Похідні оксадіазолону як агоністи ppar-дельта

1. Сполуки формули (І): C2 2 (19) 1 3 84203 4 U означає N і R1 означає Сl, СН3; V означає S, або R2 означає Н; U означає N і R3 означає Н; V означає О; R4 означає Н; R5 означає (С1-С6)-алкіл або (С2-С6)-алкеніл, де Z означає зв'язок; (С1-С6)-алкіл може бути однократно або двократно Y означає О; заміщений ОН; W означає CH2; R6 знаходиться у пара-положенні і означає СF3, U означає N і SF5, ОСН3, феніл; V означає О, або R7 означає H або F. U означає О і 5. Сполуки формули (І) за п. 1, де Х означає зв'яV означає N; зок; R5 означає (С1-С4)-алкіл, (С1-С4)-алкілен-O-(С1R1 означає Сl або СН3; С4)-алкілен-Н або (С1-С4)-алкілен-O-(С1-С4)R2, R3, R4 означають H; алкіленфеніл, де алкілен може бути заміщений OZ означає зв'язок; (С1-С4)-алкілом; Y означає О; R6 означає п-ОСН3 або п-феніл; і W означає СH2; R7 означає H. U означає S і V означає N, або U означає N і V 9. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-8, де означає О, або U означає О і V означає N; R1, R2 незалежно означають Н, F, Сl, Вr, ОСН3, R5 означає (С1-С4)-алкілен-O-(С1-С4)-алкілен-Н SСН3, СF3, СH3, CN, S(O)CH 3 , S(O) 2СН3; або (С1-С4)-алкілен-О-(С1-С4)-алкіленфеніл, де Х означає зв'язок і Z означає зв'язок; алкілен може бути заміщений O-(С1-С4)-алкілом; R3, R4 незалежно означають Н, ОСН3; R6 знаходиться у пара-положенні і означає СF3 R6 знаходиться у пара-положенні і означає Н, F, або ОСH3; СF3, СH3, SF5 , ОСН3 , феніл; R7 означає H. R7 означає Н. 6. Сполуки формули (І) за п. 1, де Х означає зв'я10. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-8, де зок; R1, R2 незалежно означають Н, F, Сl, Вr, ОСН3, R1 означає ОСН3 або F; SСН3, СF3, СН3, CN, S(O)CH 3 , S(O) 2СН3; R2, R3, R4 означають Н; Х означає зв'язок і Z означає зв'язок; W означає СН2; Y означає О або S; R3, R4 незалежно означають Н, ОСН3; W означає CH2 або СН 2СН2; R6 знаходиться у пара-положенні і означає Н, F, U означає S і V означає N, або U означає N і V СF3, СН3, SF5 , ОСН3 , феніл; означає S, або U означає О і V означає N, або U R7 означає Н. означає N і V означає О; 11. Сполуки формули (І) за п. 1, де R5 означає (С1-С4)-алкіл, (С1-С4)-алкілен-O-(С1U означає S і С4)-алкілен-Н або (С1-С4)-алкілен-O-(С1-С4)V означає N, або алкіленфеніл, де алкілен може бути заміщений OU означає N і (С1-С4)-алкілом; V означає S, або R6 знаходиться у пара-положенні і означає СF3 U означає О і або ОСН 3; V означає N, або R7 означає Н. U означає N і 7. Сполуки формули (І) за п. 1 або 2, де V означає О. Х означає зв'язок або СН2; 12. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-11, R1 означає H, F, Сl, Вr, ОСН3, SCH3, СF3, СН3, CN, де S(O)CH3, S(O) 2СН3; U означає S; R2 означає H, F; V означає N; R3 означає Н, ОСН3, Вr; Z означає зв'язок. R4 означає H; 13. Сполуки формули (І) за будь-яким з п. 1-12, де Z означає зв'язок або CH2; U означає N; Y означає О, S, S(O) або S(O)2; V означає О; W означає СH2 або CH2CH2; Z означає зв'язок; U означає S і Х означає зв'язок. V означає N, або 14. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-13, U означає N і де V означає S; Х означає зв'язок і R5 означає (С1-С4)-алкіл або (С2-С4)-алкеніл, де Z означає зв'язок. (С1-С4)-алкіл може бути однократно або двократно 15. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-14, заміщений ОН, або де R5 означає (С1-С4)-алкілен-O-(С1-С4)-алкілен-Н R6 знаходиться у пара-положенні. або (С1-С4)-алкілен-O-(С1-С4)-алкіленфеніл, де 16. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-15, алкілен може бути заміщений O-(С1-С4)-алкілом; де R6 означає п-СF3 або п-SF5; і R7 означає Н або F. R7 означає Н. 17. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-16, 8. Сполуки формули (І) за п. 1, де Х означає зв'яде зок; R2, R3, R4 означають Н; 5 84203 6 R1 означає Н, F, Сl, Вr, С F3, (С1-С4)-алкіл, (С0-С4)ки порушень метаболізму жирних кислот і поруалкілен-O-(С0-С4)-алкілен-Н, SСН3, S(O)CH3, шень обміну глюкози. S(O)2CH3, CN. 29. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-23 18. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-17, для застосування для лікування і/або профілактиде Y означає О або S. ки порушень, до яких залучається резистентність 19. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-18, до інсуліну. де W означає CH2. 30. Сполуки формули (1) за будь-яким з пп. 1-23 20. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-19, для застосування для лікування і/або профілактиде ки цукрового діабету, включаючи профілактику R5 означає (С1-С4)-алкіл або (С1-С4)-алкілен-O-(С0асоційованих з ним ускладнень. С4)-алкілен-Н, де алкілен може бути заміщений O31. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-23 (С0-С4)-алкілен-Н або фенілом. для застосування для лікування і/або профілакти21. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-20, ки дисліпідемій і їх ускладнень. де R1 означає F, Сl, СН3, ОСН3 . 32. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-23 22. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-21, для застосування для лікування і/або профілактиде R5 означає (С1-С4)-алкіл. ки станів, які можуть бути асоційовані з метаболіч23. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-22, ним синдромом. де R6 означає СF3, SF 5, феніл, ОСH3. 33. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-23 24. Фармацевтична композиція, що містить одну для застосування для лікування і/або профілактиабо більше сполук формули (І) за одним або більки нейродегенеративних захворювань і/або демієше з пп. 1-23. лінізуючих порушень центральної і периферичної 25. Фармацевтична композиція, що містить одну нервових систем і/або неврологічних захворювань, або більше сполук формули (І) за одним або більвключаючи нейрозапальні процеси і/або інші пеше з пп. 1-23 і одну або більше активних речовин, риферичні невропатії. що здійснюють сприятливі впливи на метаболічні 34. Сполуки за будь-яким з пп. 1-23 у комбінації порушення або порушення, часто асоційовані з щонайменше з однією іншою активною сполукою ними. для застосування для лікування порушень мета26. Фармацевтична композиція, що містить одну болізму жирних кислот і порушень обміну глюкози. або більше сполук формули (І) за одним або біль35. Сполуки за будь-яким з пп. 1-23 у комбінації ше з пп. 1-23 і один або більше антидіабетичних щонайменше з однією іншою активною сполукою засобів. для застосування для лікування порушень, до яких 27. Фармацевтична композиція, що містить одну залучається резистентність до інсуліну. або більше сполук формули (І) за одним або біль36. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, ше з пп. 1-23 і один або більше ліпідних модулятощо містить одну або більше сполук за одним або рів. більше з пп. 1-23, що включає змішування активної 28. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-23 сполуки з фармацевтично придатним носієм і додля застосування для лікування і/або профілактиведення цієї суміші до придатної для введення форми. Винахід стосується оксадіазолонів і їх фізіологічно прийнятних солей і фізіологічно функціональних похідних, які виявляють агоністичну активність по відношенню до PPAR-дельта. Агоністи PPAR-дельта описані у рівні техніки [наприклад, міжнародні заявки WO 03/043997, WO 01/00603 і WO 02/092590]. Сполуки, що включають оксадіазолоновий структурний елемент, як інгібітори фактора Xa розкриваються у [викладеній заявці на патент ФРН 10112768-А1], як пероральні гіпоглікемічні агенти - у [міжнародній заявці WO 96/13264]. Метою винаходу є одержання сполук, які дозволяють здійснювати терапевтично використовувану модуляцію ліпідного і/або вуглеводного метаболізму і, таким чином, придатні для профілактики і/або лікування захворювань, таких як діабет типу 2 і атеросклероз та їх різні ускладнення. Іншою метою винаходу є лікування нейродегенеративних захворювань і/або демієлінізуючих порушень центральної і периферичної нервових систем і/або неврологічних захворювань, що включають нейрозапальні процеси і/або інші периферичні невропатії. Виявлений ряд сполук, що модулюють активність РРА-рецепторів. Сполуки придатні, особливо, для активації PPAR-дельта і PPAR-альфа, однак, можливо у межах відносної активації, що змінюється в залежності від сполук. Сполуки відповідно до даного винаходу відповідають формулі (І): де X означає CH2 або зв'язок; R1, R2, R3, R4 незалежно означають H, F, Cl, Br, CF3, (С1-С 4)-алкіл, (C0-C4)-алкілен-О-(С0-С4) 7 84203 8 алкілен-Н, SCH3, S(O)CH3, S(O) 2CH3, CN, OCF3, R1 означає H, F, Cl, Br, CF3, (С1-С4)-алкіл, ОOCHF2, OCH2 F; (С1-С4)-алкіл, SCH3, S(O)CH3, S(O) 2CH3, CN; Z означає зв'язок або CH2; R2 означає H, F; V означає O, S, S(O) або S(O)2, W означає CH2 R3 означає H, Br, О-(С1-С4)-алкіл; або CH2CH2; R4 означає H; один з U і V означає N, а інший означає S або Z означає зв'язок або CH2, переважно, зв'язок; O; Y означає O, S, S(O) або S(O)2, переважно, O; R5 вибирають з групи, яка складається з (С1W означає CH2 або CH2CH2, переважно, CH2; С8)-алкілу, (С1-С6)-алкілен-О-(С0-С4)-алкілен-Н, U означає S і (C0-C6)-алкіленфенілу, (С1-С6)-алкілен-O-(С0-С4)Y означає N, або алкіленфенілу, (С3-С6)-циклоалкілу, (С2-С8)U означає N і алкенілу, і де (С1-С8)-алкіл або алкілен може бути V означає S, або однократно або двократно заміщений OH або ОU означає N і (С1-С4)-алкілом; V означає O; R6, R7 незалежно означають H, F, Br, CF3 , R5 означає (С1-С6)-алкіл або (С2-С6)-алкеніл, OCF3, (С1-С 6)-алкіл, (C0-C4)-алкілен-О-(С0-С4)де (С1-С6)-алкіл може бути однократно або двоалкілен-Н, SCF3, SF5, OCF2-CHF 2, OCHF2 , OCH2F, кратно заміщений OH; О-феніл, феніл, NO2; або R6 знаходиться у пара-положенні і означає так само як їх фізіологічно прийнятні солі і тауCF3, SF 5, OCH 3, феніл; томерні форми. R7 означає H або F. Іншим варіантом здійснення даного винаходу є Іншим варіантом здійснення даного винаходу є сполука формули (І), де X означає зв'язок. сполука формули (І), де Іншим варіантом здійснення даного винаходу є X означає зв'язок; сполука формули (І), де один або більше замісниR1 означає Cl або CH3; ків мають наступне значення: R2, R3, R4 означають H; U означає S і Z означає зв'язок; V означає N, або Y означає O; U означає N і W означає CH2; V означає S, або U означає S і U означає O і V означає N, або V означає N, або U означає N і U означає N і V означає O, або V означає O; U означає O і і/або V означає N; U означає S, R5 означає (С1-С4)-алкілен-О-(С1-С4)-алкіленV означає N, Н, переважно, CH2-O-(C1-C3)-алкілен-Н, або (С1Z означає зв'язок; С4)-алкілен-О-(С1-С4)-алкіленфеніл, де алкілeн і/або може бути заміщений О-(С1-С4)-алкілом, переважU означає N, но, за допомогою метокси- або етоксигрупи; V означає O, R6 знаходиться у пара-положенні і означає Z означає зв'язок, CF3 або OCH3; X означає зв'язок; R7 означає H. і/або Іншим варіантом здійснення даного винаходу є X означає зв'язок, Z означає зв'язок сполука формули (І), де і/або R1, R2 незалежно означають H, F, Cl, Br, R6 знаходиться у пара-положенні; OCH3, SCH3, CF 3, CH3 , CN, S(O)CFI3, S(O)2CH3 ; і/або X означає зв'язок і R7 означає H або F, переважно, H; Z означає зв'язок; або і/або X означає CH2, R2, R3, R4 означають H; Z означає зв'язок і R1 означає H, F, Cl, Br, CF3, (С1-С4)-алкіл, (С0W означає CH2; або С4)-алкілен-О-(С0-С4)-алкілен-H, SCH3, S(O)CH3, X означає зв'язок і S(O)2CH3, CN; W означає CH2; і/або R3, R4 незалежно означають H, OCH 3; Y означає O або S, переважно, O; R6 знаходиться у пара-положенні і означає H, і/або F, CF3 , CH3, SF5 , OCH3 , феніл; W означає CH2; R7 означає H. і/або Іншим варіантом здійснення даного винаходу є R5 означає (С1-С4)-алкіл, (С1-С4)-алкілен-Oсполука формули (І), де (C0-C4)-алкілен-Н або (C1-C4)-алкілен-O-(С0-С4)X означає зв'язок; алкіленфеніл, де алкілен може бути заміщений за R1 означає OCH3 або F; допомогою O-(С0-С4)-алкілен-Н. R2, R3, R4 означають H; Іншим варіантом здійснення даного винаходу є Z означає зв'язок; сполука формули (І), де Y означає O або S; X означає зв'язок або CH2, переважно, зв'язок; W означає CH2 або CH2CH2; U означає S і 9 84203 10 V означає N, або Іншим варіантом здійснення даного винаходу є U означає N і сполука формули (І), де V означає S, або R6 означає CF3, SF5, феніл, OCH3, переважно, U означає O і CF3. V означає N, або Найбільш переважними сполуками є: U означає N і 3-{2-фтор-4-[4-метил-2-(4V означає O; трифторметилфеніл)тіазол-5-іл-метокси]феніл}R5 означає (С1-С4)-алкіл, (С1-С4)-алкілен-О4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-он; (С1-С4)-алкілен-Н або (C1-C4)-алкілен-О-(С1-С4)3-{4-[4-метил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазолалкіленфеніл, де алкілен може бути заміщений O5-ілметокси]феніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-он; (C1-C4)-алкілом; 3-{3-метокси-4-[4-метил-2-(4R6 знаходиться у пара-положенні і означає трифторметилфеніл)тіазол-5-ілметокси]феніл}-4НCF3 або OCH3; [1,2,4]оксадіазол-5-он; R7 означає H. 3-{2-хлор-4-[4-метил-2-(4Іншим варіантом здійснення даного винаходу є трифторметилфеніл)тіазол-5-ілметокси]феніл}-4Нсполука формули (І), де [1,2,4]оксадіазол-5-он; X означає зв'язок або CH2; 3-{4-[4-метил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазолR1 означає H, F, Cl, Br, OCH 3, SCH3, CF3 , CH3, 5-ілметилсульфаніл]феніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5CN, S(O)CH3, S(O) 2CH3; он; R2 означає H, F; 3-{4-[4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазолR3 означає H, OCH3, Br; 5-ілметокси]-2-хлорфеніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5R4 означає Н; он; Z означає зв'язок або CH2; 3-{4-[4-бутил-2-(4Y означає O, S, S(O) або S(O)2; пентафторсульфанілфеніл)тіазол-5-ілметокси]-2W означає CH2 або CH2CH2; хлорфеніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-он; U означає S і 3-{2-хлор-4-[4-метил-2-(4V означає N, або пентафторсульфанілфеніл)тіазол-5U означає N і ілметокси]феніл)-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-он; V означає S; 3-(4-{2-[4-бутил-2-(4R5 означає (С1-С4)-алкіл або (С2-С4)-алкеніл, трифторметилфеніл)тіазол-5-іл]етокси}-2де (С1-С4)-алкіл може бути однократно або двохлорфеніл)-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-он; кратно заміщений OH, як, наприклад, 3-{4-[4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазолCH2CH2CH(OH)CH2OH або CH2CH2CH2CH2OH, або 5-ілметокси]-2-хлорбензил}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5R5 означає (С1-С4)-алкілен-О-(С1-С4)-алкіленон; Н або (С1-С4)-алкілен-О-(С1-С4)-алкіленфеніл, де 3-{2-метокси-4-[4-метил-2-(4алкілен може бути заміщений О-(С1-С4)-алкілом, трифторметилфеніл)тіазол-5-ілметокси]феніл}-4Нпереважно, метокси- або етоксигрупою; [1,2,4]оксадіазол-5-он; R6 означає H-CF3 або п-SF5; і 3-{4-[4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазолR7 означає H. 5-ілметокси]-2-фторфеніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5Іншим варіантом здійснення даного винаходу є он; сполука формули (І), де 3-{4-[4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазолX означає зв'язок; 5-ілметокси]-2,6-дифторфеніл}-4HR1 означає Cl, CH3; [1,2,4]оксадіазол-5-он; R2 означає H; 3-{4-[4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазолR3 означає H; 5-ілметилсульфаніл]феніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5R4 означає H; он; Z означає зв'язок; 3-{4-[4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазолY означає O; 5-ілметокси]-2-трифторметилфеніл}-4НW означає CH2; [1,2,4]оксадіазол-5-он; U означає N і 3-{4-[4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазолV означає O, або 5-ілметокси]-2-метилфеніл}-4H-[1,2,4]оксадіазол-5U означає O і он; V означає N; 3-{2-бром-4-[4-бутил-2-(4R5 означає (С1-С4)-алкіл, (С1-С4)-алкілен-Отрифторметилфеніл)тіазол-5-ілметокси]феніл}-4Н(С1-С4)-алкілен-Н або (С1-С4)-алкілен-О-(С1-С4)[1,2,4]оксадіазол-5-он; алкіленфеніл, де алкілен може бути заміщений О3-{4-[4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол(С1-С4)-алкілом, переважно, метокси- або етоксиг5-ілметокси]-2-метоксифеніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазолрупою; 5-он; R6 означає H-CH3 або п-феніл; і 3-{4-[4-бут-3-еніл-2-(4R7 означає H. трифторметилфеніл)тіазол-5-ілметокси]-2Іншим варіантом здійснення даного винаходу є хлорфеніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-он; сполука формули (І), де 3-{2-хлор-4-[4-(4-гідроксибутил)-2-(4R1 означає F, Cl, CH 3, OCH3 , переважно, F, Cl. трифторметилфеніл)тіазол-5-ілметокси]феніл)-4НІншим варіантом здійснення даного винаходу є [1,2,4]оксадіазол-5-он; сполука формули (І), де R5 означає (С1-С4)-алкіл. 11 84203 12 3-{2-хлор-4-[4-(3,4-дигідроксибутил)-2-(43-{4-[4-етоксиметил-2-(4трифторметилфеніл)тіазол-5-ілметокси]феніл}-4Нметоксифеніл)оксазол-5-ілметокси]-2[1,2,4]оксадіазол-5-он; метилфеніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-он; 5-[4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол-53-{4-[4-бензилоксиметил-2-(4ілметокси]-2-(5-оксо-4,5-дигідро[1,2,4]оксадіазол-3метоксифеніл)оксазол-5-ілметокси]-2іл)бензонітрил; метилфеніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-он; 3-{4-[4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол3-{2-хлор-4-[5-метоксиметил-2-(45-ілметокси]-2-метилсульфанілфеніл}-4Нметоксифеніл)оксазол-4-ілметокси]феніл}-4Н[1,2,4]оксадіазол-5-он; [1,2,4]оксадіазол-5-он; 3-{4-[4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол3-{2-хлор-4-[5-(2-метоксіетоксиметил)-2-(45-ілметокси]-2-метилсульфінілфеніл}-4Нметоксифеніл)оксазол-4-ілметокси]феніл}-4Н[1,2,4]оксадіазол-5-он; [1,2,4]оксадіазол-5-он; 3-{4-[4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол3-{2-хлор-4-[4-метоксиметил-2-(45-ілметокси]-2-метансульфонілфеніл}-4Нметоксифеніл)оксазол-5-ілметокси]феніл}-4Н[1,2,4]оксадіазол-5-он; [1,2,4]оксадіазол-5-он; 3-{4-[4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол3-{2-хлор-4-[2-(4-метоксифеніл)-4-(35-ілметметансульфініл]феніл}-4Hметоксипропоксиметил)оксазол-5[1,2,4]оксадіазол-5-он; ілметокси]феніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-он; 3-{4-[4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол3-{5-бром-2-метокси-4-[4-метил-2-(45-ілметилсульфоніл]феніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5трифторметилфеніл)тіазол-5-ілметокси]феніл)-4Нон; [1,2,4]оксадіазол-5-он; 3-{4-[4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол3-{4-[4-(3-бензилоксипропіл)-2-(45-ілметоксиметил]-2-фторфеніл}-4Нтрифторметилфеніл)тіазол-5-ілметокси]-2[1,2,4]оксадіазол-5-он; хлорфеніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-он; 3-{4-[4-метил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол3-{2-хлор-4-[4-(3-гідроксипропіл)-2-(45-ілметоксиметил]феніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5трифторметилфеніл)тіазол-5-ілметокси]феніл}-4Нон; [1,2,4]оксадіазол-5-он. 3-[4-(2-біфеніл-4-іл-5-метилоксазол-4Даний винахід також включає всі комбінації ілметокси)-2-хлорфеніл]-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-он; переважних аспектів винаходу, описаних у даному 3-{2-хлор-4-[2-(4-метоксифеніл)-5контексті. метилоксазол-4-ілметокси]феніл}-4НАлкільні і алкенільні радикали у замісниках R1, [1,2,4]оксадіазол-5-он; R2, R3, R4, R5, R6 і R7 можуть бути або з лінійним 3-(2-хлор-4-{2-[5-метил-2-(4ланцюгом, або розгалуженими. трифторметилфеніл)тіазол-4-іл]етокси}феніл}-4НСполуки формули (І) можуть знаходитися у [1,2,4]оксадіазол-5-он; формі їх рацематів, рацемічних сумішей, чистих 3-{2-хлор-4-[4-метоксиметил-2-(4енантіомерів, діастереомерів і сумішей діастереотрифторметилфеніл)тіазол-5-ілметокси]феніл}-4Нмерів, а також в їх та утомерних формах. Даний [1,2,4]оксадіазол-5-он; винахід включає всі ці ізомерні і таутомерні форми 3-{2-хлор-4-[4-(2-метоксіетоксиметил)-2-(4сполук формули (І). Ці ізомерні форми можуть бутрифторметилфеніл)тіазол-5-ілметокси]феніл)-4Нти одержані відомими способами, навіть якщо у [1,2,4]оксадіазол-5-он; деяких випадках конкретно не описані. 3-{2-хлор-4-[4-(2-егоксіетоксиметил)-2-(4Фармацевтично прийнятні солі, оскільки їх трифторметилфеніл)тіазол-5-ілметокси]феніл)-4Нрозчинність у воді більша, ніж така початкових або [1,2,4]оксадіазол-5-он; основних сполук, є особливо придатними для за3-{2-хлор-4-[4-(3-метоксипропоксиметил)-2-(4стосувань у медицині. Ці солі повинні містити фатрифторметилфеніл)тіазол-5-ілметокси]феніл)-4Нрмацевтично прийнятний аніон або катіон. Прида[1,2,4]оксадіазол-5-он; тними фармацевтично прийнятними адитивними 3-{4-[5-метоксиметил-2-(4солями кислот сполук відповідно до винаходу є метоксифеніл)оксазол-4-ілметокси]-2солі неорганічних кислот, таких як соляна кислота, метилфеніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-он; бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, 3-{4-[5-(2-метоксіетоксиметил)-2-(4метафосфорна кислота, азотна кислота і сірчана метоксифеніл)оксазол-4-ілметокси]-2кислота, і органічних кислот, таких як, наприклад, метилфеніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-он; оцтова кислота, бензолсульфокислота, бензойна 3-{4-[4-метоксиметил-2-(4кислота, лимонна кислота, етансульфокислота, метоксифеніл)оксазол-5-ілметокси]-2фумарова кислота, глюконова кислота, гліколева метилфеніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-он; кислота, ізетіонова кислота, молочна кислота, лак3-{4-[4-(2-метоксіетоксиметил)-2-(4тобіонова кислота, малеїнова кислота, яблучна метоксифеніл)оксазол-5-ілметокси]-2кислота, метансульфокислота, бурштинова кислометилфеніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-он; та, п-толуолсуль фокислота і винна кислота. При3-{4-[4-(2-еюксіетоксиметил)-2-(4датними фармацевтично прийнятними основними метоксифеніл)оксазол-5-ілметокси]-2солями є амонієві солі, солі лужних металів (такі, метилфеніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-он; як солі натрію і калію), солі лужноземельних мета3-{4-[2-(4-метоксифеніл)-4-(3лів (такі, як солі магнію і кальцію) і солі трометаметоксипропоксиметил)оксазол-5-ілметокси]-2молу (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіол), метилфеніл}-4Н-[1,2,4]оксадіазол-5-он; солі діетаноламіну, лізину або етилендіаміну. 13 84203 14 Солі з фармацевтично неприйнятним аніоном, Активність різних ізоформ PPAR може бути модутаким як, наприклад, трифторацетат, також вхольована у різній мірі різними жирними кислотами, дять у межі винаходу як придатні проміжні продукпохідними жирних кислот і синтетичними сполукати для одержання або очищення фармацевтично ми. Відносно відповідних оглядів з приводу функприйнятних солей і/або для використання при нецій, фізіологічних ефектів і патофізіології [див. терапевтичних, наприклад, in vitro, застосуваннях. Berger J. та ін., Annu. Rev. Med., 53, 409-435 Термін «фізіологічно функціональне похідне», (2002); Wilson T. та ін., J. Med. Chem., 43(4), 527що використовується у даному контексті, відно550 (2000); Kliewer S. та ін., Recent Prog. Horm. ситься до будь-якого фізіологічно переносимого Res., 56, 239-263 (2001); Moller D.E. і Berger J.P., похідного сполуки формули (І) відповідно до винаInt. J. Obes. Relat. Metab. Disord., 27 (доповнення ходу, як, наприклад, складний ефір, яке при вве3), 17-21 (2003); Ram V.J., Drags Today, 39(8), 609денні ссавцеві, такому як, наприклад, людина, 632 (2003)]. здатне утворювати (прямо або опосередковано) З трьох ізоформ PPAR фізіологічні функції сполуку формули (І) або її активний метаболіт. PPAR-дельта довгий час залишалися невідомими. Фізіологічно функціональні похідні також вклюПершою передбачуваною фармакологічною ролчають пролікарські форми сполук відповідно до лю PPAR-дельта є регуляція гомеостазу холестевинаходу, як описується, наприклад, [H. Okada та рину. Показано, що до деякої міри селективний ін., Chem. Pharm. Bull., 42, 57-61 (1994)]. Такі проPPAR-дельта-ліганд L-165041 підвищує вміст холіки можуть бути метаболізовані in vivo до сполук лестерину у плазмі у випадку тваринної моделі відповідно до винаходу. Ці проліки самі можуть діабету [Berger J. та ін., J. Biol. Chem., 274, 6718бути активними або ні. 6725 (1999); Leibowitz M.D. та ін., FEBS Lett., Сполуки відповідно до винаходу також можуть 473(3), 333-336 (2000)]. У випадку страждаючих знаходитися у різних поліморфних формах, наприожирінням, резистентних до інсуліну макак резус клад, у вигляді аморфної і кристалічної поліморфсильнодіючий і селективний PPAR-дельта-ліганд них форм. Всі поліморфні форми сполук відповідGW501516 підвищує рівень холестерину альфано до винаходу входять у межі винаходу і ліпопротеїнів високої щільності, знижує рівні у пласкладають наступний аспект винаходу. змі холестерину ліпопротеїнів низької щільності, Всі посилання на «сполуку (сполуки) формули тригліцеридів та інсуліну [Oliver W. та ін., Proc. (І)» надалі відносяться до сполуки (сполук) форNatl. Acad. Sci., 98, 5306-5311 (2001)]. Подвійний мули (І), як вказана вище, і їх солей, сольватів і агоніст РРАЯ-дельта/РРАR-альфа YM-16638 знафізіологічно прийнятних похідних, як описувані у чно знижує рівні ліпідів у плазмі у макак резус і даному контексті. мавп cynomolgus [Goto S. та ін., Br. J. Pharm., 118, Застосування 174-178 (1996)] і діє подібним чином при клінічних Винахід стосується, далі, застосування сполук дослідженнях, що проводяться протягом двох тиформули (І) і їх фармацевтичних композицій як жнів, у випадку здорових добровольців лігандів PPAR. Ліганди PPAR відповідно до вина[Shimokawa T. та ін., Drug Dev. Res., 38, 86-92 ходу придатні як модулятори активності PPAR. (1996)]. Рецептори, що активуються стимулюючими У більш нових публікаціях підкреслюється, що ріст пероксисом агентами, (PPAR), є факторами PPAR-дельта є важливим об'єктом для лікування транскрипції, які можуть бути активовані лігандами дисліпідемії, резистентності до інсуліну, діабету і відносяться до класу рецепторів нуклеарних гортипу 2, атеросклерозу і синдрому X [Wang Y-X. та монів. Є три ізоформи PPAR: PPAR-альфа, PPARін., Cell, 113, 159-170 (2003); Luquet S. та ін., гамма і PPAR-дельта (ідентична PPAR-бета)-, які FASEB J., 17, 209-226 (2003); Tanaka T. та ін., кодуються різними генами [Peroxisome proliferatorPNAS, 100, 15924-15929 (2003); Hoist D. та ін., activated receptor (PPAR): structure, mechanisms of BioChem. Biophys. Acta, 1633, 43-50 (2003); Dressel activation and diverse functions: Motojima K., Cell U. та ін., Mol. Endocrin., 17, 2477-2493 (2003); Lee Struct. Funct., 18(5), 267-277 (1993)]. CH. та ін., Science, 302, 453-457 (2003)]. У людей PPAR-гамма знаходиться у трьох ваКрім його дій як регулятора ліпідного метаборіантах: PPAR-гамма1, -гамма2 і -гамма3, які є релізму, метаболізму глюкози і холестерину, відомо, зультатом альтернативного використання промощо PPAR-дельта грає роль в ембріональному розторів і диференціального мРНК-сплайсингу. Різні витку, імплантації і остеогенезі [Lim H. і Dey S.K., ізоформи PPAR мають різний розподіл у тканинах і Trends Endocrinol. Metab., 11(4), 137-142 (2000); модулюють різні фізіологічні функції. Ізоформи Ding N.Z. та ін., Mol. Reprod. Dev., 66(3), 218-224 PPAR грають ключову роль у різних аспектах ре(2003); Mano H. та ін., J. Biol. Chem, 275(11), 8126гуляції великого числа генів, продукти якої прямо 8132 (2000)]. або опосередковано вирішальним чином залучаУ численних публікаціях вказується, що PPARються у ліпідний і вуглеводний метаболізм. Так, дельта стимулює проліферацію і диференціюваннаприклад, PPAR-альфа-рецептор грає важливу ня кератиноцитів, що свідчить про його роль у шкіроль у регуляції катаболізму жирних кислот або рних порушеннях і загоєнні ран [Di-Poi N. та ін., J. метаболізму ліпопротеїнів у печінці, тоді як PPARSteroid. Biochem. Mol. Biol., 85(2-5), 257-265 (2003); гамма вирішальним чином залучається, наприTan N.S. та ін., Am. J. Clin. Dermatol., 4(8), 523-530 клад, до регуляції диференціювання ліпоцитів. (2003); Wahli W., Swiss Med. WkIy, 132(7-8), 83-91 Крім того, однак, ізоформи PPAR також залуча(2002)]. ються до регуляції множини інших фізіологічних Показано, що PPAR-дельта значною мірою процесів, включаючи такі, які опосередковано поекспресується у центральній нервовій системі; в'язані з вуглеводним або ліпідним метаболізмом. однак багато з його функцій досі залишаються 15 84203 16 нерозкритими. Значний інтерес, однак, представлуки формули (І) придатні для лікування, контролю ляє розкриття того, що PPAR-дельта експресуєтьі профілактики описаних нижче симптомів і для ся в олігодендроцитах гризунів, які продукують деякого числа інших, пов'язаних з цим фармацевбільшість ліпідів у клітинах центральної нервової тичних застосувань [див., наприклад, Berger J. та системи [J. Granneman та ін., J. Neurosci. Res., 51, ін., Annu. Rev. Med., 53, 409-435 (2002); Wilson T. 563-573 (1998)]. Крім того, також знайдено, що та ін., J. Med. Chem., 43(4), 527-550 (2000); Kliewer селективний агоніст PPAR-дельта значною мірою S. та ін., Recent Prog. Horm. Res., 56, 239-263 підвищує експресію олігодендріального мієліново(2001); Fruchart J.C. та ін., Pharmacological го гена і діаметр мієлінового шару у мишачих Research, 44(5), 345-352 (2001); Kersten S. та ін., культурах [І. Saluja та ін., Glia, 33, 194-204 (2001)]. Nature, 405, 421-424 (2000); Torra LP. та ін., Curr. Таким чином, активатори PPAR-дельта можуть Opin. Lipidol, 12, 245-254 (2001)]. бути використані для лікування демієлінізуючого і Сполуки цього типу особливо придатні для лідисмієлінізуючого захворювань. кування і/або профілактики Демієлінізуючі стани виявляються у втраті міє1. порушень метаболізму жирних кислот і поліну - багаторазових щільних шарів ліпідів і білка, рушень використання глюкози; порушень, до яких які покривають множину нервових волокон. Ці шазалучається резистентність до інсуліну; ри забезпечуються олігодендроглією у централь2. цукрового діабету, особливо діабету типу 2, ній нервовій системі (CNS) і шванівськими клітивключаючи профілактику асоційованих з ним нами у периферичній нервовій системі (PNS). У ускладнень. Особливими аспектами у зв'язку з цим пацієнтів з демієлінізуючими станами демієлінізає гіперглікемія, ослаблення резистентності до інція може бути необоротною; вона звичайно супросуліну, ослаблення толерантності до глюкози, заводжується, або за якою йде, аксональною дегехист панкреатичних b-клітин, профілактика макро- і нерацією і часто клітинною дегенерацією. мікроваскулярних порушень; Демієлінізація може відбуватися внаслідок ней3. дисліпідемій та їх ускладнень, таких як, наронного пошкодження або пошкодження самого приклад, атеросклероз, коронарна хвороба серця, мієліну - обумовленого або аберантними імунними цереброваскулярні порушення і т.д., особливо такі відповідями, локальним пошкодженням, ішемією, (але без обмеження ними), які характеризуються метаболічними порушеннями, токсичними агентаодним або більше з наступних факторів: високі ми або вірусними інфекціями [Prineas and концентрації тригліцеридів у плазмі; високі, що McDonald, "Demyelinating Diseases", Greenfield's виникають після їжі, концентрації тригліцеридів у Neuropathology, 6.sup.th.ed. (Edward Arnold: Ньюплазмі; низькі концентрації холестерину ліпопротеЙорк, 1997), 813-811; Beers і Berkow, ред., "The їнів високої щільності; низькі концентрації АроАMerck Manual of Diagnosis and Therapy", ліпопротеїну; високі концентрації холестерину лі17.sup.th.ed. (Whitehouse Station, N.J.: Merck попротеїнів низької щільності; невеликі щільні часResearch Laboratories, 1999), 1299, 1437, 1473тинки холестерину ліпопротеїнів низької щільності; 1476, 1483]. високі концентрації АроА-ліпопротеїну; Центральна демієлінізація (демієлінізація 4. різних інших станів, які можуть бути асоціцентральної нервової системи) відбувається при йовані з метаболічним синдромом, таких як оживажких станах, часто точно невідомої етіології, які ріння (надмірна маса), включаючи центральне відомі як первинні демієлінізуючі захворювання. З ожиріння; тромбози, стани гіперкоагуляції і протоних найбільш поширеним є розсіяний склероз тромботичні стани (артеріальні і венозні); високий (MS). Інші первинні демієлінізуючі захворювання кров'яний тиск; серцева недостатність, така як, включають адренолейкодистрофію (ALD), адренаприклад, (але без обмеження цим), після інфарномієлоневропатію, мієлопатію, що відноситься до кту міокарда, гіпертензивне захворювання серця вакуолі при СHIДі, мієлопатію, асоційовану з віруабо кардіоміопатія; сом людського T-клітинного лейкозу, спадкову зо5. порушень або станів, до яких залучаються рову атрофію Лебера, прогресуючу багатоосередзапальні реакції, як: атеросклероз, такий як, накову лейкоенцефалопатію (PLM), під-гострий приклад, (але без обмеження цим) коронарний склеротичний паненцефаліт, синдром Гійєна-Баре склероз, включаючи стенокардію або інфаркт міоі тропічний спастичний парапарез. Крім того, є «гокарда, інсульт; васкулярний рестеноз або реоклюстрі» стани, при яких демієлінізація може відбувазія; хронічні запальні кишкові захворювання, такі тися у центральній нервовій системі, наприклад, як, наприклад, хвороба Крона і виразковий коліт; гострий дисемінований енцефаломієліт (ADEM) і астма; червоний вовчак (LE) або запальні ревмагострий вірусний енцефаліт. Крім того, результатичні порушення, такі як, наприклад, ревматоїдний том демієлінізації також може бути гострий попеартрит; інші запальні стани; речний мієліт, синдром, при якому трансфекція 6. порушень клітинного циклу або процесів спинного мозку невідомої причини уражає як сіру, диференціювання клітин, як: ліпоцитні пухлини; так і білу речовину в одному або більше суміжних ліпоматозні карциноми, такі, як, наприклад, ліпоторакальних сегментах. Також порушення, при саркоми; солідні пухлини і неоплазми, такі як, наяких ушкоджуються гліальні клітини, що утворюприклад, (але без обмеження цим) карциноми ють мієлін, включають травми спинного мозку, шлунково-кишкового тракту, печінки, жовчних невпропатії і пошкодження нерва. шляхів і підшлункової залози, ендокринні пухлини, Даний винахід відноситься до сполук формули ракові захворювання легенів, нирок і сечових шля(І), придатних для модуляції активності ізоформ хів, статеви х шляхів, карциноми простати і т.д.; PPAR, особливо активності PPAR-дельта і PPARгострі і хронічні мієлопроліферативні порушення і альфа. В залежності від профілю модуляції, сполімфоми; ангіогенез; 17 84203 18 7. нейродегенеративних захворювань і/або рорально, такі як, наприклад, капсули або таблетдемієлінізуючих порушень центральної і перифеки, можуть містити, наприклад, від 0,05мг до ричної нервових систем і/або неврологічних за1000мг, звичайно від 0,5мг до 600мг активного хворювань, що включають нейрозапальні процеси інгредієнта. Для терапії згаданих ви ще станів споі/або інші периферичні невропатії, як: хвороба луки формули (І) можна використовувати у вигляді Альцгеймера; розсіяний склероз; хвороба Паркінсамої сполуки, однак вони переважно знаходяться сона; адренолейкодистрофія (ALD); адреноміслоу вигляді фармацевтичної композиції з прийнятним невропатія; мієлопатія, що відноситься до вакуолі носієм. Само собою зрозуміло, носій повинен бути при СНІДі; мієлопатія, асоційована з вірусом людприйнятний у тому значенні, що він сумісний з інського Т-клітинного лейкозу; спадкова зорова атшими інгредієнтами композиції і не шкідливий для рофія Лебера; прогресуюча багатоосередкова здоров'я пацієнтів. Носій може бути твердою речолейкоенцефалопатія (PML); підгострий склеротичвиною або рідиною і переважно використаний відний паненцефаліт; синдром Еійєна-Баре; тропічповідно до технології приготування лікарського ний спастичний парапарез; гострий дисемінований засобу разом зі сполукою у вигляді разової дози, енцефаломієліт (ADEM); гострий вірусний енценаприклад, у вигляді таблетки, яка може містити фаліт; гострий поперечний мієліт; травма спинного від 0,05мас.% до 95мас.% активного інгредієнта. мозку і головного мозку; хвороба Шарко-Марі-Тута; Також можуть бути присутніми інші фармацевтич8. шкірних порушень і/або порушень процесів но активні речовини, включаючи інші сполуки фозагоєння ран, як: еритематозно-сквамозні дермармули (І). Фармацевтичні композиції відповідно до този, такі як, наприклад, псоріаз; звичайні вугри; винаходу можуть бути одержані будь-яким з відоінші шкірні захворювання і дерматологічні стани, мих фармацевтичних способів, які по суті полягаякі модулюються PPAR; екземи і нейродерміти; ють у змішуванні інгредієнтів з фармацевтично дерматити, такі як, наприклад, себорейний дермаприйнятними носіями і/або ексципієнтами. тит або фотодерматит; кератити і кератози, такі як, Фармацевтичні композиції відповідно до винанаприклад, себорейні кератози, сенільні кератози, ходу являють собою такі, які придатні для оральактинічні кератози, фотоіндуковані кератози або ного, ректального, локального, перорального (нафолікулярні кератози; келоїди і профілактика келоприклад, під'язикового) і парентерального їдів; бородавки, включаючи кондиломи або гостро(наприклад, підшкірного, внутрішньом'язового, кінцеві кондиломи; вірусні інфекції папіломи людиінтрадермального або внутрішньовенного) ввени (HPV), такі як, наприклад, венерична папілома, дення, хоча найбільш придатний спосіб введення вірусні бородавки, такі як, наприклад, molluscum залежить у кожному індивідуальному випадку від contagiosum; лейкоплакія; вузликові дерматози, природи і тяжкості стану, який треба лікувати, і від такі як, наприклад, червоний плоский лишай; рак природи сполуки формули (І), що використовуєтьшкіри, такий як, наприклад, базально-клітинні карся у кожному випадку. Готові лікарські форми з циноми, меланоми або шкірні Т-клітинні лімфоми; нанесеним покриттям і готові лікарські форми з локалізовані доброякісні епідермальні пухлини, нанесеним покриттям пролонгованої дії також вхотакі як, наприклад, кератодермія, епідермальні дять у межі винаходу. Переважно одержують готородимі плями; відмороження; загоєння ран; ві лікарські форми, резистентні до кислоти і шлун9. інших порушень, як: високий кров'яний тиск, кового соку. Придатні покриття, резистентні до панкреатит, синдром X, синдром полікістозного шлункового соку, включають ацетатфталат целюяєчника (PCOS), астма, остеоартрит; червоний лози, полівінілацетатфталат, гідроксипропілметивовчак (LE) або запальні ревматоїдні порушення, лцелюлозофталат і аніонні полімери метакрилової такі як, наприклад, ревматоїдний артрит; васкуліт; кислоти і метилметакрилату. виснаження (кахексія); подагра; синдром ішеПридатні фармацевтичні композиції для орамія/реперфузія; гострий респіраторний дистресльного введення можуть бути у ви гляді окремих синдром (ARDS). одиниць, таких як, наприклад, капсули, облатки, Готові лікарські форми таблетки для смоктання або таблетки, кожна з Кількість сполуки формули (І), необхідна для яких містить визначену кількість сполуки формули досягнення бажаного біологічного ефекту, зале(І); у вигляді порошків або гранул, у вигляді розчижить від ряду факторів, наприклад, вибору конкрену або суспензії у водній або неводній рідині; або у тної сполуки, застосування, що призначається, вигляді емульсії "масло-у-воді" або "вода-у-маслі". способу введення і клінічного стану пацієнта. ДоЦі композиції, як вже вказано, можуть бути одербова доза звичайно знаходиться у межах від жані будь-яким придатним фармацевтичним спо0,001мг до 100мг (типово від 0,01мг до 50мг) на собом, який включає стадію, на якій активний інгдобу і на кілограм маси тіла, наприклад, 0,1редієнт і носій (який може складатися з одного або 10мг/кг/доба. Внутрішньовенна доза може бути, більше додаткових інгредієнтів) вводять у контакт. наприклад, у межах від 0,001мг/кг до 1,0мг/кг, яка Композиції звичайно одержують шляхом постійнопридатним чином може бути введена у вигляді го і гомогенного перемішування активного інгредіінфузії від 10нг до 100нг на кілограм за хвилину. єнта з рідким і/або тонкоподрібненим твердим ноПридатні інфузійні розчини для цих цілей можуть сієм, після чого продукт, якщо необхідно, містити, наприклад, від 0,1нг до 10мг, звичайно від формують. Так, наприклад, таблетка може бути 1нг до 10мг, на мілілітр. Разові дози можуть містиодержана шляхом пресування або формування ти, наприклад, від 1мг до 10г активного інгредієнпорошку або гранул сполуки, де призначено, з одта. Так, ампули для ін'єкцій можуть містити, наприним або більше додатковими інгредієнтами. Преклад, від 1мг до 100мг і готові лікарські форми у совані таблетки можуть бути одержані шляхом вигляді разової дози, які можуть бути введені петаблетування у придатній машині сполуки у віль 19 84203 20 нотекучій формі, такій як, наприклад, порошок або метаболізм, особливо, вони знижують рівень тригранули, де призначено, у суміші зі зв'язуючим, гліцеридів і придатні для профілактики і лікування агентом, що поліпшує ковзання, інертним розрідіабету типу II і атеросклерозу і їх різних ускладджувачем і/або однією (або більше) поверхневонень. активною речовиною/диспергатором (поверхневоКомбінації з іншими лікарськими засобами активними речовинами/диспергаторами). ФормоСполуки відповідно до винаходу можна вводивані таблетки можуть бути одержані у придатній ти індивідуально або у комбінації з однією або бімашині шляхом формування сполуки, яка знахольше іншими фармакологічно активними речовидиться у порошковій формі і змочена інертним нами, які здійснюють, наприклад, сприятливі рідким розріджувачем. впливи на метаболічні порушення або розлади, що Фармацевтичні композиції, які придатні для часто асоціюються з ними. Прикладами таких ліперорального (під'язикового) введення, включають карських засобів є таблетки для смоктання, які містять сполуку фор1. лікарські засоби, які знижують рівень глюкомули (І) з ароматизатором, звичайно сахарозою і зи у крові, анти діабетичні засоби; гуміарабіком або трагакантом, і пастилки, які 2. активні інгредієнти для лікування дисліпідевключають сполуку в інертній основі, такій як жемій; латин і гліцерин або сахароза і гуміарабік. 3. антиатеросклеротичні лікарські засоби; Фармацевтичні композиції, придатні для паре4. засоби проти ожиріння; нтерального введення, включають переважно сте5. протизапальні активні інгредієнти; рильні водні композиції сполуки формули (І), які 6. активні інгредієнти для лікування злоякісних переважно ізотонічні з кров'ю реципієнта, для якопухлин; го вони призначені. Ці композиції переважно вво7. антитромботичні активні інгредієнти; дять внутрішньовенно, хоча введення також мож8. активні інгредієнти для лікування високого на здійснювати шляхом підшкірної, кров'яного тиску; внутрішньом'язової або інтрадермальної ін'єкції. Ці 9. активні інгредієнти для лікування серцевої композиції переважно можна одержувати шляхом недостатності і змішування сполуки з водою і надання одержано10. активні інгредієнти для лікування і/або му розчину стерильності та ізотонічності з кров'ю. профілактики ускладнень, що викликаються діабеКомпозиції, що ін'єктуються, відповідно до винахотом або асоційовані з діабетом. ду звичайно містять від 0,1мас.% до 5мас.% актиВони можуть бути комбіновані зі сполуками вної сполуки. відповідно до винаходу формули (І), особливо, для Фармацевтичні композиції, придатні для рексинергічного поліпшення ефекту. Введення комбітального введення, переважно знаходяться у фонації активних інгредієнтів можна здійснювати або рмі супозиторіїв у вигляді разової дози. Вони мошляхом роздільного введення активних інгредієнжуть бути одержані шляхом змішування сполуки тів пацієнту, або у формі комбінованих продуктів, в формули (І) з одним або більше звичайними тверяких множина активних інгредієнтів знаходиться в дими носіями, як, наприклад, олія какао, і формуодній фармацевтичній композиції. вання одержаної суміші. Прикладами, які можуть бути вказані, є: Фармацевтичні композиції, придатні для місАнтидіабетичні засоби цевого застосування на шкірі, переважно знахоПридатні антидіабетичні засоби розкриваютьдяться у вигляді мазі, крему, лосьйону, спрею, ся, наприклад, в [«Rote Liste 2001», розділ 12, або аерозолю або масла. Носіями, які можуть бути в «USP Dictionary of USAN and International Drag використані, є вазелін, ланолін, поліетиленгліколі, Names», Фармакопея США, Роквіл, 2001]. Антидіспирти і комбінації з двох або більше цих речовин. абетичні засоби включають всі інсуліни і похідні Активний інгредієнт звичайно знаходиться у конінсуліну, такі, як, наприклад, LantusÒ (див. центрації від 0,1мас.% до 15мас.%, у перерахунку www.lantus.com) або ApidraÒ та інші швидкодіючі на масу композиції, наприклад, від 0,5мас.% до інсуліни [див. патент США 6221633], модулятори 2мас.%. рецептора GLP-1, як описані у [міжнародній заявці Також можливе трансдермальне введення. WO 01/04146], або ще, наприклад, такі, що розкриФармацевтичні композиції, придатні для трансдеті у [міжнародній заявці WO 98/08871 фірми Novo рмальних застосувань, можуть бути у ви гляді раNordisk A/S]. зових пластирів, які придатні для довготривалого Орально ефективні гіпоглікемічні активні інгтісного контакту з епідермісом пацієнтів. Такі пласредієнти включають, переважно, сульфонілсечотири, відповідно, містять активний інгредієнт у вовини, бігуаніди, меглітиніди, оксадіазолідиндіони, дному розчині, який забуферений, де призначено, тіазолідиндіони, інгібітори глюкозидази, антагонісрозчиненим і/або диспергованим в адгезиві або ти глюкагону, агоністи GLP-1, інгібітори DPP-IV, диспергованим у полімері. Придатна концентрація відкривачі калієвого каналу, такі як, наприклад, активного інгредієнта складає від приблизно 1% розкриті у [міжнародних заявках WO 97/26265 і до 35%, переважно, від приблизно 3% до 15%. WO 99/03861], сенсибілізатори інсуліну, інгібітори Особливою можливістю є вивільнення активного ферментів печінки, що залучаються до стимуляції інгредієнта шляхом електротранспорту або іоноглюконеогенезу і/або глікогенолізу, модулятори форезу, як описується, наприклад, у поглинання глюкози, сполуки, які змінюють ліпід[Pharmaceutical Research, 2(6), 318 (1986)]. ний метаболізм і приводять до зміни складу ліпідів Сполуки формули (І) відрізняються сприятликрові, сполуки, які знижують споживання їжі, модувими впливами на метаболічні порушення. Вони лятори PPAR і PXR і активні інгредієнти, які вплиблаготворно впливають на ліпідний і цукровий 21 84203 22 вають на АТФ-залежний калієвий канал бетаклад, у комбінації з сульфонілсечовиною і метфоклітин. рміном, сульфонілсечовиною і акарбозою, репагВідповідно до одного варіанту здійснення вилінідом і метформіном, інсуліном і находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з сульфонілсечовиною, інсуліном і метформіном, інсуліном. інсуліном і троглітазоном, інсуліном і ловастатиВідповідно до одного варіанту здійснення вином, і т.д. находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з Ліпідні модулятори речовинами, які впливають на продукування глюВідповідно до одного варіанту здійснення викози у печінці, такими як, наприклад, інгібітори глінаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з когенфосфорилази [див міжнародні заявки WO інгібітором HMGCoA-редукгази, таким як ловасга01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO тин, флуваста тин, правастатин, симвастатин, івас03/084922, WO 03/104188]. татин, ітавасгатин, аторвастатин, розувастатин. Відповідно до одного варіанту здійснення виВідповідно до одного варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з сульфонілсечовиною, такою як, наприклад, толбуінгібітором реабсорбції жовчної кислоти [див., натамід, глібенкламід, гліпізид або глімепірид. приклад, патенти США 6245744, 6221897, Відповідно до одного варіанту здійснення ви6277831; європейські патенги 0683773, 0683774]. находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з Відповідно до одного варіанту здійснення виактивним інгредієнтом, який впливає на АТФнаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з залежний калієвий канал бета-клітин, таким як, полімерним адсорбентом жовчної кислоти, таким наприклад, толбутамід, глібенкламід, гліпізид, гліяк, наприклад, холестирамін, колесевелам. мепірид або репаглінід. Відповідно до одного варіанту здійснення виВідповідно до одного варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з інгібітором абсорбції холестерину, як описується, бігуанідом, таким як, наприклад, метформін. наприклад, у [міжнародній заявці WO 02/50027], Відповідно до іншого варіанту здійснення виабо як езетиміб, тиквесид, памаквесид. находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з Відповідно до одного варіанту здійснення вимеглітинідом, таким як, наприклад, репаглінід. находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з Відповідно до одного варіанту здійснення виіндуктором рецептора LDL [див., наприклад, панаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з тент США 6342512]. тіазолідиндіоном, таким як, наприклад, циглітазон, Відповідно до одного варіанту здійснення випіоглітазон, розиглітазон або сполуки, розкриті у находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з [міжнародній заявці WO 97/41097 на ім'я Dr. баластними речовинами [див., наприклад, Reddy's Research Foundation], зокрема, 5-[[4-[(3,4carob/CaromaxÒ (Zunft HJ. та ін. «Carob pulp дигідро-3-метил-4-оксо-2preparation for treatement of hypercholesterolemia», хіназолінілметокси]феніл]метил]-2,4AD VANCES IN THERAPY (2001, вересеньтіазолідиндіон. жовтень), 18(5), 230-236]. Каромакс являє собою Відповідно до одного варіанту здійснення випродукт, що містить кароб, який випускається фірнаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з мою Nutrinova, Nutrition Specialties and Food інгібітором DPPIV, як описується, наприклад, у Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926, [міжнародних заявках WO 98/19998, WO 99/61431, Франкфурт-на-Майні. Комбінація з CaromaxÒ можWO 99/67278, WO 99/67279, WO 01/72290, WO лива у вигляді одного препарату або можливе 02/38541, WO 03/040174], як, зокрема, Р-93/01 (1роздільне введення сполук формули (І) і циклопентил-3-метил-1-оксо-2CaromaxÒ . У зв'язку з цим, CaromaxÒ також може пентанамонійхлорид), Р-31/98, LAF237 (1-[2-(3бути введений у формі харчових продуктів, таких гідроксіадамант-1-иламіно)ацетил]піролідин-2-(S)як, наприклад, у хлібобулочних виробах або батокарбонітрил), TS021 ((2S,4S)-4-фтор-1-[[(2нчиках мюслі. гідрокси-1,1-диметилетил)аміно]ацетил]піролідинВідповідно до одного варіанту здійснення ви2-карбонітрилмонобензол-сульфонат). находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з Відповідно до одного варіанту здійснення виагоністом PPAR-альфа. находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з Відповідно до одного варіанту здійснення виагоністом PPAR-гамма, таким як. наприклад, рознаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з иглітазон, піоглітазон. агоністом змішаного РРАR-альфа/-гамма, таким Відповідно до одного варіанту здійснення вияк, наприклад, AZ 242 (тесаглітазар, (S)-3-(4-[2-(4находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації зі метансульфонілокси-феніл)етокси]феніл)-2сполуками з інгібуючим впливом на SGLT-I і/або етоксипропіонова кислота), BMS 298585 (N-[(42, як розкриті, прямо або опосередковано, наприметоксифенокси)карбоніл]-N-[[4-[2-(5-метил-2клад, в [РСТ/ЕР03/06841, РСТ/ЕР03/13454 і феніл-4-оксазоліл)етокси]феніл]метил]гліцин) або РСТ/ЕР03/13455. як описаний у [міжнародних заявках WO 99/62872, Відповідно до одного варіанту здійснення виWO 99/62871, WO 01/40171, WO 01/40169, WO находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з 96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO інгібітором a-глюкозидази, таким як, наприклад, 03/020269, WO 00/64888 або WO 00/64876]. міглітол або акарбоза. Відповідно до одного варіанту здійснення виВідповідно до одного варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з фібратом, таким як, наприклад, фснофібрат, гембільш ніж однією зі згаданих вище сполук, наприфіброзил, клофібрат, безафібрат. 23 84203 24 Відповідно до одного варіанту здійснення виілокси)етиламіно]етанолгідрохлорид [WO находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з 01/83451]); агоністами MSH (меланоцитстимулююнікотиновою кислотою або ніацином. чого гормону); агоністами CCK-A (наприклад, сіль Відповідно до одного варіанту здійснення витрифтороцтової кислоти {2-[4-(4-хлор-2,5находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з диметоксифеніл)-5-(2-циклогексилетил)тіазол-2інгібітором CETP, наприклад, СР-529414 (торцетілкарбамоїл]-5,7-диметиліндол-1-іл}оцтової кислорапіб). ти [WO 99/15525]); інгібіторами повторного поглиВідповідно до одного варіанту здійснення винання серотоніну (наприклад, дексфенфлурамін); находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з змішаними серотонінергічними і норадренергічниінгібітором ACAT. ми сполуками [наприклад, WO 00/71549]; агонісВідповідно до одного варіанту здійснення витами 5HT, як, наприклад, сіль щавлевої кислоти 1находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з (3-етилбензофуран-7-іл)піперазину [WO 01/09111]; інгібітором MTP, таким як, наприклад, імплітапід. агоністами бомбезину; антагоністами галаніну; Відповідно до одного варіанту здійснення вигормоном росту (наприклад, людський гормон роснаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з ту); сполуками, що вивільняють гормон росту антиоксидантом. (трет-бутиловий ефір 6-бензилокси-1-(2Відповідно до одного варіанту здійснення видіізопропіламіноетилкарбамоїл)-3,4-дигідро-1Ннаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з ізохінолін-2-карбонової кислоти [WO 01/85695]); інгібітором ліпопротеїнліпази. агоністами TRH [див., наприклад, європейський Відповідно до одного варіанту здійснення випатент 0462884]; 2 або 3 модуляторами білка, що находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з не зв'язує; агоністами летину [див., наприклад, Lee інгібітором АТФ-цитратліази. Daniel W.; Leinung Matthew C; Rozhavskaya-Arena Відповідно до одного варіанту здійснення виMarina; Grasso, Patricia. «Leptin agonists as a находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з potential approach to the treatment of obesity», Drugs інгібітором скваленсинтетази. of the Future, 26(9), 873-881 (2001)]; агонісгами DA Відповідно до одного варіанту здійснення ви(бромкриптин, допрексин); інгібіторами ліпанаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з зи/амілази [наприклад, WO 00/40569]; модулятоантагоністом ліпопротеїну(а). рами PPAR [наприклад, WO 00/78312]; модулятоЗасоби проти ожиріння рами RXR або агоністами TR-b. Відповідно до одного варіанту здійснення виВідповідно до одного варіанту здійснення винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з находу, наступним активним інгредієнтом є лепінгібітором ліпази, таким як, наприклад, орлістат. тин. Відповідно до одного варіанту здійснення виВідповідно до одного варіанту здійснення винаходу, наступним активним інгредієнтом є фенфнаходу, наступним активним інгредієнтом є дексалурамін або дексфенфлурамін. мфетамін, амфетамін, мазиндол або фен термін. Відповідно до іншого варіанту здійснення виВідповідно до одного варіанту здійснення винаходу, наступним активним інгредієнтом є сибутнаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з рамін. лікарськими засобами, що здійснюють впливи на Відповідно до наступного варіанту здійснення вінцевий кровообіг і серцево-судинну систему, винаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінатакими як, наприклад, інгібітори АСЕ (наприклад, ції з модуляторами CART [див. «Cocaineраміприл), лікарськими засобами, які впливають amphetamine-regulated transcript influences energy на систему ангіотензин-ренін, антагоністами кальmetabolism, anxiety and gastric emptying in mice» цію, бета-блокаторами і т.д. Asakawa А. та ін., M.: Hormone and Metabolic Відповідно до одного варіанту здійснення виResearch, 33(9), 554-558 (2001); антагоністами находу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з NPY, як, наприклад, гідрохлорид {4-[(4лікарськими засобами, що здійснюють протизапаамінохіназолін-2-іламіно)метил]циклольну дію. гексилметил}аміду нафталін-1-сульфокислоти Відповідно до одного варіанту здійснення ви(CGP 71683А); агоністами МС4 (наприклад, [2-(3анаходу, сполуки формули (І) вводять у комбінації з бензил-2-метил-3-оксо-2,3,За,4,6,7лікарськими засобами, що використовуються для гексагідропіразоло[4,3-с]піридин-5-іл)-1-(4лікування раку і профілактики раку. хлорфеніл)-2-оксоетил]амід 1-аміно-1,2,3,4Потрібно зазначити, що кожну придатну комбітетрагідро-нафталін-2-карбонової кислоти (WO націю сполук відповідно до винаходу з однією або 01/91752)]; антагоністами орексину (наприклад, декількома зі згаданих вище сполук і необов'язкогідрохлорид 1-(2-метилбензоксазол-6-іл)-3во з однією або декількома іншими фармакологіч[1,5]нафтиридин-4-ілсечовини [SB-334867-A]); агоно активними речовинами розглядають як таку, що ністами Н3 (сіль щавлевої кислоти 3-циклогексилпідпадає під об'єм охорони даного винаходу. 1-(4,4-диметил-1,4,6,7-тетрагідроімідазо[4,5Активність сполук тестували наступним чином: с]піридин-5-іл)пропан-1-ону [WO 00/63208]); агоніВизначення значень ЕС50 агоністів PPAR стами TNF; антагоністами CRF (наприклад, [2шляхом аналізу клітинного PPAR-альфа метил-9-(2,4,6-триметилфеніл)-9Н-1,3,9Принцип триазафлуорен-4-іл]дипропіламін [WO 00/66585]); Активність речовин, які зв'язуються з людсьантагоністами CRF BP (наприклад, урокортин); ким PPAR-альфа і активують його агоністичним агоністами урокортину; агоністами b3 (наприклад, чином, аналізували, використовуючи стабільно 1-(4-хлор-3-метансульфонілметилфеніл)-2-[2-(2,3трансфіковану клітинну лінію HEK (HEK=людська диметил-1Н-індол-6ембріональна нирка), яку у даному випадку засто 25 84203 26 совували як PPAR-альфа-репортерну клітинну кДНК домену, що зв'язує ліганд, людського PPARлінію. Вона містить два генетичних елементи, люальфа-рецептора (амінокислоти S167-Y468; рециферазний репортерний елемент (pdeltaM-GAL4єстраційний номер S74349) клонували у сайт, розLuc-Zeo) і PPAR-альфа-гібридний білок (GR-GAL4ташований з боку 3'-кінця, цієї GR-GAL4humanPPAR-aльфa-LBD), який опосередковує конструкції. Одержану таким шляхом гібридну експресію люциферазного репортерного елемента конструкцію (GR-GAL4-humanPPAR-aльфa-LBD) в залежності від PPAR-альфа-ліганду. Стабільно і знову клонували у плазміду pcDNA3 (In vitrogen) конструктивно експресований гібридний білок GRдля активізації конструктивної експресії у ній за GAL4-humanPPAR-aльфa-LBD зв'язується у клідопомогою цитомегаловірусного промотору. Дану тинному ядрі PPAR-альфа-репортерної клітинної плазміду лінеаризували за допомогою рестрикційлінії за допомогою частини білка GAL4 з САL4ної ендонуклеази і стабільно трансфікували в опиДНК-зв'язувальними мотивами, розташованими з саний вище клітинний клон, що містить люцифебоку 5'-кінця проти ходу транскрипції, люциферазразний репортерний елемент. Одержану у ного репортерного елемента, який стабільно інтегрезультаті PPAR-альфа-репортерну клітинну лірований у геном клітинної лінії. Є тільки одна ненію, що містить люциферазний репортерний елезначна експресія люциферазного гена-репортера мент і конструктивно експресований PPAR-альфаза відсутності PPAR-альфа-ліганду, якщо в аналізі гібридний білок (GR-GAL4-humanPPAR-aльфaвикористовують фетальну телячу сироватку зі LBD), виділяли шляхом відбору за допомогою зеозниженим вмістом жирних кислот (cs-FCS). PPARцину (0,5мг/мл) і G418 (0,5мг/мл). альфа-ліганди зв'язують і активують PPAR-альфаМетодика проведення аналізу гібридний білок і таким чином стимулюють експреАктивність PPAR-альфа-агоністів визначали сію люциферазного гена-репортера. Люцифераза, при триденному аналізі, який описується нижче: що утворюється, може бути детектована за допоДень 1 могою хемілюмінесценції при використанні відпоPPAR-альфа-репортерну клітинну лінію кульвідного субстрату. тивували до 80%-ної конфлюенції у модифіковаКонструкціяPPAR-альфа-репортерної клітинному за способом Дульбеко середовищі Ігла ної лінії (DMEM) (реєстраційний номер 41965-039; PPAR-альфа-репортерну клітинну лінію одерInvitrogen), змішаному з наступними домішками: жували у дві стадії. По-перше, конструювали лю10% cs-FCS (фетальна теляча сироватка; реєстциферазний репортерний елемент і стабільно раційний номер SH-30068.03; Нусlоnе), 0,5мг/мл трансфікували у НЕК-клітини. Для цієї мети п'ять зеоцину (реєстраційний номер R250-01; сайтів зв'язування фактора транскрипції дріжджів Invitrogen), 0,5мг/мл G418 (реєстраційний номер GAL4 (реєстраційний номер AF264724) клонували 10131-027; Invitrogen), 1% розчин пеніцилінуу сайт, розташований з боку 5'-кінця проти ходу стрептоміцину (реєстраційний номер 15140-122; транскрипції, мінімального MMTV-промотору розInvitrogen) і 2мМ L-глутаміну (реєстраційний номер міром 68 пар основ (реєстраційний номер V01175). 25030-024; Invitrogen). Культивування здійснювали Частина мінімального MMTV-промотору містить у стандартних посудинах для клітинних культур блок CCAAT і елемент ТАТА для активізування (реєстраційний номер 353112; Becton Dickinson) в ефективної транскрипції РНК-полімеразою II. Клоінкубаторі для клітинних культур при температурі нування і секвенування конструкції GAL4-MMTV 37°С у присутності 5% CO2. Конфлюентні на 80% здійснювали аналогічно до опису [Sambrook J. та клітини промивали однократно 15мл забуференоін. (Molecular cloning, Cold Spring Harbor Laboratory го фосфатом фізіологічного розчину (реєстраційPress, 1989)]. Потім повний ген Photinus pyralis ний номер 14190-094; Invitrogen), обробляли 3мл (реєстраційний номер M15077) клонували у сайт, розчину трипсину (реєстраційний номер 25300розташований з боку 3'-кінця по ходу транскрипції, 054; Invitrogen) при температурі 37°C протягом 2 GAL4-MMTV-елемента. Після секвенування люхвилин, вносили у 5мл описаної DMEM і підрахоциферазний репортерний елемент, що складаєтьвували клітини у цитометрі. Після розведення до ся з п'я ти сайтів зв'язування GAL4, MMTVконцентрації 500000клітин/мл, проводили посів по промотору гена люциферази, знову клонували у 35000 клітин у кожну ямку 96-ямкового титраційноплазміду, яка надає резистентність до зеоцину, го мікропланшету з прозорою пластиковою оснодля одержання плазміди pdeltaM-CAL4-Luc-Zeo. вою (реєстраційний номер 3610; Corning Costar). Цей вектор трансфікували у НЕК-клітини відповідПланшети інкубували в інкубаторі для клітинних но до вказівок [Ausubel F.M. га ін. (Current protocols культур при температурі 37°С і 5% CO2 протягом in molecular biology, том 1-3, John Wiley and Sons, 24 годин. Inc., 1995)]. Потім середовище, що містить зеоцин День 2 (0,5мг/мл) використовували для відбору придатноPPAR-альфа-агоністи, що тестуються, розчиго стабільного клітинного клону, який виявляє дуняли у диметилсульфоксиді при концентрації же низьку базальну експресію гена люциферази. 10мМ. Цей вихідний розчин розводили у DMEM На другій стадії PPAR-альфа-гібридний білок (реєстраційний номер 41965-039; Invitrogen), змі(GR-GAL4-humanPPAR-альфа-LBD) вводили в шаному з 5% cs-FCS (реєстраційний номер SHописаний стабільний клітинний клон. Для цієї мети 30068.03; Нусlоnе), 2мМ L-глутаміну (реєстраційспочатку кДНК, що кодує 76 N-термінальних аміноний номер 25030-024; Invitrogen) і згаданими вище кислот глюкокортикоїдного рецептора (реєстраційантибіотиками (зеоцин, G418, пеніцилін і стрептоний номер Р04150), зв'язували з ділянкою кДНК, міцин). Речовини, що тестуються, випробовували що кодує амінокислоти 1-147 фактора транскрипції в 11 різних концентраціях у діапазоні від 10мкМ до дріжджів GAL4 (реєстраційний номер Р04386). 100пМ. Більш ефективні сполуки тестували у кон 27 84203 28 центрації у діапазоні від 1мкМ до 10пМ або від ДНК-зв'язувальними мотивами, розташованими з 100нМ до 1пМ. боку 5'-кінця проти ходу транскрипції, люциферазСередовище PPAR-альфа-репортерної кліного репортерного елемента, який стабільно інтегтинної лінії, в яке зроблений посів у день 1, повнісрований у геном клітинної лінії. Є тільки одна нетю видаляли шляхом аспірації і речовини, що тесзначна експресія люциферазного гена-репортера туються, розведені у середовищі, негайно за відсутності PPAR-дельта-ліганду, якщо в аналізі додавали до клітин. Розведення і додання речовикористовують фетальну телячу сироватку зі вин здійснювали за допомогою робототехнічного зниженим вмістом жирних кислот (cs-FCS). PPARпристрою (Beckman FX). Кінцевий об'єм розведедельта-ліганди зв'язують і активують PPARних у середовищі речовин, що тестуються, станодельта-гібридний білок і таким чином стимулюють вить 100мкл на ямку 96-ямкового титраційного експресію люциферазного гена-репортера. Люцимікропланшету. Концентрація диметилсульфоксифераза, що утворюється, може бути детектована ду при аналізі складає менше, ніж 0,1%об./об., за допомогою хемілюмінесценції при використанні щоб уникнути цитотоксичних ефектів розчинника. відповідного субстрату. У кожний планшет вводили стандартний Конструкція PPAR-дельта-репортерної клітинPPAR-альфа-агоніст, який також розводили в 11 ної лінії різних концентраціях, для доказу проходження Одержання стабільної PPAR-дельтааналізу у кожному індивідуальному планшеті. Анарепортерної клітинної лінії базується на стабільлітичні планшети інкубували в інкубаторі при темному НЕК-клітинному клоні, який стабільно транспературі 37°С і 5% CO2 протягом 24 годин. фікований люциферазним репортерним елеменДень 3 том. Ця стадія вже описана вище у розділі PPAR-альфа-репортерні клітини, оброблені «Конструкція PPAR-альфа-репортерної клітинної речовинами, що тестуються, видаляли з інкубатолінії». На другій стадії PPAR-дельта-гібридний біра і середовище видаляли шляхом аспірації. Клілок (GR-GAL4-humanPPAR-дeльтa-LBD) стабільно тини лізували шляхом піпетування 50мкл реагенту вводили у цей клітинний клон. Для цієї мети кДНК, Bright GIo (випускається фірмою Promega) у кожну що кодує 76 N-термінальних амінокислот глюкокоямку 96-ямкового титраційного мікропланшету. ртикоїдного рецептора (реєстраційний номер Після інкубації при кімнатній температурі у темряві Р04150), зв'язували з ділянкою кДНК, що кодує протягом 10 хвилин титраційні мікропланшети виамінокислоти 1-147 фактора транскрипції дріжджів мірювали у люмінометрі (Trilux; випускається фірGAL4 (реєстраційний номер Р04386). кДНК домемою Wallac). Час, що вимірюється, для кожної ямну, що зв'язує ліганд, людського PPAR-дельтаки титраційного мікропланшету становить 1 рецептора (амінокислоти S139-Y441; реєстраційсекунду. ний номер L07592) клонували у сайт, розташоваОцінка ний з боку 3'-кінця, цієї GR-GAL4-конструкції. ОдеНеоброблені дані, одержані при вимірюванні у ржану таким шляхом гібридну конструкцію (GRлюмінометрі, переносили у файл Microsoft Excel. GAL4-humanPPAR-дельта-LBD) знову клонували у Криві доза-ефект і значення ЕС50 PPAR-агоністів плазміду pcDNA3 (Invitrogen) для активізації консрозраховували, використовуючи програму XL.Fit, труктивної експресії за допомогою цитомегаловіяк вказана виробником (IDBS). русного промотору. Дану плазміду лінеаризували Значення ЕС50 у випадку PPAR-альфа для за допомогою рестрикційної ендонуклеази і стабісполук прикладів 1-32 при цьому аналізі являють льно трансфікували в описаний вище клітинний собою такі у діапазоні від 100нМ до >10мкМ. Споклон, що містить люциферазний репортерний луки формули (І) відповідно до винаходу активуелемент. Одержану у результаті PPAR-дельтають PPAR-альфа-рецептор. репортерну клітинну лінію, що містить люцифераВизначення значень ЕС50 агоністів PPAR зний репортерний елемент і конструктивно ексшляхом аналізу клітинного PPAR-дельта пресований PPAR-дельта-гібридний білок (GRПринцип GАL4-humanРРАR-дельтa-LBD), виділяли шляхом Активність речовин, які зв'язуються з людсьвідбору за допомогою зеоцину (0,5мг/мл) і G418 ким PPAR-дельта і активують його агоністичним (0,5мг/мл). чином, аналізували, використовуючи стабільно Методика проведення аналізу і оцінка трансфіковану клітинну лінію HEK (HEK=людська Активність PPAR-дельта-агоністів визначали ембріональна нирка), яку у даному випадку застопри триденному аналізі, повністю аналогічно до совували як PPAR-дельта-репортерну клітинну методики, вже описаної для PPAR-альфалінію. Аналогічно до аналізу, описаного для PPARрепортерної клітинної лінії, за винятком того, що як альфа, PPAR-дельта-репортерна клітинна лінія стандарт для контролювання ефективності тесту містить два генетичних елементи, люциферазний використовували PPAR-дельта-репортерну клітинрепортерний елемент (pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo) і ну лінію і специфічний PPAR-дельта-агоніст. PPAR-дельта-гібридний білок (GR-GAL4Для PPAR-агоністів прикладів 1-51, описаних у humanPPAR-дельта-LBD), який опосередковує даній заявці, визначені значення ЕС50 у випадку експресію люциферазного репортерного елемента PPAR-дельта у діапазоні від 0,2нМ до >10мкМ. в залежності від PPAR-дельта-ліганду. Стабільно і Сполуки формули (І) відповідно до винаходу актиконструктивно експресований гібридний білок GRвують PPAR-дельта-рецептор. GAL4-humanPPAR-дeльтa-LBD зв'язується у кліПриклади, наведені у таблиці І, служать для тинному ядрі PPAR-дельта-репортерної клітинної пояснення винаходу, не обмежуючи його об'єму лінії за допомогою частини білка GAL4 з ОАL4охорони. 29 84203 30 31 84203 Ефективності деяких з описаних сполук прикладів представлені у наведеній нижче таблиці: Приклад 4 5 10 13 15 18 20 PPAR-альфа, ЕС50 (мкМ) 1,66 1,33 0,77 0,36 0,15 >10 1,56 PPAR-дельга,ЕС50 (мкМ) 0,056 0,068 0,011 0,010 0,003 0,015 0,055 Сполуку загальної формули A-1, де Y означає -OH або -SH і X, Z, R1, R2, R3 і R4 мають згадані вище значення, або вводять у взаємодію з галогенідом загальної формули A-1, де R означає галоген і U, V, W, R5, R6 і R7 мають згадані вище значення, у присутності основи, як карбонат цезію або гідрид натрію, у розчиннику, як диметилформамід, або вводять у взаємодію зі спиртом загальної формули А-2, де R=OH і U, V, W, R5, R6 і R7 мають ладані вище значення, в умовах реакції Міцунобу (наприклад, трифенілфосфін, діетилазодикарбоксилат) у неполярному розчиннику, як дихлорметан, одержуючи сполуку загальної формули А-5. Альтернативно, сполука загальної формули А-5 може бути одержана шляхом взаємодії сполуки загальної формули А-3, де R=галоген, Z=-CH2 і X, R1, R2, R3 і R4 мають згадані вище значення, зі сполукою загальної формули А-4, де Y означає OH і U, V, W, R5, R6 і R7 мають згадані вище значення, у присутності основи, як гідрид натрію, у 32 28 30 32 34 50 0,12 0,25 0,32 0,23 0,42 0,023 0,016 0,31 0,001 0,0007 Способи Сполуки загальної формули (І) відповідно до винаходу можуть бути одержані як наведено у загальних рисах на представлених нижче реакційних схемах: розчиннику, як диметилформамід. Якщо Y=S у сполуці загальної формули А-5, то атом сірки може бути окиснений (Y=SO або Y=SO2) відомими у рівні техніки способами, наприклад, за допомогою окисника, як м-хлорпероксибензойна кислота, у неполярному розчиннику, як дихлорметан. Сполуку загальної формули А-5 вводять у взаємодію з гідроксиламінгідрохлоридом у присутності основи, як триетиламін, у розчиннику, як тетрагідрофуран і метанол, одержуючи сполуку загальної формули А-6. Сполуку загальної формули А-6 перетворюють у продукт загальної формули А-7 шляхом введення у взаємодію з фенілхлорформіатом у присутності основи, як піридин, і обробки цієї проміжної сполуки основою, як 1,8-діазабіцикло-[5,4,0]ундец7-ен (DBU), у розчиннику, як ацетонітрил. Сполуки прикладів 1-9, 12-14, 28-32 і 45-48 одержують відповідно до способу А. Інші сполуки можуть бути одержані відповідним чином або відомими способами. 33 84203 Сполуку загальної формули B-I, де Y означає OH або -SH і Z, R1, R2, R3 і R4 мають згадані вище значення, або вводять у взаємодію і галогенідом загальної формули В-2, де R означає галоген і U, V, W, R5, R6 і R7 мають згадані вище значення, у присутності основи, як карбонат цезію або гідрид натрію, у розчиннику, як диметилформамід, або вводять у взаємодію зі спиртом загальної формули В-2, де R=OH і U, V, W, R5, R6 і R7 мають згадані вище значення, в умовах реакції Міцунобу (трифенілфосфін, діетилазодикарбоксилат), у неполярному розчиннику, як дихлорметан, одержуючи сполуку загальної формули В-3. Сполуку загальної формули В-3 перетворюють у спирт загальної формули В-4 шляхом обробки відновником, як боргідрид натрію, у розчиннику, як тетрагідрофуран. Спирт загальної формули В-4 вводять у взаємодію з метансульфонілхлоридом у присутності основи, як триетиламін, у розчиннику, як ди 34 хлорметан, одержуючи сполуку загальної формули В-5. Сполуку загальної формули В-5 вводять у взаємодію з тетрабутиламонійціанідом у розчиннику, як ацетонітрил, одержуючи сполуку загальної формули В-6. Сполуку загальної формули В-6 вводять у взаємодію з гідроксиламінгідрохлоридом у присутності основи, як триетиламін, у розчиннику, як тетрагідрофуран і метанол, одержуючи сполуку загальної формули В-7. Сполуку загальної формули В-7 перетворюють у продукт загальної формули В-8 шля хом введення у взаємодію з фенілхлорформіатом у присутності основи, як піридин, і обробки цієї проміжної сполуки основою, як 1,8-діазабіцикло[5,4,0]-ундец-7-ен (DBU), у розчиннику, як ацетонітрил. Сполуку прикладу 10 одержують відповідно до способу В. Інші сполуки можуть бути одержані відповідним чином або відомими способами. 35 84203 36 Сполуку загальної формули C-1, де R1=F і U, V, W, Y, Z, R2, R3, R4, R5, R6 і R7 мають згадані вище значення, вводять у взаємодію з нуклеофілом, наприклад, метил атом натрію, одержуючи сполуку загальної формули С-2. Сполуку загальної формули С-2 вводять у взаємодію з гідрохлоридом гідроксиламіну у присутності основи, як триетиламін, у розчиннику, як тетрагідрофуран і метанол, одержуючи сполуку загальної формули С-3. Сполуку загальної формули С-3 перетворюють у продукт загальної формули С-4 шляхом введення у взаємодію з фенілхлорформіатом у присутності основи, як піридин, і обробки цього проміжного продукту основою, як 1,8-діазабіцикло[5,4,0]ундец7-ен, у розчиннику, як ацетонітрил. Сполуки прикладів 11, 22 і 23 одержують відповідно до способу C. Інші сполуки можуть бути одержані відповідним чином або відомими способами. Сполуку загальної формули D-2, де R означає -OH або -SH і U, V, W, R5, R6 і R7 мають згадані вище значення, вводять у взаємодію з фторнітрилом загальної формули D-1, де R1, R2, R3 і R4 мають згадані вище значення, у присутності основи, такої як карбонат цезію або гідрид натрію, у розчиннику, такому як диметилформамід, одержуючи сполуку загальної формули D-3, де U, V, W. R1, R2, R3, R4, R5, R6 і R7 мають згадані вище значення. Якщо Y=S y сполуці загальної формули D-3, то атом сірки може бути окиснений (Y=SO або Y=SO2) відомими у рівні техніки способами, наприклад, за допомогою окисника, як мхлорпероксибензойна кислота, у неполярному розчиннику, як дихлорметан. Як описано у способі А, сполуку D-3 обробляють гідрохлоридом гід роксиламіну у присутності основи, такої як триетиламін, у розчиннику, як тетрагідрофуран і метанол, одержуючи сполуку загальної формули D-4. Сполуку D-4 перетворюють у продукт загальної формули D-5 шляхом введення у взаємодію з фенілхлорформіатом у присутності основи, такої як піридин, і обробки цього проміжного продукту основою, такою як 1,8діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен, у розчиннику, як ацетонітрил. Сполуки прикладів 15-19, 37-44 і 50 одержують відповідно до способу D. Інші сполуки можуть бути одержані відповідним чином або відомими способами. Спосіб E 37 84203 Цей спосіб використовують для синтезу елезгадані вище значення. мента структури Е-4, де U, V, R5, R6 і R7 мають 38 Галогенід загальної формули E-1, де U, V, R5, R6 і R7 мають згадані вище значення, вводять у взаємодію з тетрабутил-амонійціанідом у розчиннику, як ацетонітрил, одержуючи сполуку загальної формули Е-2. Цю сполуку загальної формули Е-2 гідролізують за допомогою основи, як гідроксид натрію, одержуючи карбонову кислоту загальної формули Е-3. Карбонову кислоіу загальної формули Е-3 відновлюють за допомо гою відновника, наприклад, борану, до спирту загальної формули Е-4. Інші сполуки можуть бути одержані відповідним чином або відомими способами. Спосіб F Цей спосіб використовують для синтезу елементів структури F-5 і F-6, де R5, R6 і R7 мають згадані вище значення і U означає S або O. Метиловий або етиловий ефір 3оксомасляної кислоти загальної формули F-1, де R5 має згадане вище значення, вводять у взаємодію з сульфурилхлоридом, одержуючи хлорзаміщену сполуку загальної формули F-2. Цю сполуку загальної формули F-2 вводять у взаємодію з бензамідом або тіобензамідом загальної формули F-3, де U означає S або O і R7 і R8 ма ють згадані вище значення, одержуючи складний ефір фенілтіазолу або фенілоксазолу загальної формули F-4. Складний ефір загальної формули F-4 відновлюють за допомогою відновника, наприклад, літійалюмінійгідриду, до спирту загальної формули F-5. Спирт загальної формули F-5 вводять у взаємодію з метансульфонілхлоридом у присутності основи, як триетиламін, у розчинни 39 84203 40 ку, як дихлорметан, одержуючи елемент структуСпосіб G ри загальної формули F-6, де R5, R6 і R7 мають Цей спосіб використовують для синтезу елезгадані вище значення. мента структури G-4, де V=S або O і R5, R6 і R7 Інші сполуки можуть бути одержані відповідмають згадані вище значення. ним чином або відомими способами. Галогенід загальної формули G-1, де HaI=хлор або бром, R'=метил або етил і R5 має згадане вище значення, вводять у взаємодію з бензамідом або тіобензамідом загальної формули G-2, де V=O або S і R6 і R7 мають згадані вище значення, одержуючи складний ефір загальної формули G-3. Складний ефір загальної формули G-3 відновлюють за допомогою віднов [1 : патенти США 10/788997; 10/788996; 10/789017] В етанолі і при використанні хлороводню, сполуку H-1, де R5 має згадане вище значення, вводять у взаємодію з альдегідом Н-2, де R6 і R7 мають згадані вище значення, одержуючи сполуку Н-3. ника, наприклад, літійалюмінійгідриду, до спирту загальної формули G-4. Інші сполуки можуть бути одержані відповідним чином або відомими способами. Спосіб H1 Цей спосіб використовують для синтезу елементів структури Н-4 і Н-5, де R5, R6 і R7 мають згадані вище значення. Сполуку Н-3 нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником у фосфорилхлориді, одержуючи сполуку Н-4. Її нагрівають до температури кипіння зі зворотним холодильником з йодидом натрію в ацетоні. Таким чином одержують сполуку H-5. Інші сполуки можуть бути одержані відповідним чином або відомими способами. 41 Сполука загальної формули l-1 (яка може бути синтезована відповідно до способів А, В і D, де замісник R5 елементів структури А-2, В-2 і D-2 означає CH2-OPG; синтез цих елементів структури описується у способах J і K), де X, Y, Z, W, R1, R2, R3, R4, R6 і R7 мають згадані вище значення і PG означає захисну групу, як, наприклад, простий тетрагідропіраніловий ефір. Захисну груп у сполуки загальної формули l-1 видаляють, у випадку, коли PG означає простий тетрагідропіраніловий ефір, наприклад, шляхом обробки кислотою у полярному розчиннику, як метанол, одержуючи сполуку загальної формули l-2. Гідроксильну групу сполуки загальної формули l-2 перетворюють у групу, що видаляється (LG), наприклад, мезилат, шля хом обробки метансульфонілхлоридом у присутності основи, як триетиламін, у розчиннику, як дихлорметан, одержуючи сполуку загальної формули l-3. Сполуку загальної формули l-3 вводять у взаємодію зі спиртом у присутності основи, як гідрид натрію, одержуючи сполуку загальної формули l-4, де 84203 42 визначення -CH2-O-R8 включене у визначення R5, як описано вище. Сполуку загальної формули l-4 вводять у взаємодію з гідрохлоридом гідроксиламіну у присутності основи, як триетиламін, у розчиннику, як тетрагідрофуран і метанол, одержуючи сполуку загальної формули l-5. Сполуку загальної формули l-5 перетворюють у продукт загальної формули l-6 шляхом введення у взаємодію з фенілхлорформіатом у присутності основи, як піридин, і обробки цього проміжного продукту основою, як 1,8-діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен, у розчиннику, як ацетонітрил. Сполуки прикладів 33-36 одержують відповідно до способу І. Інші сполуки можуть бути одержані відповідним чином або відомими способами. Спосіб J Цей спосіб використовують для синтезу елементів структури А-2, В-2 і D-2, де R5=-CH2-OPG (PG=захисна група), U означає S або O, W=-CH2, R = -OH або -Cl і R6 і R7 мають згадані вище значення. 43 Сполуку загальної формули J-1 (яка може бути синтезована відповідно до способу F (J-1 становить частину F-4)), де U означає S або O, R' означає алкіл, як метил або етил, і R6 і R7 мають згадані вище значення, бромуюгь шляхом обробки N-бромсукцинімідом у неполярному розчиннику, як тетрахлорметан, одержуючи сполуку загальної формули J-2. Бромід загальної формули J2 перетворюють у спирт загальної формули J-3 шляхом обробки трифторацетатом срібла у розчиннику, як диметилформамід, і подальшого нагрівання одержаного трифторацетату у розчиннику, як етанол. Гідроксильну і рун у сполуки загальної формули J-2 захищають, наприклад, у вигляді простого тетрагідропірапільного ефіру, шляхом обробки 3,4-дигідро-2Н-піраном у розчиннику, як дихлорметан, у присутності кислоти, як піридиній-п-толуолсульфонат, одержуючи сполуку загальної формули J-4. Складний ефір спо 84203 44 луки загальної формули J-4 відновлюють за допомогою відновника, як літійалюмінійгідрид, у розчиннику, як тетрагідрофуран, одержуючи сполуку загальної формули А-2. В-2 або D-2, де R означає OH. Гідроксильна група може бути перетворена у хлор шляхом обробки метансульфонілхлоридом у присутності основи, як триетиламін, у розчиннику, як дихлорметан, одержуючи сполуку загальної формули А-2, В-2 або D-2, де R означає Cl. Інші сполуки можуть бути одержані відповідним чином або відомими способами. Спосіб K Цей спосіб використовують для синтезу елементів структури А-2, В-2 і D-2, де R5=-CH2-OPG (PG=захисна група), V означає N і U означає O, W=-CH2-, R=-OH або Cl і R6 і R7 мають згадані вище значення. 45 Метил-2-діазо-3-оксобутаноат (R'=метил) або етил-2-діазо-3-оксобутаноат (R'= етил) вводять у взаємодію з бензамідом загальної формули K-1, де R6 і R7 мають згадані вище значення, у присутності диродійтетраацетату у неполярному розчиннику, як 1,2-дихлоретан, одержуючи сполуку загальної формули K-2. Сполуку загальної формули K-2 циклізують шляхом обробки трифенілфосфіном і йодом у неполярному розчиннику, як дихлорметан, одержуючи сполуку загальної формули K-3. Сполуку загальної формули K-3 бромують шляхом обробки N-бромсукцинімідом у неполярному розчиннику, як тетрахлорметан, одержуючи сполуку загальної формули K-4. Бромід загальної формули K-4 перетворюють у спирт загальної формули K-5 шляхом обробки трифторацетатом срібла у розчиннику, як диметилформамід, і подальшого нагрівання одержаного трифторацетату у розчиннику, як етанол. Гідроксильну гр упу сполуки загальної формули K5 захищають, наприклад, у вигляді простого тетрагідропіранільного ефіру, шля хом обробки 3,4дигідро-2Н-піраном у розчиннику, як дихлорметан, у присутності кислоти, як піридиній-птолуолсульфонат, одержуючи сполуку загальної формули K-6. Складний ефір сполуки загальної формули K-6 відновлюють відновником, як лі 84203 46 тійалюмінійгідрид, у розчиннику, як тетрагідрофуран, одержуючи сполуку загальної формули А-2, В-2 або D-2, де R означає OH. Гідроксильна група може бути перетворена у хлор шляхом обробки метансульфонілхлоридом у присутності основи, як триетиламін, у розчиннику, як дихлорметан, одержуючи сполуку загальної формули А-2, В-2 або D-2, де R означає Cl. Список скорочень: Ac ацетил Bn бензил іВu ізобутил tBu трет-бутил BuLi н-бутиллітій Bz бензоїл Су циклогексил DCI пряма хімічна іонізація (масспектрометрія (MC)) DCM дихлорметан (ДХМ) DMAP N,N-диметиламінопіридин DMF N,N-диметилформамід (ДМФА) DMSO диметилсульфоксид (ДМСО) EE етилацетат eq еквіваленти ESI іонізація електронним розпиленням (MC) FG група, що видаляється 47 84203 Hal галоген HPLC високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) LC-MS рідинна хроматографія у поєднанні з мас-спектрометрією LG група, що видаляється Me метил MS мас-спектрометрія (MC) MsCl метансульфонілхлорид NBS N-бромсукцинімід NMR ядерний магнітний резонанс (ЯМР) P пара (п) Pd/C паладій-на-вугіллі PG захисна група iPr ізопропіл nPr н-пропіл 48 час утримування (тонкошарова хроматографія (ТШХ) tert третинний (трет) TLC тонкошарова хроматографія (ТШХ) Наступні сполуки формули (І) можуть бути одержані відповідним чином або відомими способами. Нижче описуються експериментальні методики для одержання сполук прикладів, вказаних вище. Синтез елемента структури відповідно до способу F: 4-Бутил-5-хлорметил-2-(4трифторметилфеніл)тіазол Rf Метиловий ефір 4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол-5-карбонової кислоти 5,0г Метилового ефір у 3-оксогептанової кислоти розчиняють у 80мл безводного дихлорметану і додають 2,82мл сульфурилхлориду. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додають 20мл води і реак ційну суміш екстрагують п'ять разів порціями по 30мл дихлорметану. Об'єднані органічні екстракти промивають водою, насиченим розчином NaHCO3 і розсолом і сушать над сульфатом магнію. Розчинник видаляють при зниженому тиску, 49 84203 50 одержуючи 6,0г метилового ефіру 2-хлор-3гою суміші н-гeптан:етилацетат=100:1=>60:1 як оксогепганової кислоти у вигляді сирої речовини. елюенту. Таким чином одержують 7,4г метиловоЦю речовину використовують без подальшого го ефіру 4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазолочищення. 6,0г Метиловою ефіру 2-хлор-35-карбонової кислоти у вигляді масла жовтого оксогептанової кислоти розчиняють у 50мл етакольору. нолу і додають 6,4г 4C16H16F 3NO2S (343,37); MC(ESI): 344,1 (трифторметил)тіобензаміду. Реакційну суміш (M+H+); кип'ятять зі зворотним холодильником протягом Rf (н-гептан:етилацетат=4:1)=0,62. ночі. Розчинник видаляють при зниженому тиску і [4-Бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол-5залишок очищають хроматографією за допомоіл]метанол 1,2г Літійалюмінійгідриду розчиняють у 100мл тетрагідрофурану. Додають 5,3г метилового ефіру 4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол-5карбонової кислоти, розчинені у 100мл тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом однієї години, потім додають 50мл насиченого розчину хлориду амонію і 50мл 1M розчину соляної кислоти. Реакційну суміш екстрагують п'ять разів порціями по 60мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють при зниженому тиску, одержуючи 4,6г [4бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол-5іл]метанолу у вигляді масла жовтого кольору, яке твердіє при стоянні при кімнатній температурі. C15H16F 3NOS (315,36); MC(ESI): 316,4 (M+H +). 4-Бутил-5-хлорметил-2-(4трифторметилфеніл)тіазол 1,0г [4-Бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол5-іл]метанолу розчиняють у 50мл дихлорметану, додають 0,88мл триетиламіну і 0,39мл метансульфонілхлориду. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом трьох годин, потім додають 100мл дихлорметану і реакційну суміш промивають 50мл насиченого розчину NaHCO3, води і розсолу. Органічний шар сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють при зниженому тиску Таким чином одержують 1,0г 4-бутил-5-хлорметил-2-(4трифторметилфеніл)тіазолу у вигляді масла жовтого кольору. C15H15ClF3NS (333,81); MC(ESI): 334,3 (М+Н+) [4-Бут-3-еніл-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол5-іл]метанол Відповідно до способу, описаного для одержання [4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол-5іл]метанолу, [4-бут -3-сніл-2-(4трифторметилфеніл)тіазол-5-іл]метанол одержують з етилового ефіру 3-оксогепт-6-енової кислоти і 4-(трифтор)тіобензаміду. C15H14F 3NOS (313,34); MC(ESI): 312 (M-H +). [4-(3-Бензилоксипропіл)-2-(4трифторметилфеніл)тіазол-5-іл]метанол Відповідно до способу, описаного для одержання [4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол-5іл]метанолу, [4-(3-бензилоксинропіл)-2-(4трифтор-метилфеніл)тіазол-5-іл]метанол одержують з відомого метилового ефіру 6-бензилоксі 51 84203 52 3-оксогексанової кислоти і 45-Хлорметил-4-метил-2-(4(трифтор)тіобензаміду. пентафторсульфанілфеніл)тіазол C21H20F 3NO2S (407,45); MC(ESI): 408 (М+Н+). 4-Бутил-5-хлорметил-2-(4пентафторсульфанілфеніл)тіазол Відповідно до способу, описаного для одержання 4-бутил-5-хлорметил-2-(4трифторметилфеніл)тіазолу, 4-бутил-5хлорметил-2-(4-пентафторсульфанілфеніл)тіазол одержують з комерційно доступного метилового ефіру 3-оксогептанової кислоти і 4(пентафторсульфаніл)тіобензаміду. C14H15ClF5NS2 (391,86); MC(ESI): 392,3 (М+Н+). 40,0г 4-Метоксибензаміду розчиняють у 400мл етанолу. Суміш нагрівають до температури 50°C і в одну порцію додають 48,8мл етил-2хлорацетоацетату. Одержану суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом чотирьох днів. Реакційну суміш о холоджують і розчинник видаляють при зниженому тиску. Одержаний залишок очищають флеш-хроматографією на силі Відповідно до способу, описаного для одержання 4-бутил-5-хлорметил-2-(4трифторметилфеніл)тіазолу, 5-хлорметил-4метил-2-(4-пентафторсульфанілфеніл)тіазол одержують з комерційно доступного етил-2хлорацетоацетату і 4(пентафторсульфаніл)тіобензаміду. C11H9ClF5NS2 (349,77); MC(ESI): 350,4 (М+Н+). Етиловий ефір 2-(4-метоксифеніл)-4метилоксазол-5-карбонової кислоти кагелі, одержуючи 23,5г етилового ефіру 2-(4метоксифеніл)-4-метилоксазол-5-карбонової кислоти у вигляді твердої речовини. C14H15NO 4 (261,28); MC(ESI): 262,1 (М+Н+). Синтез елемента структури відповідно до способу E: 2-[4-Бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол-5іл]етанол [4-Бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол-5-іл]ацетонітрил 53 84203 54 3,0г 4-Бутил-5-хлорметил-2-(4трифторметилфеніл)тіазолу розчиняють у 50мл ацетонітрилу. До цього розчину додають 2,89г тетрабутиламонійціаніду. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом тридцяти хвилин. Потім додають суміш з насиченого розчину NaHCO3, льоду і етилацетату. Водну фазу відділяють і екстрагують три рази порціями по 30мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивають льодяною водою і розсолом і сушать над сульфатом магнію. Розчинник видаляють у вакуумі. Залишок очищають флешхроматографією при використанні суміші нгептан:етилацетат=5:1 як елюенту, одержуючи 1,1г [4-бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол-5іл]ацетонітрилу у вигляді масла. C16H15F 3N2S (324,37); MC(ESI): 325,3 (М+Н+); Rf (н-гептан:етилацетат=4:1)=0,32. [4-Бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол-5іл]оцтова кислота 1,1 [4-Бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол5-іл]ацетонітрилу розчиняють у суміші з 1мл води і 6мл ізопропанолу. Додають 1,36г гідроксиду натрію і суміш нагрівають до температури 100°C. Через три години охолоджену реакційну суміш нейтралізують концентрованою соляною кислотою і екстрагують три рази порціями по 50мл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти сушать над сульфатом магнію і розчинник видаля ють у вакуумі, одержуючи 1,15г сирої [4-бутил-2(4-трифторметилфеніл)тіазол-5-іл]оцтової кислоти у вигляді масла коричневого кольору. Цю речовину використовують без подальшого очищення. C16H16F 3NO2S (343,37); MC(ESI): 344,4 (М+Н+). 2-[4-Бутил-2-(4-трифторметилфеніл)тіазол-5іл]етанол 1,15г Сирої [4-бутил-2-(4трифторметилфеніл)тіазол-5-іл]оцтової кислоти розчиняють у 50мл тетрагідрофурану і охолоджують на бані з льодом до температури 0°C. При температурі 0°C додають 9,3мл 1M розчину борантетрагідрофуранового комплексу. Реакційну суміш нагрівають до температури 55°С і перемішують протягом однієї години при цій температурі. Реакційну суміш охолоджують на бані з льодом і додають 50мл води. Додають органічний шар. Тетрагідрофуран видаляють у вакуумі і залишок екстрагують три рази порціями по 80мл етилацетату. Об'єднані органічні шари промивають розсолом, сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи 1,1г сирого 2-[4-бутил-2-(4трифторметилфеніл)тіазол-5-іл]етанолу у ви гляді масла коричневого кольору. Речовину використовують без подальшого очищення. C16H18F 3NOS (329,39), MC(ESI): 330,4 ( М+Н+). Синтез елемента структури відповідно до способу G: 2-[5-Метил-2-(4пентафторсульфанілфеніл)тіазол-4-іл]етанол 55 84203 56 4-Пентафторсульфанілбензамід 20г 4-Пентафторсульфанілбензойної кислоти кип'ятять зі зворотним холодильником у 300мл тіонілхлориду протягом трьох годин. Тіонілхлорид видаляють при зниженому тиску, одержаний залишок розчиняють у 100мл тетрагідрофурану. Цей розчин по краплях додають до 80мл концентрованого розчину аміаку. Розчинник видаляють у вакуумі і одержаний залишок розчиняють у 300мл води і екстрагують три рази порціями по 250мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи 24,5г 4пентафторсульфанілбензаміду у вигляді твердої речовини жовтого кольору. Цю речовину використовують без подальшого очищення. C7H6F5NOS (247,19); MC(ESI): 248 ( М+Н+). 4-Пентафторсульфанілтіобензамід 12,0г 4-Пентафторсульфанілтіобензаміду і 9,93г метилового ефіру 4-бром-3-оксопентанової кислоти розчиняють у 30мл ацетону і кип'ятять зі зворотним холодильником протягом однієї години. Охолоджену реакційну суміш розбавляють шляхом додання 250мл етилацетату і промивають три рази насиченим розчином NaHCO3. Органічний шар сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок очища 9г Пентасульфіду фосфору розчиняють у 300мл толуолу. Додають 16,8г NaHCO3 і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом тридцяти хвилин. Потім додають 25,2г 4пентафторсульфанілбензаміду, розчиненого у 200мл толуолу, і реакційну суміш перемішують при температурі 90°C протягом трьох годин. Розчинник видаляють у вакуумі і одержаний залишок розчиняють у 300мл розсолу і екстрагують три рази порціями по 250мл дихлорметану. Об'єднані органічні шари сушать над сульфа том магнію і розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи 17,4г 4-пентафторсуль фанілтіобензаміду у вигляді твердої речовини жовтого кольору. C7H6F5NS2 (263,25); MC(ESI): 264 (М+Н+). Етиловий ефір [5-метил-2-(4пентафторсульфанілфеніл)тіазол-4-іл]оцтової кислоти ють флеш-хроматографією при використанні суміші н-гептан:етилацетат=5:1 як елюенту, одержуючи 4,5г етилового ефір у [5-метил-2-(4пентафторсульфанілфеніл)тіазол-4-іл]оцтової кислоти у вигляді масла, яке твердіє при стоянні. C13H12F 5NO2S 2 (373,37), MC(ESI): 374 (М+Н+). 2-[5-Метил-2-(4пентафторсульфанілфеніл)тіазол-4-іл]етанол 57 458мг Літійалюмінійгідриду суспендують у 100мл безводного тетрагідрофурану і охолоджують на бані з льодом. До цієї о холодженої льодом суспензії додають 4,5г етилового ефіру [5метил-2-(4-пентафторсульфаніл-феніл)тіазол-4іл]оцтової кислоти, розчинені у 50мл тетрагідрофурану. Реакційну суміш перемішують протягом однієї години. Потім додають 300мл етилацетату і 20мл насиченого розчину NH4Cl. Органічний шар відділяють. Водну фазу екстрагують три рази порціями по 50мл етилацетату. Об'єднані органічні шари сушать над сульфатом магнію і розчинник видаляють у вакуумі. Залишок очищають флеш-хроматографією при використанні суміші нгептан:етилацетат = 2:1 як елюенту, одержуючи 1,44г 2-[5-метил-2-(4-пснгафторсульфанілфеніл)тіазол-4-іл]етанолу у вигляді масла, яке твердіє при стоянні. C12H12F 5NOS2 (345,36); MC(ESI): 346 (М+Н+). Синтез елемента структури відповідно до способу H: 4-Йодметил-2-(4-метоксифеніл)-5метилоксазол 2-(4-Метоксифеніл)-4,5-диметилоксазол-3оксид 50,6г Діацетилмоноксиму і 66,7мл 4метоксибешальдегіду додають до 100мл льодяної оцтової кислоти і протягом 30 хвилин при охолоджуванні льодом вводять газоподібну HCl. Продукт осаджують у вигляді гідрохлориду шляхом додання метил-трет-бутилового ефір у і відфільтровують шляхом відсмоктування і осад промивають метил-трет-бутиловим ефіром. Осад суспендують у воді і значення рН доводять до 84203 58 лужного, використовуючи аміак. Суміш екстрагують три рази, використовуючи у кожному випадку 200мл дихлорметану, об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію і розчинник потім видаляють при зниженому тиску. Таким чином одержують 82,1г 2-(4-метоксифеніл)-4,5диметилоксазол-3-оксиду у вигляді твердої речовини білого кольору. C12H13NO 3 (219,24); MC(ESI)=220 (М+Н+). 4-Хлорметил-2-(4-метоксифеніл)-5метилоксазол 82г 2-(4-метоксифеніл)-4,5-диметилоксазол3-оксиду розчиняють у 40 мл хлороформу, додають 37,4мл оксихлориду фосфору і суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Реакційну суміш охолоджують до температури 0°C, значення рН доводять до злегка лужного, використовуючи аміак, і суміш екстрагують три рази, використовуючи у кожному випадку 100мл етилацетату. Об'єднані органічні фази промивають водою і сушать над сульфатом магнію і розчинник потім видаляють при зниженому тиску. Залишок очищають на силікагелі, використовуючи рухому фазу нгептан:етилацетат=80:1=>5:1. Таким чином одержують 46,3г 4-хлорметил-2-(4-метоксифеніл)-5метилоксазолу у вигляді твердої речовини жовтого кольору. C12H12ClNO2 (237,69); MC(ESI)=238 (М+Н+); Rf (н-гептан:етилацетат=7:3)=0,45. 4-Йодметил-2-(4-метоксифеніл)-5метилоксазол 19,9г 4-Хлорметил-2-(4-метоксифеніл)-5метилоксазолу разом з 37,7г йодиду натрію у 300мл ацетону кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Після охолоджування реакційної суміші розчинник видаляють при зниженому тиску і залишок розчиняють у 300мл метил-трет-бутилового ефіру, суміш промивають 59 84203 60 три рази насиченим розчином NaНCO3 і сушать Аналогічно до синтезу елемента структури 4над сульфатом магнію і розчинник потім видаляйодметил-2-(4-метоксифеніл)-5-метилоксазолу, ють при зниженому тиску. Таким чином одержупри використанні діацетилмоноксиму і пють 49,8г 4-йодметил-2-(4-метоксифеніл)-5біфенілкарбальдегіду одержують 4-йодметил-5метилоксазолу у вигляді твердої речовини злегка метил-2-п-біфенілоксазол. коричневого кольору. C12H12INO (375,21); MC(ESI): 376 (М+Н+). + C12H12INO 2 (329,14); MC(ESI): 330 (М+Н ). Синтез елемента структури відповідно до 4-Йодметил-5-метил-2-п-біфенілоксазол способу J. [2-(4-Метоксифеніл)-4-(тетрагідропіран-2ілоксиметил)оксазол-5-іл]метанол і 5-хлорметил2-(4-метоксифеніл)-4-(тетрагідропіран-2ілоксиметил)оксазол Етиловий ефір 4-бромметил-2-(4метоксифеніл)оксазол-5-карбонової кислоти До киплячого розчину 23,5г етилового ефіру 2-(4-метоксифеніл)-4-метилоксазол-5-карбонової кислоти у 250мл тетрахлорметану порціями додають суміш 5,92г 2,2'-азобіс(2метилпропіонітрилу) і 19,3 і N-бромсукциніміду. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом семи годин Охолоджену реакційну суміш фільтрують через шар целіту і розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи 30,7г сирого етиловою ефіру 4-бромметил-2-(4метоксифеніл)оксазол-5-карбонової кислоти. Речовину використовують без подальшого очищення на найближчій стадії. C14H14BrNO 4 (340,18); MC(ESI): 340,0 і 342,0 (M+H+); Rf (етилацетат:н-гептан=7:3)=0,43. Етиловий ефір 4-гідроксиметил-2-(4метоксифеніл)оксазол-5-карбонової кислоти