гц, 1Η), 4,57 (s, кімнатній температурі протягом 3 годин. Додава2Η), 3,92 (d, J=5,6Гц, 2Η), 3,04 (dd, J=13,3, 6,5Гц, ли воду та суміш екстрагували Et2O. Об'єднані 1Η), 2,85 (dd, J=13,2, 6,5Гц, 1Η), 2,24-2,15 (m, 1Η), органічні шари сушили, концентрували та хрома2,19 (s, 3Η), 1,13 (d, J=6,8Гц, 3H); MS тографували на колонці (EtOAc/гексан: 1/10), (ES)m/z:415(M+H+). одержуючи 187мг (73%, дві стадії) A2d; 1H ЯМР Приклад В (300МГц, CDCI3) δ 7,51 (d, J=8,6Гц, 2Η), 7,20 (d, J=1,7Гц, 1Η), 7,15 (dd, J=8,4, 2,2Гц, 1Η), 6,89 (d, J=8,6Гц, 2Η), 6,57 (d, J=8,4Гц, 1Η), 4,57 (s, 2Η), 4,25 (q, J=7,1Гц, 2H), 3,94 (dd, J=5,7, 2,7Гц, 2Η), 3,04 (dd, J=13,6, 6,6Гц, 1Η), 2,86 (dd, J=13,3, 6,5Гц, 1Η), 2,24-2,16 (m, 1Η), 2,23 (s, 3Η), 1,29 (t, J=7,1Гц, 3Η), 1,14 (d, J=6,8Гц, 3Η); MS (ES) m/z: 465 (M+Na+). Загальна методика 2 гідролізу етилового та метилового ефірів: До розчину A2d (130мг, 0,294ммоль) в THF (2мл) під N2 додавали 1,0Μ LiOH (0,58мл, 0,58ммоль). Суміш перемішували протягом 2 годин, підкисляли 1Μ НСІ та екстрагували EtOAc Сполука 2 {2-Метил-4-[2-(4-трифторметил-феноксиметил)-бутилсульфаніл]-фенокси}-оцтова кислота До розчину (S)-(+)-2-фенілбутанової кислоти В1 (352мг, 2,14ммоль) в THF (3мл) при 0°С пові льно додавали розчин 1,0Μ BH3.THF комплекс в THF (2,14мл, 2,14ммоль). Суміш залишали нагрі 55 87467 56 ватися до кімнатної температури, перемішували До розчину В6 (350мг, 1,42ммоль) в СН2СІ2 при кімнатній температурі протягом ночі, гасили (5мл) при -78°С по краплях додавали 1,0Μ водою та потім 1,0N НСІ, та екстрагували Еt2О DIBAL-H (3,55мл, 3,55ммоль). Після перемішування при -78 °С протягом 15хв суміш залишали (х3). Екстракти сушили, концентрували та хроматографували на колонці, одержуючи 283мг (88%) поступово нагріватися до 0°С, перемішували при тій же температурі протягом 10хв, гасили МеОН. В2; 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 7,34-7,29 (m, 2Η), Після перемішування при кімнатній температурі 7,24-7,16 (m, 3Η), 3,70 (m, 2Η), 2,65 (m, 1Η), 1,79протягом 1 години осаджену тверду речовину 1,67 (m, 1Η), 1,63-1,48 (m, 2Η), 0,82 (t, J=7,4Гц, фільтрували через целіт та промивали 3Η); MS (ES) m/z: 173 (M+Na+). СН2СІ2/МеОН. Фільтрат сушили, концентрували До суміші В2 (283мг, 1,88ммоль), піридину та хроматографували на колонці, одержуючи (0,76мл, 9,4ммоль) та DMAP (23мг, 0,19ммоль) в СН2СІ2 (3мл) при 0°С додавали ацетил хлорид 273мг (88%) В7; 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 3,82 (369мг, 4,70ммоль). Суміш перемішували при (dd, J=9,9, 4,0Гц, 1Η), 3,75 (dd, J=11,0, 3,3Гц, 1Η), кімнатній температурі протягом 2 годин, розбав3,67-3,58 (m, 2Η), 2,78 (brs, 1Η), 1,68-1,61 (m, 1Η), ляли 1,0N НСІ та екстрагували СН2СІ2. Об'єднані 1,33-1,23 (m, 2Η), 0,93 (t, J=7,4Гц, 3Н), 0,90 (s, 9Η), 0,08 (s, 6Η); MS (ES) m/z: 219 (M+H+). органічні фази промивали 1,0N НСІ (х3) та соB8 (61%) одержували, слідуючи загальній льовим розчином, сушили, концентрували та методиці 1 в Прикладі А; 1Н ЯМР (300МГц, хроматографували на колонці, одержуючи 343мг CDCI3) δ 7,19 (d, J=1,8Гц, 1Η), 7,15 (dd, J=8,4, (95%) В3; 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 7,33-7,28 (m, 2Η), 7,25-7,17 (m, 3Η), 4,21 (m, 2Η), 2,86-2,77 2,2Гц, 1Η), 6,62 (d, J=8,4Гц, 1Η), 4,60 (s, 2Η), 4,26 (m, 1Η), 1,98 (s, 3Η), 1,86-1,73 (m, 1Η), 1,68-1,53 (q, J=7,1Гц, 2Η), 3,67 (dd, J=10,0, 4,7Гц, 1Η), 3,57 (m, 1Η), 0,82 (t, J=7,4Гц, З H); MS (ES) m/z: 215 (dd, J=10,0, 5,5Гц, 1Η), 2,97 (dd, J=12,9, 6,8Гц, (M+Na+). 1Η), 2,79 (dd, J=12,9, 6,0Гц, 1Η), 2,26 (s, 3Н), 1,62До розчину В3 (160мг, 0,833ммоль) в суміші 1,56 (m, 1Η), 1,44 (m, 2Η), 1,29 (t, J=7,1Гц, 3Η), розчинників ССl4 (2мл), CH3CN (2мл) та води 0,88 (t, J=7,4Гц, 3Η), 0,88 (s, 9Η), 0,03 (s, 6Η); MS (ES) m/z: 449 (M+Na+). (3мл) додавали NalO4 (3,55г, 16,6ммоль) та RuCI3 Розчин B8 (213 мг, 0,500ммоль) в СН2СІ2 (12мг, 0,058ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі суміш розді(2мл) обробляли розчином 1,0Μ тетрабутил фтоляли між водою та СН2СІ2. Об'єднані органічні риду амонію (1,50мл, 1,50ммоль) в THF протягом шари сушили, фільтрували та концентрували. 3 годин та розділяли між водою та СН2СІ2. Органічний шар сушили, концентрували та хроматогЗалишок повторно розчиняли в Et2O та фільтрурафували на колонці, одержуючи 33мг (21%) В9; вали через целіт. Фільтрат сушили та хроматографували на колонці (СН2СІ2/MeOH: 9/1), одер1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 7,22 (d, J=1,7Гц, 1Η), жуючи 97мг (73%) В4; 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 7,17 (dd, J=8,4, 2,2Гц, 1Η), 6,63 (d, J=8,4Гц, 1Η), 4,24 (d, J=6,7Гц, 2Η), 2,67 (m, 1Η), 2,06 (s, 3Η), 4,61 (s, 2Η), 4,25 (q, J=7,1Гц, 2Η), 3,72 (dd, J=10,9, 1,77-1,56 (m, 2Η), 1,00 (t, J=7,5Гц, 3Η); MS (ES) 4,7Гц, 1Η), 3,64 (dd, J=11,0, 5,8Гц, 1Η), 2,92 (d, m/z: 183 (M+Na+). J=6,4Гц, 2Η), 2,26 (s, 3Η), 1,73-1,63 (m, 2Η), 1,45 До розчину В4 (218мг, 1,36ммоль) в Et2O (m, 2Η), 1,29 (t, J=7,1Гц, 3Η), 0,91 (t, J=7,4Гц, 3Η); (4мл) та МеОН (2мл) повільно додавали 2,0Μ MS (ES) m/z: 335 (M+Na+). TMSCHN2 (2,08мл, 4,16ммоль) в Et2O. Після пеДо суміші В9 (120мг, 0,385ммоль), трифторремішування при кімнатній температурі протягом метилфенолу (93мг, 0,57ммоль) та трифенілфо3 годин розчинники видали під зниженим тиском, сфіну (150мг, 0,573ммоль) в THF (3мл) при 0°С одержуючи метиловий ефір. До розчиненого задодавали діізопропіл азодикарбоксилат (115мг, лишку в МеОН (2мл) додавали K2СО3 (188мг, 0,569ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та концентрували. 1,36ммоль) та одержану суміш перемішували Залишок двічі очищали за допомогою колоночної протягом 20хв. Після видалення розчинника при хроматографії (EtOAc/гексан: 1/10; СН2СІ2/гексан: низькій температурі залишок розділяли між Et2O та водою. Органічний шар сушили, концентрува2/1), одержуючи 121мг (69%) В10; 1Н ЯМР ли та хроматографували на колонці (300МГц, CDCI3) δ 7,51 (d, J=8,7Гц, 2Η), 7,19 (d, (EtOAc/гексан: 1/2), одержуючи 176мг (98%) В5; J=1,8Гц, 1Η), 7,15 (dd, J=8,4, 2,3Гц, 1Η), 6,89 (d, J=8,6Гц, 2Η), 6,56 (d, J=8,4Гц, 1Η), 4,56 (s, 2Η), 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 3,82-3,73 (m, 2Η), 3,73 (s, 3Η), 2,53 (m, 1Η), 2,41 (brs, 1Η), 1,73-1,55 (m, 4,25 (q, J=7,1Гц, 2Η), 4,01 (m, 2Η), 3,00 (d, 2Η), 0,95 (t, J=7,5Гц, 3Η); MS (ES) m/z: 155 J=6,4Гц, 2Η), 2,21 (s, 3Η), 1,96 (m, 1Η), 1,59 (m, 2Η), 1,28 (t, J=7,1Гц, 3Η), 0,94 (t, J=7,4Гц, 3Η); MS (M+Na+). Суміш В5 (225мг, 1,70ммоль), трет(ES) m/z: 479 (M+Na+). бутилдиметилсиліл хлориду (334мг, 2,22ммоль) Сполуку 2 (88%) одержували, слідуючи загата імідазолу (290мг, 4,26ммоль) в DMF (1,7мл) льній методиці 2 в Прикладі А; 1Н ЯМР (400МГц, перемішували протягом 14 годин та розділяли CDCI3) δ 7,49 (d, J=8,6Гц, 2Η), 7,15 (s, 1Η), 7,11 (d, між водою та Et2O. Органічний шар сушили, конJ=8,3Гц, 1Η), 6,88 (d, J=8,6Гц, 2Η), 6,53 (d, центрували та хроматографували на колонці, J=8,2Гц, 1Η), 4,50 (s, 2Η), 4,03-3,95 (m, 2Η), 3,00одержуючи 385мг (92%) В6; 1Н ЯМР (400МГц, 2,98 (m, 2Η), 2,16 (s, 3Η), 1,95 (m, 1Η), 1,57 (m, CDCI3) δ 3,77 (dd, J=9,7, 7,8Гц, 1Η), 3,70-3,66 (m, 2Η), 0,93 (t, J=7,4Гц, 3Η); MS (ES) m/z: 429 1Η), 3,68 (s, 3Η), 2,52 (m, 1Η), 1,64-1,51 (m, 2Η), (M+H+). 0,91 (t, J=7,5Гц, 3Η), 0,87 (s, 9Η), 0,03 (s, 6Η); MS (ES) m/z: 269 (M+Na+). 57 87467 58 Приклад С Сполука 3 {2-Метил-4-[2-(4-трифторметил-феноксиметил)-бутилсульфаніл]-фенокси}-оцтова кислота До суспензії алюмогідриду літію (101мг, 2,66ммоль) в THF (3мл) при 0°С по краплям додавали діетил етилмалонат С1 (250мг, 1,33ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, гасили водою (0,1мл) та 5N NaOH (0,2мл), розбавляли водою (0,6мл), фільтрували через целіт та тверду речовину промивали МеОН/СН2СІ2. Фільтрат сушили, концентрували та очищали за допомогою колоночної хроматографії, одержуючи 110мг (80%) С2; 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 3,79 (dd, J=10,7, 3,9Гц, 2Η), 3,64 (dd, J=10,7, 7,5Гц, 2Η), 3,27 (s, 2Η), 1,67 (m, 1Η), 1,29 (m, 2Η), 0,94 (t, J=7,5Гц, 3Η); MS (ES) m/z: 127 (M+Na+). До суміші C2 (108мг, 1,04ммоль), трифторметилфенолу (130мг, 0,802ммоль) та трифенілфосфіну (210мг, 0,802ммоль) в THF (3мл) при 0°С додавали діізопропіл азодикарбоксилат (162мг, 0,802ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, розбавляли водою та екстрагували Еt2О (x3). Екстракти сушили, концентрували та хроматографували на колонці, одержуючи 134мг (52%) С3; 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ 7,54 (d, J=8,8Гц, 2Η), 6,97 (d, J=8,8Гц, 2Η), 4,05 (m, 2Η), 3,80 (dd, J=10,8, 4,4Гц, 1Η), 3,74 (dd, J=10,8, 6,5Гц, 1Η), 1,94 (m, 1Η), 1,50 (m, 2H), 1,00 (t, J=7,5Гц, 3Н); MS (ES) m/z: 249 (M+Na+). C4 (81%) одержували, слідуючи загальній методиці 1 в Прикладі А; 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 7,50 (d, J=8,6Гц, 2Η), 7,19 (d, J=1,8Гц, 1Η), 7,15 (dd, J=8,4, 2,2Гц, 1Η), 6,89 (d, J=8,6Гц, 2Η), 6,56 (d, J=8,4Гц, 1Η), 4,56 (s, 2Η), 4,25 (q, J=7,1Гц, 2Η), 4,01 (m, 2Η), 3,00 (d, J=6,4Гц, 2Η), 2,21 (s, 3Η), 1,96 (m, 1Η), 1,59 (m, 2Η), 1,28 (t, J=7,1Гц, 3Η), 0,94 (t, J=7,5Гц, 3Η); MS (ES) m/z: 479 (M+Na+). Анал. Розраховано для C23H27F3O4S: С, 60,51; Η, 5,96. Знайдено: С, 60,69; Η, 5,56. Сполуку 3 (92%) одержували, слідуючи загальній методиці 2 в Прикладі А; 1Н ЯМР (300МГц, MeOH-d4) δ 7,53 (d, J=8,6Гц, 2Η), 7,18 (s, 1Η), 7,15 (m, 1Η), 6,96 (d, J=8,6Гц, 2Η), 6,66 (d, J=8,1Гц, 1Η), 4,55 (s, 2Η), 4,04 (m, 2Η), 3,00 (d, J=6,3Гц, 2Η), 2,16 (s, 3Н), 1,92 (m, 1Η), 1,58 (m, 2Η), 0,94 (t, J=7,5Гц, 3Η); MS (ES) m/z: 451 (M+Na+). Приклад D