Похідні 3-ариламінопіридинів

1. Сполука формули (II) R2 H W C2 2 (19) 1 3 R5 вибраний з групи, яку складають водень та С1С6-алкіл, де алкіл може бути заміщеним або незаміщеним; або R4 та R5 можуть спільно з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10-членний карбоцикл, гетероарил або гетероцикл, кожний з яких є заміщеним або незаміщеним; R6 вибраний з групи, яку складають трифторметил та С1-С10-алкіл, С3-С10-циклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, де кожний алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним; R', R" та R"' незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, С1-С4-алкіл, С2-С4алкеніл, арил та арилалкіл; R"" вибраний з групи, яку складають С1-С4-алкіл, С1-С4-алкеніл, арил та арилалкіл; W вибраний з групи, яку складають гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми, або гетероцикліл, що містить 1-4 гетероатоми, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками ZR15; або W є -C(O)OR15, -C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, С(O)(С3-С10-циклоалкіл), -С(O)(гетероцикліл), S(O)jNR4R15, S(O)jNR4OR15, -S(O)jNR4C(O)R15, C(O)NR4S(O)jR6, -C(O)NR4NR4R15, -C(O)C(O)R15, C(O)CR'R"C(O)R15, -NR'R", -NR'C(O)R', -NR'S(O)jR', -NRC(O)NR'R", NR'S(O)jNR'R" або C(O)NR4NR4C(O)R15; та у разі, якщо W - С(O)ОН, то R1, R2, R12, R13 та R14 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, галоген, ціано-, нітро-, азидогрупа, -NR4C(O)OR6, -ОС(O)R3, -NR4S(O)jR6, S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -NR5C(O)NR3R4, NR5C(NCN)NR3R4 та С1-С10-алкіл, С2-С10-алкеніл, С2-С10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10циклоалкілалкіл, -S(O)j(С1-С6-алкіл), S(O)j(CR4R5)m-aрил, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, -O(СR4R5)m-арил, -NR4(CR4R5)m-aрил, -O(CR4R5)mгeтepoapил, -NR4(CR4R5)m-гетероарил, -O(СR4R5)mгетероцикліл, -NR4(CR4R5)m-гетероцикліл та -S(С1С2-алкіл), заміщений 1-5 атомами F, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним; -NR33R44, C(O)NR3R44 або ОR33, де R33 вибраний з групи, яку складають водень, СF3, CHF2, CH2F, С2-С10-алкіл, С2-С10-алкеніл, С2-С10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10-циклоалкілалкіл, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним, та R44 вибраний з групи, яку складають водень, СF3, СНF2, CH2F та С2С6-алкіл; Z - зв'язок, NR16, О, NR16SO2 або S; R15 незалежно вибраний з групи, яку складають водень, трифторметил, С1-С10-алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним; 94571 4 R16 вибраний з групи, яку складають водень та С1С10-алкіл, або R15 та R16 утворюють спільно 4-10членний цикл з 1 атомом або 2 атомами N та факультативно атомом О, причому згаданий цикл є заміщеним або незаміщеним; Х - N або NO; m - 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та j - 1 або 2, за умови, що 3-(4-метоксифеніламіно)ізонікотинова кислота, метиловий складний ефір 3-феніламіноізонікотинової кислоти, 2,3,6трифтор-5-феніламіноізонікотинова кислота та етиловий складний ефір 3-оксо-3-(3феніламінопіридин-4-іл)-пропіонової кислоти не включені до сполук формули II. 2. Сполука формули (II) за п. 1 R2 H W R11 N R13 R12 R14 R1 R9 X R10 , (II) фармацевтичнo прийнятна сіль, сольват або проліки відповідної сполуки, де: R1, R2, R9, R10, R11, R12, R13 тa R14 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, галоген, ціано-, нітро-, азидогрупа, -ОR3, NR4C(O)OR6, -ОС(O)R3, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6, NR4C(O)R3, -С(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4 та С1-С10-алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10циклоалкілалкіл, -S(O)j(С1-С6-алкіл), S(O)j(CR4R5)m-apил, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, -O(CR4R5)m-aрил, -NR4(CR4R5)m-aрил, -O(CR4R5)mгетероарил, -NR4(CR4R5)m-гетероарил, -O(CR4R5)mгeтeроцикліл, -NR4(CR4R5)m-гeтeроцикліл та -S(C1C2-алкіл), заміщений 1-5 атомами F, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним; R3 вибраний з групи, яку складають водень, трифторметил, С1-С10-алкіл, С2-С10-алкеніл, С2-С10алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10-циклоалкілалкіл, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним; або арил, який є заміщеним або незаміщеним 1-5 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яку складають оксогрупа, галоген, нітрогрупа, СF3, СНF2, CH2F, ОСF3, ОСНF2, OCH2F, азидогрупа, NR'SO2R"", SO2NR", C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR'"', NR'C(O)R", C(O)NR'R", SR''", S(O)R"", SO2R', NR'R", NR'C(O)NR"R'", NR'C(NCN)NR"R'", OR', арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл; R4 вибраний з групи,яку складають водень або С1С6-алкіл, де алкіл може бути заміщеним або незаміщеним; або 5 R3 та R4 можуть спільно з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10-членний гетероарил або гетероцикл, кожний з яких є заміщеним або незаміщеним; R5 вибраний з групи, яку складають водень та С1С6-алкіл, де алкіл може бути заміщеним або незаміщеним; або R4 та R5 можуть спільно з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10-членний карбоцикл, гетероарил або гетероцикл, кожний з яких є заміщеним або незаміщеним; R6 вибраний з групи, яку складають трифторметил та С1-С10-алкіл, С3-С10-циклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, де кожний алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним; R', R" та R'" незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, С1-С4-алкіл, С2С4алкеніл, арил та арилалкіл; R"" вибраний з групи, яку складають С1-С4-алкіл, С1-С4-алкеніл, арил та арилалкіл; W вибраний з групи, яку складають гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми, або гетероцикліл, що містить 1-4 гетероатоми, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками ZR15; або W - -C(O)OR15, -C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, С(O)(С3-С10-циклоалкіл), -С(O)(гетероцикліл), S(O)jNR4R15, S(O)jNR4OR15, -S(O)jNR4C(O)R15 або C(O)NR4S(O)jR6; та у разі, якщо W - С(O)ОН, то R1, R2, R12, R13 та R14 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, галоген, ціано-, нітро-, азидогрупа, -NR4C(O)OR6, -ОС(О)R3, -NR4S(O)jR6, S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -NR5C(O)NR3R4, NR5C(NCN)NR3R4 та С1-С10-алкіл, С2-С10-алкеніл, С2-С10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10циклоалкілалкіл, -S(O)j(С1-С6-алкіл), S(O)j(CR4R5)m-aрил, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, -O(СR4R5)m-арил, -NR4(CR4R5)m-apил, -O(СR4R5)mгетероарил, -NR4(CR4R5)m-гетероарил, -O(СR4R5)mгетероцикліл, -NR4(CR4R5)m-гетероцикліл та -S(С1С2-алкіл), заміщений 1-5 атомами F, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним; -NR33R44, С(O)NR3R44 або ОR33, де R33 вибраний з групи, яку складають водень, СF3, СНF2, СН2F, С2-С10-алкіл, С2-С10-алкеніл, С2-С10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10-циклоалкілалкіл, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним, та R44 вибраний з групи, яку складають водень, СF3, CHF2, CH2F та С2С6-алкіл; Z - зв'язок, NR16, О, NR16SO2 або S; R15 незалежно вибраний з групи, яку складають водень, трифторметил, С1-С10-алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, 94571 6 гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним; R16 вибраний з групи, яку складають водень або С1-С10-алкіл, або R15 та R16 утворюють спільно 410-членний цикл з 1 атомом або 2 атомами N та факультативно атомом О, причому згаданий цикл є заміщеним або незаміщеним; Х - N або NO; m - 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та j - 1 або 2; за умови, що 3-(4-метоксифеніламіно)ізонікотинова кислота, метиловий складний ефір 3-феніламіноізонікотинової кислоти, 2,3,6трифтор-5-феніламіноізонікотинова кислота та етиловий складний ефір 3-оксо-3-(3феніламінопіридин-4-іл)-пропіонової кислоти не включені до сполук формули II. 3. Сполука формули (II) за п. 1 або п. 2, де R1, R2, R9, R11 вибрані незалежно один від одного з групи, яку складають водень, галоген, С1-С4-алкіл, С3-С4-циклоалкіл, С2-С4-алкеніл, С2-С4-алкініл, ціано-, нітрогрупа, ОR3 або NR3R4, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл факультативно заміщений 1-5 галогенами; R10 та R12 вибрані незалежно один від одного з групи, яку складають водень, галоген, С1-С10-алкіл, С3-С10-циклоалкіл, С2-С10-алкеніл, С2-С10-алкініл, ціано-, нітро-, азидогрупа; NR4SO2R6, SO2NR3R4, SO2R6, C(O)NR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, C(O)NR4S(O)jR6, ОR3, NR3R4 або -S(С1-С2-алкіл), заміщений 1-5 атомами F, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним; R13 та R14 вибрані незалежно один від одного з групи, яку складають Н, F, Сl та С1-С4-алкіл, С3-С4циклоалкіл, С2-С4-алкеніл, С2-С4-алкініл, де кожний алкіл, алкеніл, циклоалкіл, алкініл факультативно додатково заміщений 1-5 галогенами; W вибраний з групи, яку складають гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми, гетероцикліл, що містить 1-4 гетероатоми, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками ZR15, або W -C(O)OR15, -C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, -С(O)(С3С10-циклоалкіл), -С(O)(С2-С10-алкіл), S(O)jNR4C(O)R15, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jN, NR4R15 або S(O)jNR4OR15; Z вибраний з групи, яку складають NR16, NR16SO2 або О; R15 вибраний з групи, яку складають водень, С1С4-алкіл, С1-С4-алкеніл, С4-С6-циклоалкілалкіл, де алкіл або алкеніл може бути додатково заміщений 1 або 2 такими замісниками: ОН, O-С1-С4-алкіл або NR'R"; R16 вибраний з групи, яку складають водень та С1С4-алкіл; кожний з R' та R" незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають водень, С1-С4-алкіл, С2-С4-алкеніл, арил та арилалкіл; за умови, що 3(4-метоксифеніламіно)ізонікотинова кислота, метиловий складний ефір 3-феніламіноізонікотинової кислоти, 2,3,6-трифтор-5-феніламіноізонікотинова кислота та етиловий складний ефір 3-оксо-3-(3феніламінопіридин-4-іл)-пропіонової кислоти не включені до сполук формули II. 4. Сполука формули (II) за будь-яким із пп. 1-3, де 7 R1 незалежно вибраний з групи, яку складають Н та F; R2 незалежно вибраний з групи, яку складають водень, F, Сl, Me, де метильна група факультативно заміщена 1-3 атомами фтору; R9 незалежно вибраний з групи, яку складають Н, F, Сl; R10 незалежно вибраний з групи, яку складають Н, F, Сl, Вr, нітрогрупа, Me, OMe, де метильні групи факультативно заміщені 1-3 атомами фтору, SO2NR3R4 або С(O)NR3R4, де R3 та R4 незалежно один від одного є С1-С6-алкіл, факультативно заміщений 1 або 2 такими замісниками: алкіламіногрупа або O-алкіл, або R3 та R4 утворюють спільно цикл з 1 атомом або 2 атомами N та факультативно атомом О, причому згаданий цикл факультативно заміщений 1 або 2 такими замісниками: алкіламіногрупа або O-алкіл; R11 незалежно вибраний з групи, яку складають Н, F, Сl, Вr, Me, OMe, де метильні групи факультативно заміщені 1-3 атомами фтору; R12 незалежно вибраний з групи, яку складають Н, F, Сl, Вr, нітрогрупа, Me, SСF3, SCHF2, SCH2F, SO2NR3R4, C(O)NR3R4 або OMe, де метильні групи факультативно заміщені 1-3 атомами фтору, де R3 та R4 незалежно один від одного є С1-С6-алкіл, факультативно заміщений 1 або 2 такими замісниками: алкіламіногрупа або O-алкіл, або R3 та R4 утворюють спільно цикл із 1 атомом або 2 атомами N та факультативно атомом О, причому згаданий цикл є факультативно заміщений 1 або 2 такими замісниками: алкіламіногрупа або O-алкіл; R13 незалежно вибраний з групи, яку складають Н та F; R14 незалежно вибраний з групи, яку складають Н та F; W вибраний з групи, яку складають -C(O)NR4OR15 або SO2NR4OR15; або W є R15 Z N N Y , де Z - NR16; R15 - С1-С4-алкіл або С1-С4-алкеніл, факультативно заміщений 1-3 замісниками ОН, О-Ме, NH2, N(метил)2 або N(етил)2; R16 - водень або С1-С4-алкіл, або R16 та R15 утворюють спільно 4-10-членний цикл з 1 атомом або 2 атомами N та факультативно атомом О, згаданий цикл є факультативно заміщений 1 або 2 такими замісниками: алкіламіно-, аміногрупа, гідроксил або O-алкіл; Y - О, S або NR'. 5. Сполука формули (II) за будь-яким із пп. 1-4, де W вибраний з групи, яку складають -C(O)NR4OR15 та SO2NR4OR15, або W є 94571 8 R15 Z N N Y , де R4 - водень; Z - NH, R15 вибраний з групи, яку складають С1-С4-алкіл та С1-С4-алкеніл, який може бути додатково заміщений 1 або 2 такими замісниками: ОН, O-С1-С4-алкіл або NR'R", R' та R" незалежно один від одного є водень, метил або етил; та Y - O. 6. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, вибрана з групи, яку складають: N(2,3-дигідроксипропокси)-3-(2-фтор-4йодфеніламіно)ізонікотинамід, N-{[(4R)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл]метокси}-3[(2-фтор-4-йодфеніл)аміно]ізонікотинамід, 3-[(2-хлор-4-йодфеніл)аміно]-N-{[(4R)-2,2-диметил1,3-діоксолан-4-іл]метокси}ізонікотинамід, N-(2,3-дигідроксипропокси)-3-(4-йод-2метилфеніламіно)ізонікотинамід, метиловий складний ефір 3-(2-хлор-4йодфеніламіно)ізонікотинової кислоти, 3-(2-хлор-4-йодфеніламіно)ізонікотинамід, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)ізонікотинамід, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-(2-морфолін-4ілетил)ізонікотинамід, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-(2гідроксипропіл)ізонікотинамід, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-(2-гідроксипропіл) ізонікотинамід, [3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)піридин-4-іл]морфолін-4-ілметанон, N-eтил-3-(2-фтop-4-йoдфeнiлaмiнo)iзoнiкoтинaмiд, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-піперидин-1ілізонікотинамід, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-(3-імідазол-1ілпропіл)ізонікотинамід, N-бензил-3-(2-фтор-4йодфеніламіно)ізонікотинамід, 3-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-Nметилізонікотинамід, 3-(2-xлop-4-йoдфeнiлaмінo)-N,Nдимeтилiзoнiкoтинaмiд, 3-(2-фтop-4-йoдфeнiлaмiнo)-N-(2-мeтoкcieтил)-Nмeтилiзoнiкoтинaмід, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-морфолін-4ілізонікотинамід, 3-(2-фтop-4-йoдфeнiлaмiнo)-N-(2фeнoкcieтил)iзoнiкoтинaмiд, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-[2-(2метоксифеніл)-етил]-ізонікотинамід, N-[2-(3-xлopфeнiл)eтил]-3-(2-фтop-4йoдфeнiлaмінo)iзoнiкoтинaмiд, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-[3-(2-оксопіролідин1-іл)-пропіл]-ізонікотинамід, 2-хлор-3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)ізонікотинамід, 9 N'-фенілгідразид 3-(2-фтор-4йодфеніламіно)ізонікотинової кислоти, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-(2-піперидин-1ілетил)ізонікотинамід, трет-бутиловий складний ефір {1-[3-(2-фтор-4йодфеніламіно)піридин-4-карбоніл]піперидин-4іл}карбамінової кислоти, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-(3-морфолін-4ілпропіл)ізонікотинамід, 3-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-N-(5гідроксипентил)ізонікотинамід, 3-(2-фтop-4-йoдфeнiлaмiнo)-N-(2-гiдpoкcieтил)-Nмeтилiзoнiкoтинaмiд, 2-xлop-N-(2,2-димeтил-[1,3]дioкcoлaн-4-iлмeтoкcи)3-(2-фтop-4-йодфеніламіно)ізонікотинамід, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-(4гідроксибутил)ізонікотинамід, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-піридин-2ілметилізонікотинамід, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-(2гідроксипропіл)ізонікотинамід, N-азепан-1-іл-3-(2-фтор-4йодфеніламіно)ізонікотинамід, 2-xлop-N-(2,3-дигідроксипропокси)-3-(2-фтop-4йодфеніламіно)ізонікотинамід, (4-амінопіперидин-1-іл)-[3-(2-фтор-4йодфеніламіно)піридин-4-іл]метанон, трет-бутиловий складний ефір N'-[3-(2-фтор-4йодфеніламіно)піридин-4карбоніл]гідразинкарбонової кислоти, 4-({[3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)піридин-4карбоніл]аміно}метил)бензойна кислота, N-циклопропіл-3-(2-фтор-4йодфеніламіно)ізонікотинамід, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-(2гідроксипропіл)ізонікотинамід, N'-піридин-2-ілгідразид 3-(2-фтор-4йодфеніламіно)ізонікотинової кислоти, N'-(4-трифторметилпіримідин-2-іл)гідразид 3-(2фтор-4-йодфеніламіно)ізонікотинової кислоти, гідразид 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)ізонікотинової кислоти, 5-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-2-(4метоксифеніл)ізонікотинова кислота, N-циклопропілметил-3-(2-фтор-4йодфеніламіно)ізонікотинамід, 3-(2-xлop-4-eтинiлфeнiлaмiнo)-N-(2,3дигідроксипропокси)ізонікотинамід, N'-[3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)піридин-4карбоніл]гідразид 3-метоксибензойної кислоти, N'-(7-xлopxiнoлiн-4-iл)гiдpaзид 3-(2-фтор-4йодфеніламіно)ізонікотинової кислоти, 2-(4-диметиламінофеніл)-5-(2-фтор-4йодфеніламіно)ізонікотинова кислота, N-циклобутил-3-(2-фтор-4йодфеніламіно)ізонікотинамід, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-індан-1ілізонікотинамід, N-циклoпeнтил-3-(2-фтop-4йoдфeнiлaмiнo)iзoнiкoтинaмiд, N-циклoгeкcил-3-(2-фтop-4йoдфeнiлaмiнo)iзoнiкoтинaмiд, N-(1,2-диметилпропіл)-3-(2-фтор-4йодфеніламіно)ізонікотинамід, 94571 10 N-(2,2-диметил-[1,3]діоксолан-4-ілметокси)-3-(2фтор-4-йодфеніламіно)ізонікотинамід, N-(2-aцeтилaмiнoeтил)-3-(2-xлop-4йодфеніламіно)iзoнiкoтинaмiд, N-трет-бyтoкcи-3-(2-xлop-4йoдфeнiлaмiнo)iзoнiкoтинaмiд, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Nгідроксіізонікотинамід, 3-(4-йодфеніламіно)ізонікотинамід, 2-бром-5-(2-фтор-4-йодфеніламіно)ізонікотинамід, 2-бром-N-([1,3]діоксолан-4-ілметокси)-5-(2-фтор-4йодфеніламіно)ізонікотинамід, 2-бром-5-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-(3гідроксипропіл)ізонікотинамід, 2-бром-N-(2,3-дигідроксипропокси)-5-(2-фтор-4йодфеніламіно)ізонікотинамід, 2-бром-5-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-(3-імідазол1-ілпропіл)ізонікотинамід, 3-(4-йодфеніламіно)ізонікотинова кислота, 2-бром-5-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-(2гідроксіетил)ізонікотинамід, N-(2,3-дигiдpoкcипpoпoкcи)-3-(2-фтop-4йoдфeнiлaмiнo)iзoнiкoтинaмiд, 3-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-N-етоксіізонікотинамід, N-aлiлoкcи-3-(2-xлop-4йoдфeнiлaмінo)iзoнiкoтинaмiд, 3-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-Nізобутоксіізонікотинамід, N-(3-xлopпpoпiл)-3-(2-фтop-4йoдфeнiлaмiнo)iзoнiкoтинaмiд, 3-(2-хлор-4-йодфеніламіно)-Nметоксіізонікотинамід, N-бензилокси-3-(2-хлор-4йодфеніламіно)ізонікотинамід, N-біцикло[2.2.1]гепт-2-ил-3-(2-фтор-4йодфеніламіно)ізонікотинамід, 3-[(2-фтop-4-йoдфeнiл)aмiнo]-N-(2гідроксифеноксипропіл)ізонікотинамід, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-(тетрагідропіран-2ілокси)ізонікотинамід, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-(2-nтолілетил)ізонікотинамід, N-{l-[3-(2-фтop-4-йoдфeнiлaмiнo)пipидин-4кapбoнiл]піпepидин-4-iл}-2-n-толілацетамід, 2-бpoм-5-(2-фтop-4-йoдфeнiлaмiнo)-N-(2мeтoкcieтил)iзoнiкoтинaмiд, 2-бpoм-5-(2-фтop-4-йoдфeнiлaмінo)-N-(2мopфoлiн-4-ілетил)ізонікотинамід, N-(2,2-димeтил-[1,3]діоксолан-4-ілметокси)-3-(2фтор-4-йодфеніламіно)-1-оксіізонікотинамід, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)ізонікотинової кислоти N'-m-толілгідразид, N-бeнзилoкcи-3-(2-фтop-4йoдфeнiлaмiнo)iзoнiкoтинaмiд, {[3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)піридин-4карбоніл]амінооксі}оцтова кислота, N-(2,4-дифторбензил)-3-(2-фтор-4йодфеніламіно)ізонікотинамід, 3-(2-фтop-4-йoдфeнiлaмінo)-N-(3йoдбeнзил)iзoнiкoтинaмiд, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-2-метилізонікотинова кислота, N-(2,3-дигідроксипропокси)-3-(4йодфеніламіно)ізонікотинамід, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-1-оксіізонікотинамід, 11 N-(2,2-дieтoкcieтил)-3-(2-фтop-4йoдфeнiлaмiнo)iзoнiкoтинaмiд, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)ізонікотинової кислоти N'-n-толілгідразид, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-2метилізонікотинамід, N'-(3,5-біс-трифторметилфеніл)гідразид 3-(2-фтор4-йодфеніламіно)ізонікотинової кислоти, 4-(2-{[3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)піридин-4карбоніл]аміно}етил)бензойна кислота, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-Nпентафторфенілметоксіізонікотинамід, 3-(2-фтop-4-йодфеніламіно)-N-(3мeтoкcифeнiл)iзoнiкoтинaмiд, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-(3-фтор-5трифторметилбензил)ізонікотинамід, 3-(2-фтop-4-йoдфeнiлaмiнo)-N-(3гiдpoкcибeнзил)iзoнiкoтинaмiд, N-(4,4-діетоксибутил)-3-(2-фтор-4йодфеніламіно)ізонікотинамід, N-(4-фтopбeнзил)-3-(2-фтop-4йoдфeнiлaмінo)iзoнiкoтинaмiд, 3-(2-фтop-4-йoдфeнiлaмiнo)-N-(2,2,2тpифтopeтил)iзoнiкoтинaмiд, 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-N-(1гідроксиметилциклопентил)ізонікотинамід, 5-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-2-метилізонікотинова кислота, N-(1-карбамоїл-2-гідроксіетил)-3-(2-фтор-4йодфеніламіно)ізонікотинамід, 3-(2-фтop-4-йодфеніламіно)-N-(2гiдpoкcициклoгeкcил)iзoнiкoтинaмiд, N-(1,1-бic-гідроксиметилпропіл)-3-(2-фтop-4йодфеніламіно)ізонікотинамід, N-(2,3-дигiдpoкcипpoпiл)-3-(2-фтop-4йодфеніламіно)iзoнiкoтинaмiд, 3-(2-фтор-4-йодфенламіно)-N-(3-піперазин-1ілпропіл)ізонікотинамід, 3-(2-фтop-4-йoдфeнiлaмiнo)-N-(3-фтop-5тpифтopмeтилбензил)ізонікотинамід, 2-хлор-3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)ізонікотинова кислота, 3-(4-метоксифеніламіно)ізонікотинова кислота, 3-(4трифторметилсульфанілфеніламіно)ізонікотинова кислота, 3-(4-трифторметоксифеніламіно)ізонікотинова кислота, 3-[(4-бром-2-фторфеніл)аміно]-Nетоксіізонікотинамід, 3-[(4-йод-2-фторфеніл)аміно]-Nетоксіізонікотинамід, N-[3-(4-йод-2-метилфеніламіно)піридин-4карбоніл]метансульфонамід, N-((S)-2,3-дигідроксипропокси)-3-(4-йод-2метилфеніламіно)ізонікотинамід, 3-(4-бром-2-фторфеніламіно)-2-хлорізонікотинова кислота, 5-[3-(4-бром-2-фторфеніламіно)піридин-4-іл]-3Н[1,3,4]оксадіазол-2-он, 2-{5-[3-(4-бром-2-фторфеніламіно)піридин-4-іл][1,3,4]оксадіазол-2-іламіно}етанол, N-{5-[3-(4-бром-2-фторфеніламіно)піридин-4-іл][1,3,4]оксадіазол-2-іл}-N'-метилетан-1,2-діамін та 94571 12 [4-(5-аліламіно-[1,3,4]оксадіазол-2-іл)піридин-3-іл](4-бром-2-метилфеніл)амін. 7. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 для застосування як лікарський засіб. 8. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-7 або сполуки формули (І) R2 H W R11 N R13 R12 R14 R1 R9 X R10 , (І) фармацевтичнo прийнятної солі, сольвату або проліків відповідної сполуки, де: R1, R2, R9, R10, R11, R12, R13 тa R14 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, галоген, ціано-, нітро-, азидогрупа, -ОR3, -C(О)R3, C(О)ОR3, -NR4C(O)OR6, -ОС(O)R3, -NR4S(O)jR6, S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -С(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4 та С1-С10-алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10циклоалкілалкіл, -S(O)j(С1-С6-алкіл), S(O)j(CR4R5)m-apил, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, -O(CR4R5)m-aрил, -NR4(CR4R5)m-aрил, -O(CR4R5)mгетероарил, -NR4(CR4R5)m-гетероарил, -O(CR4R5)mгeтeроцикліл, -NR4(CR4R5)m-гeтeроцикліл та -S(C1C2-алкіл), заміщений 1-5 атомами F, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним; R3 вибраний з групи, яку складають водень, трифторметил, С1-С10-алкіл, С2-С10-алкеніл, С2-С10алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10-циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним; R4 вибраний з групи, яку складають водень та С1С6-алкіл, де алкіл може бути заміщеним або незаміщеним; або R3 та R4 можуть спільно з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10-членний гетероарил або гетероцикл, кожний з яких є заміщеним або незаміщеним; R5 вибраний з групи, яку складають водень або С1С6-алкіл, де алкіл може бути заміщеним або незаміщеним; або R4 та R5 можуть спільно з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10-членний карбоцикл, гетероарил або гетероцикл, кожний з яких є заміщеним або незаміщеним; R6 вибраний з групи, яку складають трифторметил та С1-С10-алкіл, С3-С10-циклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, де кожний алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним; W вибраний з групи, яку складають гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми, та гетероцикліл, що містить 1-4 гетероатоми, кожний з яких є незамі 13 94571 щеним або заміщеним 1-5 замісниками ZR15; або W - -C(O)OR15, -C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, С(O)(С3-С10-циклоалкіл), С(O)(С2-С10-алкіл), С(O)(арил), -С(O)(гетероарил), С(O)(гетероцикліл), S(O)jNR4R15, S(O)jNR4OR15, S(O)jNR4C(O)R15, -C(O)NR4S(O)jR6, C(O)NR4NR4R15, -C(O)C(O)R15, -C(O)CR'R"C(O)R15, -NR'R", -NR'C(O)R', -NR'S(O)jR', NRC(O)NR'R", NR'S(O)jNR'R" або -C(O)NR4NR4C(O)R15; Z - зв'язок, NR16, O, NR16SO2 або S; R15 незалежно вибраний з групи, яку складають водень, трифторметил, С1-С10-алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним; R16 вибраний з групи, яку складають водень та С1С10-алкіл, або R15 та R16 утворюють спільно 4-10членний цикл з 1 атомом або 2 атомами N та факультативно атомом О, причому згаданий цикл є заміщеним або незаміщеним; Х - N або NO; m - 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та j - 1 або 2; для виготовлення лікарського засобу для лікування гіперпроліферативного захворювання, що пов'язане з гіперактивністю МЕК, а також захворювань, модульованих каскадом МЕК, у ссавців. 9. Застосування за п. 8 для лікування захворювань, вибраних із групи, яку складають рак, запалення, панкреатит або захворювання нирок, біль, доброякісна гіперплазія шкіри, рестеноз, простатит, захворювання, пов'язані з утворенням або розвитком судин, розвиток судин пухлин, шкірні захворювання, вибрані з групи, яку складають псоріаз, екзема та склеродерма, діабет, діабетична ретинопатія, пов'язана з віком дегенерація жовтої плями, гемангіома, гліома, меланома та саркома Капоші. 10. Застосування за п. 8 або п. 9 для лікування раку або запалення. 11. Застосування за будь-яким із пп. 8-10 для лікування раку, вибраного з групи, яку складають рак яєчників, рак грудної залози, рак легенів, рак підшлункової залози, рак простати, рак ободової кишки та епідермоїдний рак; або запалення, вибране з групи, яку складають ревматоїдний артрит, запалення кишок, атеросклероз. 12. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-7 або сполуки формули (І) R2 H W R11 N R13 R12 R14 R1 R9 X R10 , (І) фармацевтичнo прийнятної солі, сольвату або проліків відповідної сполуки, де: 14 R1, R2, R9, R10, R11, R12, R13 тa R14 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, галоген, ціано-, нітро-, азидогрупа, -ОR3, -С(O)R3, С(O)ОR3, -NR4C(O)OR6, -ОС(O)R3, -NR4S(O)jR6, S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4 та С1-С10-алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10циклоалкілалкіл, -S(O)j(С1-С6-алкіл), S(O)j(СR4R5)m-арил, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, -O(СR4R5)m-aрил, -NR4(CR4R5)m-apил, -O(СR4R5)mгетероарил, -NR4(CR4R5)m-гетероарил, -O(CR4R5)mгeтeроциклiл, -NR4(CR4R5)m-гeтeроциклiл та -S(С1С2-алкіл), заміщений 1-5 атомами F, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним; R3 вибраний з групи, яку складають водень, трифторметил, С1-С10-алкіл, С2-С10-алкеніл, С2-С10алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10-циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним; R4 вибраний з групи, яку складають водень або С1С6-алкіл, де алкіл може бути заміщеним або незаміщеним; або R3 та R4 можуть спільно з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10-членний гетероарил або гетероцикл, кожний з яких є заміщеним або незаміщеним; R5 вибраний з групи, яку складають водень або С1С6-алкіл, де алкіл може бути заміщеним або незаміщеним; або R4 та R5 можуть спільно з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10-членний карбоцикл, гетероарил або гетероцикл, кожний з яких є заміщеним або незаміщеним; R6 вибраний з групи, яку складають трифторметил та С1-С10-алкіл, С3-С10-циклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, де кожний алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним; W вибраний з групи, яку складають гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми, або гетероцикліл, що містить 1-4 гетероатоми, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками ZR15; або W - -C(O)OR15, -C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, С(O)(С3-С10-циклоалкіл), С(O)(С2-С10-алкіл), С(O)(арил), -С(O)(гетероарил), С(O)(гетероцикліл), S(O)jNR4R15, S(O)jNR4OR15, S(O)jNR4C(O)R15, -C(O)NR4S(O)jR6, C(O)NR4NR4R15, -C(O)C(O)R15, -C(O)CR'R"C(O)R15, -NR'R", -NR'C(O)R', -NR'S(O)jR', NRC(O)NR'R", NR'S(O)jNR'R" або -C(O)NR4NR4C(O)R15; Z - зв'язок, NR16, O, NR16SO2 або S; R15 незалежно вибраний з групи, яку складають водень, трифторметил, С1-С10-алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, 15 94571 16 гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним; R16 вибраний з групи, яку складають водень або С1-С10-алкіл, або R15 та R16 утворюють спільно 410-членний цикл з 1 атомом або 2 атомами N та факультативно атомом О, причому згаданий цикл є заміщеним або незаміщеним; Х - N або NO; m - 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та j - 1 або 2; для виготовлення лікарського засобу для лікування гіперпроліферативного захворювання або розладу, опосередкованого аномальною проліферацією, в тому числі раку. 13. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-7 та фармацевтичнo прийнятний носій. Галузь винаходу Цей винахід стосується ряду заміщених похідних 3-ариламінопіридинів, які є корисними при лікуванні гіперпроліферативних захворювань, наприклад, раку та запалення, у ссавців. Також розкрито застосування таких сполук при лікуванні гіперпроліферативних захворювань у ссавців, особливо людей, та фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки. Передумови створення винаходу Провідний шлях Ras/Raf/MEK/ERK є центральним шляхом передавання сигналів, який передає сигнали від численних поверхневих клітинних рецепторів до транскрипційних факторів у ядрі, які регулюють експресію генів. Цей провідний шлях часто зветься МАР-кіназним шляхом, де МАРкіназа (MAPK) означає активовану мітогеном протеїн-кіназу; така назва вказує, що цей провідний шлях може бути активований мітогенами, цитокінами та факторами росту (Стілмен та ін. Steelman et al., Leukemia 2004, 18, 189-218). Залежно від стимулятора та типу клітин, цей шлях може передавати сигнали, які спричиняють запобігання апоптозу або його індукції, або перебіг життєвого циклу клітини. Показано, що провідний шлях Ras/Raf/MEK/ERK відіграє важливу роль у проліферації клітин та запобіганні апоптозу. Аномальна активація цього шляху звичайно спостерігається у клітинах при злоякісному переродженні. Посилення експресії прото-онкогенів ras та активація мутацій, які спричиняють експресію конститутивно активних протеїнів Ras спостерігаються приблизно при 30% усіх видів раку у людей (Стайруолт та ін. - Stirewalt et al., Blood 2001, 97, 358995). Мутовані онкогенні форми Ras виявлено у 50% випадків раку товстої кишки та >90% випадків раку підшлункової залози, а також при багатьох інших типах раку (Коль та ін. - Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). Описано вплив Ras на проліферацію та онкогенез у безсмертних лініях клітин (Мак-Кабрі та ін. - McCubrey et al., Int. J. Oncol. 1995, 7, 295-310). Мутації bRaf ідентифіковано у понад 60% злоякісних меланом (Девіс та ін. Davies Η et al., Nature 2002, 417, 949-954). 3 урахуванням високого рівня мутацій, виявленого у Ras, цей провідний шлях завжди розглядається як головна мета терапевтичного втручання (Чанг та ін. - Chang et al., Leukemia 2003, 17, 1263-1293). Провідний шлях Ras/Raf/MEK/ERK може спричиняти проліфераційні або антипроліфераційні ефекти через посередництво розташованих далі по шляху мішеней транскрипційних факторів, в тому числі NF-Β, CREB, Ets-1, АР-1 та с-Мус. ERK можуть безпосередньо фосфорилувати Ets-1, AP1 та с-Мус, що викликає їх активацію. За альтернативним механізмом, ERK можуть фосфорилувати та активувати розташовану далі по шляху кіназну мішень RSK, яка потім фосфорилує та активує транскрипційні фактори, наприклад, CREB. Ці транскрипційні фактори індукують експресію генів, які відіграють важливу роль у перебігу життєвого циклу клітини, наприклад, Cdks, циклінів, факторів росту та запобігання апоптозу, наприклад, антиапоптозних Всl-2 та цитокінів. Взагалі кажучи, обробка клітин факторами росту викликає активацію ERK, наслідком чого є проліферація та у деяких випадках диференціація (Льюїс та ін. - Lewis et al., Adv. Cancer Res, 1998, 74, 49-139). Протеїни MEK є головними розташованими далі по шляху мішенями Raf. Група генів MEK складається з п'яти генів: MEK1, MEK2, MEK3, MEK4 та MEK5. Ця група кіназ подвійної специфічності має активність як серин/треонінкіназ, так і тирозинкіназ. Структура MEK складається з негативної регуляторної ділянки при амінному кінці та розташованої при карбоксильному кінці ділянки зв'язування МАР-кінази, яка необхідна для зв'язування та активації ERK. Делеція регуляторної ділянки MEK1 викликає конститутивну активацію MEK1 та ERK (Стілмен та ін. - Steelman et al., Leukemia 2004, 18, 189-218). MEK1 являє собою протеїн, що складається з 393-амінокислот та має молекулярну масу 44 кДа (Крус та ін. - Crews et al., Science 1992, 258, 478480). MEK1 помірно експресується при ембріональному розвитку, а у тканинах дорослих організмів його експресія підвищена, причому найвищі рівні виявлено у тканині головного мозку. Для активації MEK1 необхідним є фосфоритування у позиціях S218 та S222, і заміщення цих залишків D або глутаміновою кислотою (Е) викликає зростання активності та утворення осередків у клітинах лінії NIH3T3 (Хуань та ін. - Huang et al., Моl. Biol. Cell, 1995, 6, 237-45). Конститутивна активність MEK1 у первинній клітинній культурі сприяє старінню та INK4a індукує р53 та p16 ; у безсмертних клітинах або INK4a у клітинах, де відсутні або р53, або p16 , спостерігається зворотний ефект (Лін та ін. - Lin et al., Genes Dev., 1998 , 12, 3008-3019). Конститутивна активність MEK1 інгібує транскрипцію NF-Β шляМАРK хом негативної регуляції активності р38 (Кратер та ін. - Carter et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 27858-27864). Основними фізіологічними субстратами MEK є члени груп генів ERK (позаклітинних кіназ, активованих сигналами) або MAPK (протеїнкіназ, активованих мітогенами). При багатьох різ 17 них типах раку виявлено аномальну експресію MEK1, а мутовані форми MEK1 викликають перетворення фібробластів, кровотворних клітин та інших типів клітин. Конститутивна активація MEK1 викликає перетворення клітин. Тому він є ймовірною мішенню для фармакологічного втручання при проліферативних та запальних захворюваннях (Лі та ін. - Lee et al., Nature 1994, 372, 739-746; Дадлі та ін. Dudley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92, 7686-7689). Розроблено корисні інгібітори MEK, які показали потенціальний терапевтичний ефект у кількох дослідженнях. Наприклад, показано, що низькомолекулярні інгібітори MEK пригнічують ріст людських пухлин у ксенотрансплантатах безшерстих мишей (Йє та ін. - Yeh Т. et al, Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 2004, 45, Abs 3889 та Лі та ін. - Lee P. et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 2004, 45, Abs 3890). Інгібітори MEK застосовувалися також у клінічних випробуваннях, а саме ARRY142886 (Уоллес та ін. - Wallace Ε. et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 2004, 45, Abs 3891), PD-0325901 (Суонтон, Джонстон - Swanton С., Johnston S. IDDB MEETING REPORT 2003, February 13-1) та PD184352 (Уотерхаус та ін. - Waterhouse et al., Proc. Amer. Soc. for Clinical Oncology 2003, 22, Abs 816). Сполуки, придатні як інгібітори MEK, описано також у патентних документах US 5,525,625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077855; WO 03/077914; WO 2004/005284; WO 2004/056789. Однак PD-184352 виявився неефективним у клінічних випробуваннях фази II. Пухлини реагували набагато слабше, оскільки не спостерігалися часткові реакції та до випробувань була залучена лише незначна кількість пацієнтів зі стабільними захворюваннями. Як наслідок, клінічні випробування цієї сполуки було припинено (Мак-Іннес Mclnnes С. IDDB MEETING REPORT 2003). Можливості застосування PD-184352 обмежені внаслідок його низької розчинності, високого метаболічного кліренсу та низької біодоступності. Цей Приклад ілюструє потребу у нових інгібіторах MEK із покращеними фармакологічними властивостями. Опис винаходу З урахуванням вищезазначеного, метою цього винаходу є запропонувати нові корисні при лікуванні гіперпроліферативних захворювань у ссавців, пов'язаних із гіперактивністю MEK, а також захворювань, модульованих каскадом MEK, наприклад, раку та запалення, інгібітори MEK із покращеними фармакологічними властивостями як з точки зору їхньої активності, так і з точки зору характеристик розчинності, метаболічного кліренсу та біодоступності. Таким чином, цей винахід пропонує нові заміщені похідні 3-ариламінопіридинів та фармацевтично прийнятні солі, сольвати або проліки відповідних сполук, які є інгібіторами MEK та корисні при лікуванні вищезгаданих захворювань. 94571 18 Ці сполуки характеризуються як сполуки формули (І): фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки відповідної сполуки, де: R1, R2, R9, R10, R11, R12, R13 тa R14 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, галоген, ціано-, нітро-, азидогрупа, -OR3, C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4 та С1С10-алкіл, C2-C10-алкеніл, С2-С10-алкініл, С3-С10циклоалкіл, С3-С10-циклоалкілалкіл, -S(O)j(С1-С6алкіл), -S(O)j(CR4R5)m-арил, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарил алкіл, гетероцикліл, гетероцикліл алкіл, -O(CR4R5)m-apил, -NR4(CR4R5)m-apил, O(CR4R5)m-гетероарил, -NR4(CR4R5)m-гетероарил, -O(CR4R5)m-гетероцикліл, -NR4(CR4R5)mгетероцикліл, та -S(С1-С2-алкіл), заміщений 1-5 атомами F, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним; R3 вибраний з групи, яку складають водень, трифторметил, С1-С10-алкіл, С2-С10-алкеніл, С2С10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероцикліл алкіл, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним; R4 вибраний з групи, яку складають водень та С1-С6-алкіл, де алкіл може бути заміщеним або незаміщеним; або R3 та R4 можуть спільно з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10-членний гетероарил або гетероцикл, кожний з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R5 вибраний з групи, яку складають водень та С1-С6-алкіл, де алкіл може бути заміщеним або незаміщеним; або R4 та R5 можуть спільно з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10-членний карбоцикл, гетероарил або гетероцикл, кожний з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R6 вибраний з групи, яку складають трифторметил та С1-С10-алкіл, С3-С10-циклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероцикліл алкіл, де кожний алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл може бути заміщеним або незаміщеним; W вибраний з групи, яку складають гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми, або гетероцикліл, що містить 1-4 гетероатоми, кожний з яких може бути незаміщеним або заміщеним 1-5 заміс 19 никами ZR15; або W - -C(O)OR15, -C(O)NR4R15, C(O)NR4OR15, -C(O)(C3-C10 циклоалкіл), -С(О)(С2С10-алкіл), -С(О)(арил), -С(О)(гетероарил), С(О)(гетероцикліл), S(O)jNR4R15, S(O)jNR4OR15, S(O)jNR4C(O)R15, -C(O)NR4S(O)jR6, C(O)NR4NR4R15, -C(O)C(O)R15, -C(O)CR'R''C(O)R15, -NR'R'', -NR'C(O)R', -NR'S(O)jR', -NRC(O)NR'R'', NR'S(O)jNR'R'' та -C(O)NR4NR4C(O)R15; Ζ - зв'язок, NR16, О, NR16SO2 або S. Замісники R15 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, трифторметил, С1-С10-алкіл, C2-C10-алкеніл, C2-C10-алкініл, С3-С10циклоалкіл, С3-С10-циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл можебути заміщеним або незаміщеним; R16 вибраний з групи, яку складають водень та С1-С10-алкіл, або R15 та R16 утворюють спільно 410-членний цикл з 1 або 2 атомами N та факультативно атомом О, згаданий цикл може бути заміщеним або незаміщеним; X - N або NO; m - 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та j - 1 або 2. Перевага віддається сполукам формули (II) фармацевтично прийнятним солям, сольватам або пролікам відповідної сполуки, де: R1, R2, R9, R10, R11, R12, R13 та R14 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, галоген, ціано-, нітро-, азидогрупа, -OR3, NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6, NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4 та С1-С10-алкіл, С2-С10алкеніл, С2-С10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10циклоалкілалкіл, -S(О)j(С1-С6-алкіл), S(O)j(CR4R5)m-арил, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарил алкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, -O(CR4R5)m-арил, -NR4(CR4R5)m-арил, -О(СR4R5)mгетероарил, -NR4(CR4R5)m, гетероарил, О(СR4R5)m-гетероцикліл, -NR4(CR4R5)mгетероцикліл та -S(С1-С2-алкіл), заміщений 1-5 атомами F, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл може бути заміщеним або незаміщеним; R3 вибраний з групи, яку складають водень, трифторметил, С1-С10-алкіл, C2-C10-алкеніл, C2C10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10циклоалкілалкіл, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероцикліл алкіл, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил та гетероцикліл може бути заміщеним або незаміщеним; або арил, який є заміщеним або 94571 20 незаміщеним 1-5 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яку складають оксогрупа, галоген, нітрогрупа, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, азидогрупа, NR'SO2R'''', SO2NR'', C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR'''', NR'C(O)R'', C(O)NR'R'', SR'''', S(O)R'''', SO2R', NR'R'', NR'C(O)NR''R''', NR'C(NCN)NR''R'', OR' арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероцикліл алкіл; R4 вибраний з групи, яку складають водень та С1-С6-алкіл, де алкіл може бути заміщеним або незаміщеним; або R3 та R4 можуть спільно з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10-членний гетероарил або гетероцикл, кожний з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R5 вибраний з групи, яку складають водень або С1-С6-алкіл, де алкіл може бути заміщеним або незаміщеним; або R4 та R5 можуть спільно з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10-членний карбоцикл, гетероарил або гетероцикл, кожний з яких може бути заміщеним або незаміщеним; R6 вибраний з групи, яку складають трифторметил та С1-С10-алкіл, С3-С10-циклоалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, де кожний алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл може бути заміщеним або незаміщеним; R', R'' та R''' незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, С1-С4-алкіл, С2С4-алкеніл, арил та арилалкіл; R'''' вибраний з групи, яку складають С1-С4алкіл, С1-С4-алкеніл, арил та арилалкіл; W вибраний з групи, яку складають гетероарил, що містить 1-4 гетероатоми, або гетероцикліл, що містить 1-4 гетероатоми, причому кожний з цих циклів може бути незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками ZR15; або W є -C(O)OR15, C(O)NR4R15, -С(О)NR4OR15, -С(О)(С3-С10циклоалкіл), -С(О)(гетероцикліл), S(O)jNR4R15, S(O)jNR4OR15, -S(O)jNR4C(O)R15, -C(O)NR4S(O)jR6, -C(O)NR4NR4R15, -C(O)C(O)R15, C(O)CR'R''C(O)R15, -NR'R'', -NR'C(O)R', -NR'S(O)jR', -NRC(O)NR'R'', NR'S(O)jNR'R'' або C(O)NR4NR4C(O)R15; та у разі якщо W є С(О)ОН, то R1, R2, R12, R13 та R14 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, галоген, ціано-, нітро-, азидогрупа, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -S-С1-С2-алкіл, заміщений 1-5 атомами F, -NR4S(O)jR6, S(O)jNR3R4, -S(O)jNR4C(O)R3, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jR6, -NR4C(O)R3, -NR5C(O)NR3R4, NR5C(NCN)NR3R4 та С1-С10-алкіл, C2-C10-алкеніл, C2-C10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10циклоалкілалкіл, -S(О)j(С1-С6-алкіл), S(O)j(CR4R5)m-арил, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл, гетероцикліл алкіл, -O(CR4R5)m-apил, -NR4(CR4R5)m-apил, -O(CR4R5)mгетероарил, -NR4(CR4R5)m-гетероарил, -O(CR4R5)mгетероцикліл та -NR4(CR4R5)m-гетероцикліл, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл може бути заміщеним або незаміщеним; -NR33R44, C(O)NR3R44 або OR33, де R33 вибраний з групи, яку складають водень, 21 CF3, CHF2, CH2F, С2-С10-алкіл, C2-C10-алкеніл, C2C10-алкініл, С3-С10-циклоалкіл, С3-С10циклоалкілалкіл, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероцикліл алкіл, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил та гетероцикліл є заміщеним або незаміщеним, та R44 вибраний з групи, яку складають водень, CF3, CHF2, CH2F та С2-С6-алкіл; Ζ - зв'язок, NR16, О, NR16SO2 або S. Замісники R15 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, трифторметил, С1-С10-алкіл, C2-C10-алкеніл, C2-C10-алкініл, С3-С10циклоалкіл, С3-С10-циклоалкілалкіл, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероцикліл алкіл, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл може бути заміщеним або незаміщеним; R16 вибраний з групи, яку складають водень та С1-С10-алкіл, або R15 та R16 спільно утворюють 410-членний цикл з 1 атомом або 2 атомами N та факультативно атомом О, причому згаданий цикл є заміщеним або незаміщеним; X - N або NO; m - 0, 1, 2, 3, 4 або 5; та j - 1 або 2. В одному варіанті здійснення винаходу сполуки, визначені формулою (II), не включають такі сполуки: 3-(4метоксифеніламіно)ізонікотинова кислота, описана як проміжний продукт синтезу похідних бензонафтиридину як протималярійний засіб, метиловий складний ефір 3-феніламіно-ізонікотинової кислоти, описаний як антиалергійний засіб (Шерлок та ін. - Sherlock et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2108-2121); 2,3,6-трифтор-5феніламіно-ізонікотинова кислота, синтез якої описаний (Орлова та ін., Известия Сибирского отделения Академии наук СССР, Сеpия химических наук 1994, 6, 93-7); та ний ефір етиловий склад3-оксо-3-(3-феніламінопіридин-4-іл) 94571 22 пропіонової кислоти, описаний як проміжний продукт синтезу похідних феніддигідронафтидрину для лікування діабету та захворювань, пов'язаних із діабетом. За варіантом здійснення, якому віддається перевага, змінні радикали мають такі значення: R1, який відповідає наведеному вище визначенню, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - водень, галоген, С1-С4-алкіл, С3-С4циклоалкіл, С2-С4-алкеніл, С2-С4-алкініл, ціано-, нітрогрупа, OR3 або NR3R4; відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - водень, галоген або С1-С4-алкіл, відповідно до варіанта, якому віддається ще більша перевага, - водень або галоген, відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, - водень або F. За одним варіантом здійснення, R1 - водень. R2, який відповідає наведеному вище визначенню, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - водень, галоген, С1-С4-алкіл, С3-С4циклоалкіл, С2-С4-алкеніл, С2-С4-алкініл, ціано-, нітрогрупа, OR3 або NR3R4; відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - водень, галоген або С1-С2-алкіл, відповідно до варіанта, якому віддається ще більша перевага, - галоген або метил, відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, - СІ, F або метил. За одним варіантом здійснення, R2 - метил. За іншим варіантом здійснення, метил, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, додатково заміщений 1 атомом, 2 атомами або 3 атомами фтору, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, 3 атомами фтору. Відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, R2 - F. R9, який відповідає наведеному вище визначенню, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - водень, галоген, С1-С4-алкіл, С3-С4циклоалкіл, С2-С4-алкеніл, С2-С4-алкініл, ціано-, нітрогрупа, OR3 або NR3R4; відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - водень, галоген або С1-С4-алкіл, відповідно до варіанта, якому віддається ще більша перевага, - водень, метил або галоген, відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, - водень, метил, СІ або F. За одним варіантом здійснення, R9 - водень. R10, який відповідає наведеному вище визначенню, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - водень, галоген, С1-С10-алкіл, С3-С10циклоалкіл, C2-C10-алкеніл, C2-C10-алкініл, ціано-, нітро-, азидогрупа; NR4SO2R6; SO2NR3R4; SO2R6; 4 C(O)NR3R ; C(O)OR3; -S(O)jNR4C(O)R3, C(O)NR4S(O)jR6, OR3 або NR3R4, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - водень, галоген, нітрогрупа, С1-С4-алкіл, О-С1-С4алкіл, SO2NR3R4 або C(O)NR3R4, відповідно до варіанта, якому віддається ще більша перевага, водень, F, СІ, Br, нітрогрупа, метил, О-метил, SO2NR3R4 або C(O)NR3R4, відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, -водень, F, СІ, Br, метил або О-метил. За одним варіантом здійснення R10 - водень. За іншим варіантом здійснення, R10 - метил. За ще одним варіантом здійснення, метил відповідно до варіанта, якому віддається перевага, додатково заміщений 1 атомом, 2 атомами або 3 атомами фтору, відповідно до варі 23 анта, якому віддається перевага, - 3 атомами фтору. За варіантом здійснення, якому віддається перевага, R10, R3 та R4 незалежно один від одного є С1-С6-алкіл, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - С1-С4-алкіл, факультативно заміщений 1 або 2 такими замісниками: алкіламіно-, діалкіламіно-, аміногрупа, О-алкіл, гідроксил, або R3 та R4 спільно утворюють цикл з 1 атомом або 2 атомами N та факультативно атомом О, причому згаданий цикл є факультативно заміщений 1 або 2 такими замісниками: алкіламіно-, аміногрупа, гідроксил або О-алкіл. R11, який відповідає наведеному вище визначенню, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - водень, галоген, С1-С4-алкіл, С3-С4циклоалкіл, С2-С4-алкеніл, С2-С4-алкініл, ціано-, нітрогрупа, OR3 або NR3R4; відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - водень, галоген або С1-С4-алкіл або О-С1-С4-алкіл, відповідно до варіанта, якому віддається ще більша перевага, - водень, метил, О-метил або галоген, відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, - водень, метил, СІ, Br або F. За одним варіантом здійснення, R11 - водень. За іншим варіантом здійснення, R11 - метил. За ще одним варіантом здійснення, метил відповідно до варіанта, якому віддається перевага, додатково заміщений 1 атомом, 2 атомами або 3 атомами фтору, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - 3 атомами фтору. R12, який відповідає наведеному вище визначенню, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - водень, галоген, С1-С10-алкіл, С3-С10циклоалкіл, C2-C10-алкеніл, C2-C10-алкініл, ціано-, нітро-, азидогрупа; NR4SO2R6; SO2NR3R4; SO2R6; C(O)NR3R4; C(O)OR3; OR3, NR3R4 або -S(С1-С2алкіл), заміщений 1-5 атомами F, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - водень, галоген, нітрогрупа, С1-С4-алкіл, О-С1-С4алкіл, SCF3, SCHF2, SCH2F, SO2NR3R4 або C(O)NR3R4, відповідно до варіанта, якому віддається ще більша перевага, - водень, F, СІ, Br, нітрогрупа, метил, О-метил, SCF3, SCHF2, SCH2F, SO2NR3R4 або C(O)NR3R4, відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, - водень, І, СІ, Br, SCF3, SCHF2, SCH2F, метил або О-метил. За одним варіантом здійснення, R12 - водень. За іншим варіантом здійснення, R12 - метил, SCF3, SCHF2, SCH2F або О-метил, де метил або Ометил відповідно до варіанта, якому віддається перевага, незаміщений або додатково заміщений 1 атомом, 2 атомами або 3 атомами фтору, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - 2 атомами або 3 атомами фтору. За варіантом здійснення, якому віддається перевага, R12, R3 та R4 незалежно один від одного є С1-С6-алкіл, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - С1-С4-алкіл, факультативно заміщений 1 або 2 такими замісниками: алкіламіно-, діалкіламіно-, аміногрупа, О-алкіл, гідроксил, або R3 та R4 утворюють спільно цикл з 1 атомом або 2 атомами N та факультативно атомом О, причому згаданий цикл факультативно заміщений 1 або 2 такими замісниками: алкіламіно-, аміногрупа, гідроксил 94571 24 або О-алкіл. Відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, R12 - Br або І. R13, який відповідає наведеному вище визначенню, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - водень, галоген, С1-С4-алкіл, С3-С4циклоалкіл, С2-С4-алкеніл або С2-С4-алкініл, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - водень, F, СІ або метил, відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, водень або F. За одним варіантом здійснення, R13 - водень. R14, який відповідає наведеному вище визначенню, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - водень, галоген, С1-С4-алкіл, С3-С4циклоалкіл, С2-С4-алкеніл або С2-С4-алкініл, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - водень, F, СІ або метил, відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, водень або F. За одним варіантом здійснення, R14 - водень. Як вказано вище, варіанти кожного з R1, R2 та R9-R14 можуть бути заміщеними. У цьому випадку вони можуть бути заміщені 1-5, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - 1-3, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яку складають оксогрупа, галоген, ціано-, нітрогрупа, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, азидогрупа, NR4SO2R6, SO2NR3R4, C(O)R3, C(O)OR3, OC(O)R3, NR4C(O)OR6, NR4C(O)R3, C(O)NR3R4, NR3R4, NR5C(O)NR3R4, NR5C(NCN)NR3R4, OR3, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - оксогрупа, галоген, ціано-, нітрогрупа, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, азидогрупа, NR4SO2R6, SO2NR3R4, C(O)R3, C(O)OR3, OC(O)R3, OR3, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - оксогрупа, галоген, ціано-, нітрогрупа, трифторметил, дифторметокси-, трифторметокси-або азидогрупа, відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, - галоген, ціано-, нітрогрупа, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, OH, О-метил, NH2 або Ν(метил)2. R3, який відповідає наведеному вище визначенню, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - водень, трифторметил, С1-С4-алкіл, С2С4-алкеніл, С2-С4-алкініл, С3-С6-циклоалкіл, С3-С6циклоалкілалкіл, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - водень або С1-С4алкіл, відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, - водень, метил або етил. R4, який відповідає наведеному вище визначенню, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - водень або С1-С4-алкіл, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - водень, метил або етил. За одним варіантом здійснення, якому віддається перевага, R3 та R4 можуть спільно з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-7-, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - 5або 6-членний гетероарил або гетероцикл. 25 R5, який відповідає наведеному вище визначенню, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - водень або С1-С4-алкіл, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - водень, метил або етил. За одним варіантом здійснення, R4 та R5 можуть спільно з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-7-, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - 5- або 6-членний карбоцикл, гетероарил або гетероцикл. R6, який відповідає наведеному вище визначенню, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - трифторметил, С1-С4-алкіл, С2-С4алкеніл, С2-С4-алкініл, С3-С6-циклоалкіл, С3-С6циклоалкілалкіл, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - С1-С4-алкіл, відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, - метил або етил. Як вказано вище, варіанти кожного з R3, R4, R5, R6 або цикли, утворені варіантами R3 та R4 та R4 та R5 можуть бути заміщеними. У цьому випадку вони можуть бути заміщені 1-5, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - 1-3, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - 1 або 2 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яку складають оксогрупа, галоген, ціано-, нітрогрупа, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, азидогрупа, NR'SO2R'''', SO2NR'', C(O)R', C(O)OR', OC(O)R, NR'C(O)OR'''', NR'C(O)R'', C(O)NR'R'', SR'''', S(O)R'''', SO2R', NR'R'', NR'C(O)NR''R''', NR'C(NCN)NR''R''', OR', арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - оксогрупа, галоген, ціано-, нітрогрупа, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, азидогрупа, NR'SO2R'''', SO2NR'', C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', NR'C(O)OR'''', NR'C(O)R'', C(O)NR'R'', SR'''', S(O)R'''', SO2R', NR'R'', NR'C(O)NR''R''', NR'C(NCN)NR''R''' або OR, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - оксогрупа, галоген, ціано-, нітрогрупа, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, азидогрупа, SR'''', S(O)R'''', SO2R', NR'R'' або OR'. Відповідно до одного варіанта здійснення, якому віддається найбільша перевага, R3 - оксогрупа, галоген, нітрогрупа, трифторметил, ОН, О-метил, NH2 або N(метил)2. R' - вибраний з групи, яку складають водень, С1-С4-алкіл, С2-С4-алкеніл, арил та арилалкіл, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, водень або С1-С4-алкіл, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - водень або метил. R'' - вибраний з групи, яку складають водень, С1-С4-алкіл, С2-С4-алкеніл, арил та арилалкіл, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, водень або С1-С4-алкіл, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - водень або метил. R''' - вибраний з групи, яку складають водень, С1-С4-алкіл, С2-С4-алкеніл, арил та арилалкіл, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, водень або С1-С4-алкіл, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - водень або метил. 94571 26 R'''' - вибраний з групи, яку складають С1-С4алкіл, С1-С4-алкеніл, арил та арилалкіл, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - С1-С4алкіл, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - метил. За альтернативним варіантом, будь-які два замісники з групи, до якої входять R', R'', R''' або R'''', можуть спільно з атомом, до якого вони приєднані, утворювати 4-10-членний карбоцикл, гетероарил або гетероцикл, кожний з яких факультативно заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними з групи, яку складають галоген, ціано-; нітрогрупа, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, азидогрупа, арил, гетероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - галоген, ціано-, нітрогрупа, трифторметил, дифторметокси-, трифторметоксита азидогрупа. W, який відповідає наведеному вище визначенню, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - гетероарил, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, або гетероцикліл, що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - гетероарил, кожний з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - 1-3, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - 1, замісниками ZR15, або W - -C(O)OR15, C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, -С(О)(С3-С10циклоалкіл), -С(О)(С2-С10-алкіл), -S(O)jNR4C(O)R15, -C(O)NR4S(O)jR6, S(O)jNR4R15 або S(O)jNR4OR15, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - W - гетероарил, що містить 1 атом, 2 атоми або 3 атоми, зокрема, 2 атоми або 3 атоми N, C(O)NR4OR15 або S(O)2NR4OR15. Якщо W - гетероарил, то відповідно до варіанта, якому віддається перевага, він являє собою групу де Ζ та R15 відповідають наведеним вище визначенням, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, Ζ - зв'язок, NR16, NR16SO2 або О, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - NR16, де R16, який відповідає наведеному вище визначенню, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - водень або С1-С4алкіл, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - водень. R15 відповідно до варіанта, якому віддається перевага, вибраний з групи, яку складають водень, С1-С4-алкіл, С1-С4алкеніл, С4-С8-циклоалкілалкіл, кожний з яких може містити 1 атом N, факультативно атом О, де алкіл, алкеніл або циклоалкілалкіл може бути додатково заміщений 1 або 2 такими замісниками: ОН, О-С1-С4-алкіл або NR'R'', де R' та R'' незалежно один від одного є водень або С1-С4-алкіл, де R' та R'' утворюють 3-7-членний цикл з 1 атомом або 27 2 атомами N та факультативно атомом О. Альтернативно, R16 та R15 можуть спільно утворювати 410-членний цикл із 1 атомом або 2 атомами N та факультативно атомом О, причому згаданий цикл є факультативно заміщений 1 або 2 такими замісниками: алкіламіно-, аміногрупа, гідроксил або Оалкіл. Відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, R15 - С1-С4-алкіл або С1-С4алкеніл, факультативно заміщений одним замісником ОН, О-Ме, NH2, N(метил)2 або N(етил)2. Υ - О або NR', відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - О. Альтернативно, W відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - -C(O)OR15, C(O)NR4R15, -C(O)NR4OR15, S(O)jNR4R15 або S(O)jNR4OR15, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - -C(O)NR4OR15 або S(O)2NR4OR15. У цих випадках R15 відповідно до варіанта, якому віддається перевага, відповідає наведеному нижче визначенню. Відповідно до Формули (II), у разі якщо W С(О)ОН, то R1, R2, R12, R13 та R14 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають водень, галоген, ціано-, нітро-, азидогрупа, -NR4C(O)OR6, OC(O)R3, -NR4S(O)jR6, -S(O)jNR3R4, S(O)jNR4C(O)R3, -С(О)NR4S(О)jR6, S(O)jR6, NR4C(O)R3, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4 та С1-С10-алкіл, С2-С10-алкеніл, С2-С10-алкініл, С3-С10циклоалкіл, С3-С10-циклоалкілалкіл, -S(О)j(С1-С6алкіл), -S(O)j(CR4R5)m-арил, арил, арилалкіл, гетероарил, гетероарил алкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкіл, -O(CR4R5)m-арил, -NR4(CR4R5)m-apил, O(CR4R5)m-гетероцикліл, -NR4(CR4R5)m, гетероарил, -O(CR4R5)m-гетероцикліл, -NR4(CR4R5)mгетероцикліл та -S(С1-С2-алкіл), заміщений 1-5 атомами F, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл є незаміщеним або заміщений, як вказано вище; NR33R44, C(O)NR3R44 або OR33, де R33 - вибраний з групи, яку складають водень, CF3, CHF2, CH2F, C2С10-алкіл, C2-C10-алкеніл, C2-C10-алкініл, С3-С10циклоалкіл, С3-С10-циклоалкілалкіл, арилалкіл, гетероарил, гетероарилалкіл, гетероцикліл та гетероциклілалкіл, де кожний алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, гетероарил та гетероцикліл є незаміщеним або заміщеним, та R44 - вибраний з групи, яку складають водень, CF3, CHF2, CH2F та С2-С6алкіл. У цьому випадку, варіанти R1, R2, R12, R13 та R14, яким віддається перевага, відповідають наведеним вище визначенням, та R33 відповідно до варіанта, якому віддається перевага, вибраний з групи, яку складають водень, CF3, CHF2, CH2F, С2С4-алкіл та C2-C10-алкеніл, та R44 - вибраний з групи, яку складають водень, CF3, CHF2, CH2F та С2С4-алкіл. Ζ, який відповідає наведеному вище визначенню, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - зв'язок, NR16, NR16SO2 або О, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - NR16. R15, який відповідає наведеному вище визначенню, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - водень, С1-С4-алкіл, С1-С4-алкеніл, С4С6-циклоалкілалкіл, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - С1-С4-алкіл або С1 94571 28 С4-алкеніл, відповідно до ще одного варіанта, якому віддається більша перевага, - С1-С4-алкіл. Алкіл або алкеніл може бути додатково заміщений 15, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - 1, 2 або 3, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - 1 або 2, замісниками, вибраними з групи, яку складають OR3 або NR'R'', де R3 - вибраний з групи, яку складають водень, С1-С4-алкіл або С1-С4-алкеніл, С4-С6циклоалкілалкіл, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - водень, метил або етил, та де R' та R'' незалежно один від одного є водень або С1-С4-алкіл, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - водень, метил або етил, відповідно до варіанта, якому віддається ще більша перевага, як R', так і R'' - метил. Відповідно до ще одного варіанта, якому віддається більша перевага, R15 може бути заміщеним 1 або 2 такими замісниками: ОН, О-С1-С4-алкіл або NR'R''. Відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, R15 - С1-С4-алкіл або С1-С4алкеніл, факультативно заміщений одним замісником ОН, О-Ме, NH2, N(метил)2 або N(етил)2. R16, який відповідає наведеному вище визначенню, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - водень або С1-С4-алкіл, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - водень. Альтернативно, R16 та R15 можуть спільно утворювати 4-10-, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - 5-6-членний цикл з 1 атомом або 2 атомами N та факультативно атомом О, причому згаданий цикл є факультативно заміщений 1 або 2 такими замісниками: алкіламіно-, аміногрупа, гідроксил або О-алкіл. X відповідає наведеному вище визначенню. За одним варіантом здійснення X - N, за іншим варіантом здійснення X - NO. Число m, яке відповідає наведеному вище визначенню, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - 0, 1, 2 або 3, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - 0, 1 або 2, відповідно до варіанта, якому віддається найбільша перевага, - 1. Число j, яке відповідає наведеному вище визначенню, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, - 2. У викладеному вище будь-яке визначення для кожного варіанта, якому віддається перевага, може бути об'єднане з визначеннями інших варіантів, яким віддається перевага. Комбінаціям, охарактеризованим у формулі винаходу, віддається особлива перевага. У вищенаведеному та поданому нижче описі вжиті терміни мають незалежно один від одного значення, наведені нижче: Термін "арил" означає ароматичну моно- або поліциклічну групу, що відповідно до варіанта, якому віддається перевага, містить від 6 атомів до 20 атомів вуглецю, яка відповідно до варіанта, якому віддається перевага, вибрана з групи, яку складають феніл, біфеніл, нафтил, тетрагідронафтил, флуореніл, інденіл або фенантреніл, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, - феніл або нафтил. 29 Термін "гетероарил" означає ароматичну групу, що містить від 6 атомів до 20 атомів вуглецю із щонайменше одним циклом, що містить гетероатом, вибраний з групи, яку складають О, N та/або S, або термін "гетероарил" означає ароматичний цикл, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, яку складають О, N та/або S, та від 1 атому до 6 атомів вуглецю. Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, гетероарил містить від 1 до 4, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з групи, яку складають О та/або N, та відповідно до варіанта, якому віддається перевага, вибраний з групи, яку складають піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензимідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл та фуропіридиніл. Спіро-радикали також охоплюються цим визначенням. До гетероарилів, яким віддається перевага, належать піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл. Гетероарили факультативно заміщені одним, двома або трьома такими замісниками, як наприклад, галоген, нижчий алкіл, нижча алкоксигрупа, галоалкіл, арил, гетероарил та гідроксигрупа. Термін "гетероцикліл" означає насичений або ненасичений цикл, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, яку складають О, N та/або S, та від 1 атому до 6 атомів вуглецю. Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, гетероцикліл містить від 1 до 4, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з групи, яку складають О та/або N, та відповідно до варіанта, якому віддається перевага, вибраний з групи, яку складають піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно-, тіоморфоліногрупа, тіоксаніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 2-піролініл, 3-піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Нпіраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дітіаніл, дітіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідинілімідазолініл, імідазолідиніл, азетидин-2-он-1-іл, піролідин-2-он-1-іл, піперид-2-он-1-іл, азепан-2-он-1-іл, 3азабіцикло[3.1.0]гексаніл, 3азабіцикло[4.1.0]гептаніл, азабіцикло[2.2.2]гексаніл, 3H-індоліл та хінолізиніл. Спірогрупи також охоплюються цим визначенням. Термін "карбоцикліл" означає моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 3 атомів до 20 атомів вуглецю, яка може бути насиченою, ненасиченою або ароматичною. 94571 30 Термін "алкіл" означає насичену вуглеводневу групу, тобто нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить від 1 атому до 10 атомів, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, від 1 атому до 8 атомів вуглецю, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, від 1 атому до 4 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нпентил, ізопентил, неопентил, гексил або гептил. Термін "циклоалкіл" означає алкільний цикл, що містить від 3 до 10 атомів, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, від 3 атомів до 8 атомів вуглецю, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, від 3 атомів до 6 атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил. Термін "алкеніл" означає ненасичену вуглеводневу групу, що містить один або декілька подвійних зв'язків, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, один подвійний зв'язок, тобто нерозгалужений або розгалужений алкеніл, що містить від 1 атому до 10 атомів, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, від 2 атомів до 8 атомів вуглецю, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, від 2 атомів до 4 атомів вуглецю, наприклад, вініл, аліл, металіл, бутен-2-іл, бутен-3-іл, пентен-2-іл, пентен-3-іл, пентен-4-іл, 3-метилбут-3-еніл, 2-метилбут-3-еніл, 1метилбут-3-еніл, гексеніл або гептеніл. Термін "алкініл" означає ненасичену вуглеводневу групу, що містить один або декілька потрійних зв'язків, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, один потрійний зв'язок, тобто нерозгалужений або розгалужений алкініл, що містить від 1 атому до 10 атомів, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, від 2 атомів до 8 атомів вуглецю, відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, від 2 атомів до 4 атомів вуглецю, наприклад, етиніл, пропініл, бутин-2іл, бутин-3-іл, пентин-2-іл, пентин-3-іл, пентин-4-іл, 2-метил-бут-3-ініл, 1-метил-бут-3-ініл, гексиніл або гептиніл. Термін "галоген" або "гало" означає атом галогену, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, вибраний з групи, яку складають F, СІ, Br та І, відповідно до варіанта, якому віддається перевага, F, СІ та Br. У згаданих означеннях циклоалкілалкіл, арилалкіл, гетероарилалкіл та гетероциклілалкіл означає, що циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл приєднані через алкіленову групу. Ця алкіленова група може мати нерозгалужену або розгалужену будову. Згадана алкіленова група відповідно до варіанта, якому віддається перевага, містить від 1 атому до 6 атомів вуглецю. До прикладів відповідних сполук належать метилен, етилен, н-пропілен, н-бутилен, н-пентилен, нгексилен, ізопропілен, втор-бутилен, трет-бутилен, 1,1-диметилпропілен, 1,2-диметилпропілен, 2,2диметилпропілен, 1,1-диметилбутилен, 1,2диметилбутилен, 1,3-диметилбутилен, 2,2диметилбутилен, 2,3-диметилбутилен, 3,3диметилбутилен, 1-етилбутилен, 2-етилбутилен, 3-етилбутилен, 1-н-пропілпропілен, 2-н 31 пропілпропілен, 1-ізопропілпропілен, 2ізопропілпропілен, 1-метилпентилен, 2метилпентилен, 3-метилпентилен та 4метилпентилен. Відповідно до варіанта, якому віддається більша перевага, згадана алкіленова група містить 1-3 атоми вуглецю, наприклад, метилен, етилен, н-пропілен та ізопропілен. Найбільша перевага віддається метилену. Термін "карбокси(л)" означає групу -C(O)OR, де R - водень або "С1-С6-алкіл". Термін "ацил" означає групу -C(O)R, де R - "С1С6-алкіл", "арил", "гетероарил", "С3-С8-циклоалкіл", "С3-С8-гетероциклоалкіл", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил". Термін "ацилокси(група)" означає групу OC(O)R, де R - "С1-С6-алкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил". Термін "арилацил" означає арильні групи, заміщені ацилом, в тому числі 2-ацетилфеніл тощо. Термін "гетероарилацил" означає гетероарильні групи, заміщені ацилом, в тому числі 2ацетилпіридил тощо. Термін "алкокси(група)" означає групу -O-R, де R - "С1-С6-алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". До прикладів алкоксигруп, яким віддається перевага, належать метокси-, етокси-, феноксигрупа тощо. Термін "алкоксикарбоніл" означає групу C(O)OR, де R - "С1-С6-алкіл" або "арил", або "гетероарил", або "С1-С6-алкіларил", або "С1-С6алкілгетероарил". Термін "алкоксикарбоніламіно(група)" означає групу -NR'C(O)OR, де R - "С1-С6-алкіл" або "арил", або "гетероарил", або "С1-С6-алкіларил", або "С1С6-алкілгетероарил", a R' - водень або "С1-С6алкіл. Термін "амінокарбоніл" означає групу C(O)NRR', де кожний з R, R' незалежно від іншого вибраний з групи, яку складають водень, або С1С6-алкіл, або арил, або гетероарил, або "С1-С6алкіларил", або "С1-С6-алкілгетероарил". Термін "ациламіно(група)" означає групу NR(CO)R', де кожний з R, R' незалежно від іншого водень або "С1-С6-алкіл", або "арил", або "гетероарил", або "С1-С6-алкіларил", або "С1-С6алкілгетероарил". Термін "сульфонілокси(група)" означає групу OSO2-R, де R вибраний з групи, яку складають Н, "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами (наприклад, групу -OSO2-CF3), "С2-С6-алкеніл", "С2С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "сульфоніл" означає групу "-SO2-R", де R вибраний з групи, яку складають Н, "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами (наприклад, групу -SO2-CF3), "С2-С6 94571 32 алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6алкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6алкілциклоалкіл ", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "сульфініл" означає групу "-S(O)-R, де R вибраний з групи, яку складають Н, "С1-С6алкіл", "С1-С6-алкіл", заміщений галогенами (наприклад, групу -SO-CF3), "С2-С6-алкеніл", "С2-С6алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкінгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "сульфаніл" означає групи -S-R, де R Н, "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіл", факультативно заміщений галогенами (наприклад, група -S-CF3), "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6алкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл". До сульфанільних груп, яким віддається перевага, належать метилсульфаніл, етилсульфаніл тощо. Термін "сульфоніламіно(група)" означає групу -NRSO2-R', де кожний з R, R' незалежно від іншого вибраний з групи, яку складають водень, "С1-С6алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "аміносульфоніл" означає групу -SO2NRR', де кожний з R, R' незалежно один від одного вибраний з групи, яку складають водень, "С1-С6алкіл", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6-алкіларил" або "С1-С6алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніларил", "С2-С6алкенілгетероарил", "С2-С6-алкініларил", "С2-С6алкінілгетероарил", "С1-С6-алкілциклоалкіл", "С1С6-алкілгетероциклоалкіл". Термін "аміно(група)" означає групу -NRR', де кожний з R, R' незалежно від іншого вибраний з групи, яку складають водень, "С1-С6-алкіл", "С2-С6алкеніл", "С2-С6-алкініл", "С3-С8-циклоалкіл", "гетероциклоалкіл", "арил", "гетероарил", "С1-С6алкіларил" або "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6алкеніларил", "С2-С6-алкенілгетероарил", "С2-С6алкініларил", "С2-С6-алкінілгетероарил", "С1-С6алкілциклоалкіл", "С1-С6-алкілгетероциклоалкіл", та де R та R', спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть факультативно утворювати 3-8-членний гетероциклоалкіл. Термін "заміщений або незаміщений": якщо визначення індивідуального замісника не обмежене іншим чином, то вищезгадані групи, наприклад, "алкіл", "алкеніл", "алкініл", "алкоксигрупа", "арил" та "гетероарил" тощо, можуть факультативно бути незалежно один від одного заміщені замісниками в 33 94571 34 кількості від одного до п'яти, вибраними з групи, яку складають "С1-С6-алкіл", "С1-С6-алкіларил", "С1-С6-алкілгетероарил", "С2-С6-алкеніл", "С2-С6алкініл", первинні, вторинні або третинні аміногрупи або четвертинні амонієві групи, "ацил", "ацилокси-", "ацил аміногрупа", "амінокарбоніл", "алкоксикарбоніламіногрупа", "алкоксикарбоніл", "арил", "арилоксигрупа", "гетероарил", "гетероарилоксигрупа", карбоксил, ціаногрупа, галоген, гідроксил, нітрогрупа, сульфаніл, сульфоксигрупа, сульфоніл, сульфонамід, алкокси-, тіоалкоксигрупа, тригалометил тощо. У межах цього винаходу, згадане "заміщення" може охоплювати також випадки, коли сусідні замісники беруть участь у замиканні циклу, зокрема, коли сусідні функціональні замісники беруть участь в утворенні, наприклад, лактамів, лактонів, циклічних ангідридів, але також і ацеталів, тіоацеталів, аміналів, що утворюються шляхом замикання циклу, наприклад, із метою утворення захисної групи. До сполук Формули (І) належать, зокрема, сполуки, вибрані з групи, яку складають: Варіанти сполук за цим винаходом, яким віддається перевага, зображені на схемі 1. Сполуки за цим винаходом можуть бути у формі проліків. Термін "проліки" означає похідне, яке перетворюється у сполуку за цим винаходом внаслідок реакції із ферментом, шлунковою кислотою тощо у фізіологічних умовах у живому організмі, наприклад, внаслідок окиснювання, відновлювання, гідролізу тощо, кожне з яких протікає під впливом ферментів. Прикладами проліків є сполуки, де аміногрупа в сполуці за цим винаходом є ацилованою, алкілованою або фосфорилованою, утворюючи, наприклад, ейкозаноїламіно-, аланіламіно, півалоїлоксиметиламіногрупу, або де гідроксильна група є ацилованою, алкілованою, фосфорилованою або перетвореною в борат, наприклад, ацетил окси-, пальмітоїлокси-, півалоїлокси-, сукцинілокси-, фумарилокси-, аланілоксигрупу, або де карбоксильна група є естерифікованою або амідованою. Ці сполуки можуть бути виготовлені зі сполук за цим винаходом за добре відомими методиками. Іншими прикладами проліків є сполуки, де карбоксилат у сполуці за цим винаходом, наприклад, перетворений в алкіл-, арил-, холін-, аміно-, ацилоксиметиловий складний ефір, ліноленоїловий складний ефір. Метаболіти сполук за цим винаходом також входять до обсягу цього винаходу. У випадках, коли можливою є таутомерія, наприклад, кето-єнольна таутомерія, сполуки за цим винаходом або їхні проліки, індивідуальні форми, наприклад, кетоформа та єнольна форма, включаються в обсяг винаходу як окремо, так і спільно у формі сумішей у будь-якому співвідношенні. Таке зауваження стосується також стереоізомерів, наприклад, енантіомерів, цис/транс-ізомерів, конформерів тощо. 35 В разі потреби ізомери можна розділяти способами, добре відомими в галузі, наприклад, рідинною хроматографією. Це зауваження стосується також енантіомерів, для розділення яких застосовуються, наприклад, хіральні стаціонарні фази. Крім того, енантіомери можна розділити шляхом перетворення їх у діастереомери, тобто сполучення їх з енантіомерно чистою допоміжною сполукою з подальшим розділенням одержаних діастереомерів та відщепленням залишку допоміжної сполуки. Альтернативно будь-який енантіомер сполуки за цим винаходом може бути одержаний шляхом стереоселективного синтезу із застосуванням оптично чистих вихідних матеріалів. Сполуки за цим винаходом можуть існувати у формі фармацевтично прийнятних солей або сольватів. Термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі, виготовлені із фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, в тому числі неорганічних основ або кислот та органічних основ або кислот. У разі, якщо сполуки за цим винаходом містять одну або декілька кислотних або основних груп, цей винахід також охоплює їхні відповідні фармацевтично або токсикологічно прийнятні солі, зокрема, їхні солі, придатні для фармацевтичного застосування. Таким чином, сполуки за цим винаходом, які містять кислотні групи можуть бути представлені та застосовані за цим винаходом, наприклад, у вигляді солей лужних металів, солей лужноземельних металів або солей амонію, утворених по цих групах. Більш точно, до прикладів таких солей належать солі натрію, солі калію, солі кальцію, солі магнію або солі з амонієм або органічними амінами, такими, як наприклад, етиламін, етаноламін, триетаноламін або амінокислоти. Сполуки за цим винаходом, які містять одну або декілька основних груп, тобто груп, які можуть бути протоновані, можуть бути представлені та застосовані за цим винаходом у формі їхніх солей з неорганічними або органічними кислотами, утворених по цих групах. До прикладів придатних кислот належать хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота, азотна кислота, метансульфонова кислота, n-толуолсульфонова кислота, нафталіндисульфонова кислота, щавлева кислота, оцтова кислота, винна кислота, молочна кислота, саліцилова кислота, бензойна кислота, мурашина кислота, пропіонова кислота, триметилоцтова кислота, діетилоцтова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, пімелінова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, сульфамінова кислота, фенілпропіонова кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, ізонікотинова кислота, лимонна кислота, адипінова кислота та інші кислоти, відомі фахівцю в галузі. Якщо сполуки за цим винаходом одночасно містять кислотні та основні групи в молекулі, то цей винахід охоплює, на додаток до вищезгаданих сольових форм, внутрішні солі або бетаїни (цвітер-іони). Відповідні солі можна одержати звичайними способами, які відомі фахівцю в галузі, наприклад, введенням цих сполук у реакцію з органічною або неорганічною кислотою або основою в розчиннику 94571 36 або диспергувальному середовищі, або аніонним обміном або катіонним обміном з іншими солями. Цей винахід охоплює також усі солі сполук за цим винаходом, які, внаслідок низької фізіологічної сумісності, не є придатними для прямого застосування у лікарських препаратах, але можуть бути використані, наприклад, як проміжні продукти для проведення хімічних реакцій або для виготовлення фармацевтично прийнятних солей. Крім того, цей винахід пропонує фармацевтичні композиції, що містять сполуку за цим винаходом або проліки відповідної сполуки, або фармацевтично прийнятну сіль або сольват відповідної сполуки як активний інгредієнт спільно з фармацевтично прийнятним носієм. Термін "фармацевтична композиція" означає один або декілька активних інгредієнтів та один або декілька інертних інгредієнтів, які складають носій, а також будь-який продукт, одержаний, прямо або непрямо, комбінуванням, комплексуванням або агрегуванням будь-яких двох або декількох інгредієнтів, або дисоціацією одного або декількох інгредієнтів, або іншими типами реагування або взаємодії одного або декількох інгредієнтів. Відповідно, фармацевтичні композиції за цим винаходом охоплюють будь-які композиції, виготовлені шляхом змішування сполуки за цим винаходом та фармацевтично прийнятного носія. Фармацевтична композиція за цим винаходом може додатково містити одну або декілька інших сполук як активні інгредієнти, наприклад, одну або декілька додаткових сполук за цим винаходом або їхніх проліків, або інших інгібіторів MEK. До згаданих композицій належать композиції, придатні для перорального, ректального, місцевого, парентерального (в тому числі підшкірного, внутрішньом'язового та внутрішньовенного), очного (офтальмологічного), легеневого (шляхом інгаляції через ніс або рот) або назального застосування, хоча найпридатніший шлях введення у кожному конкретному випадку залежить від природи та тяжкості стану, що підлягає лікуванню, та від природи активного інгредієнта. Вони можуть мати для зручності форму дозованих одиниць та можуть бути виготовлені будь-якими способами, добре відомими у фармацевтичній практиці. За одним варіантом здійснення, згадані сполуки та фармацевтичні композиції призначені для лікування раку, наприклад, раку мозку, раку легенів, плоскоклітинного епітеліального раку, раку сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, молочної залози, голови, шиї, нирок, яєчників, простати, товстої ободової та прямої кишки, стравоходу, яєчок, жіночих статевих органів або щитовидної залози. За іншим варіантом здійснення, згадана фармацевтична композиція придатна для лікування неракових гіперпроліферативних розладів, наприклад, доброякісної гіперплазії шкіри (наприклад, псоріазу), рестенозу або простати (наприклад, доброякісної гіпертрофії простати (ВРН)). Винахід також стосується застосування сполук відповідно до Формули (І) або Формули (II) для виготовлення лікарського засобу для лікування у ссавців гіперпроліферативних захворювань, пов'язаних із гіперактивністю MEK, а також захворю 37 вань, модульованих каскадом MEK, або розладів, опосередкованих аномальною проліферацією, наприклад, раку. Винахід також стосується сполук або фармацевтичної композиції для лікування панкреатиту або захворювання нирок (в тому числі проліферативного гломерулонефриту та діабету, викликаного захворюванням нирок) або болів у ссавців, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом або фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату відповідної сполуки та фармацевтично прийнятний носій. Винахід також стосується сполуки або фармацевтичної композиції для попередження імплантації бластоцитів у ссавців, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом або фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату відповідної сполуки та фармацевтично прийнятний носій. Винахід також стосується сполуки або фармацевтичної композиції для лікування у ссавців захворювань, пов'язаних з утворенням або розвитком судин, ангіогенезом, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за цим винаходом, або фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату відповідної сполуки та фармацевтично прийнятний носій. За одним варіантом здійснення, згадана сполука або фармацевтична композиція призначена для лікування захворювання, вибраного з групи, яку складають пухлинний ангіогенез, хронічне запальне захворювання, наприклад, ревматоїдний артрит, запалення кишок, атеросклероз, шкірні захворювання, наприклад, псоріаз, екзема та склеродерма, діабет, діабетична ретинопатія, пов'язана з віком дегенерація жовтої плями, гемангіома, гліома, меланома, саркома Капоші та рак яєчників, рак грудної залози, рак легенів, рак підшлункової залози, рак простати, рак ободової кишки та епідермоїдний рак. Винахід також стосується застосування лікування гіперпроліферативного розладу у ссавців, яке включає введення в організм згаданого ссавця терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом або фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату відповідної сполуки. За одним варіантом здійснення, згадане застосування стосується лікування раку, наприклад, раку мозку, легенів, плоскоклітинного епітелію, сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, молочної залози, голови, шиї, нирок, яєчників, простати, ободової та прямої кишки, стравоходу, яєчок, жіночих статевих органів або щитовидної залози. За іншим варіантом здійснення, згадане застосування стосується лікування неракових проліферативних розладів, наприклад, доброякісної гіперплазії шкіри (наприклад, псоріазу), рестенозу або простати (наприклад, доброякісної гіпертрофії простати (ВРН)). Винахід також стосується застосування лікування гіперпроліферативних розладів у ссавців, яке включає введення в організм згаданого ссавця терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом, або фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату відповідної сполуки, у комбінації з протипухлинним засобом, вибраним з групи, яку складають мітотичні інгібітори, алкілувальні 94571 38 засоби, антиметаболіти, інтеркаляційні антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори життєвого циклу клітин, інгібітори ферментів, інгібітори топоізомерази, модифікатори біологічної реакції, антигормони, інгібітори ангіогенезу та анти-андрогени. Винахід також стосується застосування лікування панкреатиту або захворювання нирок або болів у ссавців, яке включає введення в організм згаданого ссавця терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом, або фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату відповідної сполуки. Винахід також стосується застосування попередження імплантації бластоцитів у ссавців, яке включає введення в організм згаданого ссавця терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом, або фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату відповідної сполуки. Винахід також стосується застосування лікування захворювання, пов'язаного з утворенням або розвитком судин у ссавців, яке включає введення в організм згаданого ссавця терапевтично ефективної кількості сполуки за цим винаходом, або фармацевтично прийнятної солі, проліків або гідрату відповідної сполуки. За одним варіантом здійснення, згаданий спосіб призначений для лікування захворювання, вибраного з групи, яку складають розвиток судин у пухлинах, хронічні запальні захворювання, наприклад, ревматоїдний артрит, атеросклероз, запалення кишок, шкірні захворювання, наприклад, псоріаз, екзема та склеродерма, діабет, діабетична ретинопатія, пов'язана з віком дегенерація жовтої плями, гемангіома, гліома, меланома, саркома Капоші та рак яєчників, рак грудної залози, рак легенів, рак підшлункової залози, рак простати, рак ободової кишки та епідермоїдний рак. До пацієнтів, яких можна лікувати сполуками за цим винаходом або фармацевтично прийнятними солями, проліками та гідратами згаданих сполук за способами за цим винаходом, належать, наприклад, пацієнти, у яких діагностовано псоріаз, рестеноз, атеросклероз, ВРН, рак легенів, рак кісток, хронічний мієлолейкоз, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови та шиї, шкірна або внутрішньоочна меланома, рак матки, рак яєчників, рак прямої кишки, рак анальної області, рак шлунка, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак яєчок, пухлини жіночих статевих органів (наприклад, саркоми матки, карцинома фалопієвих труб, карцинома ендометрія, карцинома шийки матки, карцинома піхви або карцинома зовнішніх жіночих статевих органів), лімфогрануломатоз (хвороба Ходжкіна), рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак ендокринної системи (наприклад, рак щитовидної залози, паращитовидної залози або надниркових залоз, саркоми м'яких тканин, рак сечовипускного каналу, рак пеніса, рак простати, хронічна або гостра лейкемія, тверді дитячі пухлини, лімфоцитні лімфоми, рак сечового міхура, рак нирок або сечовипускного каналу (наприклад, карцинома ниркових клітин, карцинома ниркової миски) або неоплазми центральної нервової системи (наприклад, первинна лімфома центральної нервової системи, пухлини спинного мозку, гліоми стовбура мозку або аденоми гіпофізу). 39 Цей винахід також стосується сполуки або фармацевтичної композиції для інгібування аномального росту клітин у ссавців, яка містить певну кількість сполуки за цим винаходом, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату або проліків відповідної сполуки, у комбінації з певною кількістю хіміотерапевтичного засобу, де кількості сполуки, солі, сольвату або проліків, та хіміотерапевтичного засобу спільно ефективні з точки зору інгібування аномального росту клітин. На даний час у галузі відомо багато хіміотерапевтичних засобів. За одним варіантом здійснення, хіміотерапевтичний засіб вибраний з групи, яку складають мітотичні інгібітори, алкілувальні засоби, антиметаболіти, інтеркаляційні антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, ферменти, інгібітори топоізомераз, модифікатори біологічних реакцій, антигормони, інгібітори ангіогенезу та антиандрогени. Цей винахід також стосується способу інгібування аномального росту клітин у ссавців або лікування гіперпроліферативного розладу, який включає введення в організм ссавця певної кількості сполуки за цим винаходом, або фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, або проліків відповідної сполуки, у комбінації з променевою терапією, причому кількості сполуки, солі, сольвату або проліків, у комбінації з променевою терапією ефективні в інгібуванні анормального росту клітин або лікуванні гіперпроліферативного розладу у ссавця. Методики проведення променевої терапії відомі в галузі, і ці методики можуть бути застосовані в комбінації з терапією, розкритою в цьому описі. Застосування сполук за цим винаходом у такій комплексній терапії можна визначити, як описано в цьому документі. Вважається, що сполуки за цим винаходом можуть надати аномальним клітинам більшої чутливості до впливу опромінення з метою умертвлення та/або пригнічення росту таких клітин. Відповідно, цей винахід також стосується способу сенсибілізації аномальних клітин у ссавців до опромінення, який включає введення в організм ссавця певної кількості сполуки за цим винаходом або фармацевтично прийнятної солі або сольвату, або проліків відповідної сполуки, причому ця кількість є ефективною з точки зору сенсибілізації аномальних клітин до опромінення. Згадану кількість сполуки, солі або сольвату у цьому способі можна визначити згідно зі способами оцінки ефективних кількостей відповідних сполук, описаними у цьому документі. Винахід також стосується способу та фармацевтичної композиції для інгібування аномального росту клітин у ссавців, яка містить певну кількість сполуки за цим винаходом, або фармацевтично прийнятної солі або сольвату відповідної сполуки, проліків відповідної сполуки, або ізотопно міченого похідного відповідної сполуки, та певної кількості однієї або кількох речовин, вибраних із групи, яку складають анти-ангіогенетичні засоби, інгібітори передачі сигналів та антипроліферативні засоби. Для практичного застосування сполуки за цим винаходом можуть бути введені як активні інгредієнти в однорідну суміш із фармацевтичним носієм за звичайними способами виготовлення фармацевтичних сумішей. Носій може мати різноманітні 94571 40 форми, залежно від бажаного способу застосування препарату, наприклад, перорального або парентерального (в тому числі внутрішньовенного). При виготовленні композицій для перорального застосування можна використати будь-які звичайні середовища для фармацевтичних препаратів, наприклад, воду, гліколі, олії, спирти, смакоароматичні домішки, консерванти, барвники тощо, у випадку виготовлення рідких лікарських форм для перорального вживання, наприклад, суспензій, еліксирів та розчинів; або такі носії, як, наприклад, крохмаль, цукри, мікрокристалічна целюлоза, розріджувачі, гранулятори, змащувальні засоби, в'яжучі, розпушувальні речовини тощо, у випадку виготовлення твердих лікарських форм для перорального вживання, наприклад, порошків, твердих та м'яких капсул та таблеток, причому твердим лікарським формам віддається перевага перед рідкими формами. У зв'язку з простотою застосування, найбільш доцільними дозованими лікарськими формами для перорального застосування є таблетки та капсули, у складі яких, очевидно, застосовуються тверді фармацевтичні носії. В разі потреби, на таблетки можна наносити покриття за стандартними способами з використанням водного або неводного середовища. Такі композиції та препарати мають містити щонайменше 0,1% активної сполуки. Вміст активної сполуки у цих композиціях може, звичайно, варіювати причому доцільно, щоб він становив від приблизно 2% до приблизно 60% маси одиниці лікарської форми. Кількість активної сполуки у таких терапевтично корисних композиціях має бути такою, щоб забезпечувати ефективне дозування. Активні сполуки можна застосовувати також назальним шляхом, наприклад, у формі рідких крапель або спреїв. Таблетки, пілюлі, капсули тощо можуть також містити в'яжуче, наприклад, трагантову камедь, аравійську камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин; наповнювачі, наприклад, дикальційфосфат; розпушувальна речовина, наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, альгінову кислоту; змащувальний засіб, наприклад, стеарат магнію; та підсолоджувач, наприклад, сахарозу, лактозу або сахарин. Якщо формою дозованої одиниці є капсула, то вона може містити, на додаток до матеріалів вищезгаданих типів, рідкий носій, наприклад, олію. У лікарських формах можуть бути присутні різноманітні інші матеріали як покриття або з метою модифікування фізичної форми дозованої одиниці. Наприклад, таблетки можуть мати оболонку з шелаку, цукру або обох цих речовин. Сироп або еліксир можуть містити, окрім активного інгредієнта, сахарозу як підсолоджувач, метил- та пропілпарабени як консерванти, барвник та смакоароматичну домішку, наприклад, вишневий або цитрусовий ароматизатор. Сполуки за цим винаходом можна застосовувати також парентеральним шляхом. Розчини або суспензії цих активних сполук можна виготовляти у воді з домішкою відповідної поверхнево-активної речовини, наприклад, гідроксипропілцелюлози. Дисперсії можна виготовляти також у гліцерині, 41 рідких поліетиленгліколях та сумішах цих сполук з оліями. У випадку зберігання та застосування у звичайних умовах ці препарати містять консервант для запобігання розвитку мікроорганізмів. До фармацевтичних композицій, придатних для застосування шляхом ін'єкції, належать стерильні водні розчини або дисперсії та стерильні порошки для негайного виготовлення стерильних розчинів або дисперсій для ін'єкцій. У всіх випадках лікарські форми мають бути стерильними та досить плинними для введення за допомогою шприца без будь-яких утруднень. Вони мають бути стабільними в умовах виробництва та зберігання та захищеними від забруднення мікроорганізмами, наприклад, бактеріями та грибками. Носієм може бути розчинник або дисперсійне середовище, що містить, наприклад, воду, етанол, багатоатомний спирт (наприклад, гліцерин, пропіленгліколь та рідкий поліетиленгліколь ), відповідні суміші цих сполук та рослинні олії. Для введення в організм ссавця, особливо людини, ефективної дози сполуки за цим винаходом можна застосовувати будь-який придатний спосіб введення. Наприклад, можна застосувати пероральний, ректальний, місцевий, парентеральний, очний, легеневий, назальний шляхи тощо. До лікарських форм належать таблетки, пастилки, дисперсії, суспензії, розчини, капсули, креми, мазі, аерозолі тощо. Відповідно до варіанта, якому віддається перевага, сполуки за цим винаходом застосовуються пероральним шляхом. Застосовувані ефективні дози активного інгредієнта можуть варіювати залежно від конкретної застосовуваної сполуки, способу введення, розладу, який підлягає лікуванню, та його тяжкості. Такі дози може без утруднень встановити фахівець у галузі. При лікуванні або профілактиці раку, запалення або інших проліферативних захворювань, для яких показано застосування сполук за цим винаходом, задовільні результати, як правило, досягаються при введенні сполук за цим винаходом у добових дозах від приблизно 0,1 мг до приблизно 100 мг на кілограм маси тіла тварини; відповідно до варіантів, яким віддається перевага, ці дози вводять у вигляді однієї добової дози або у вигляді часткових доз від 2 разів до 6 разів на добу, або у формах із модифікованим вивільненням. Для більшості крупних тварин загальна добова доза становить від приблизно 1,0 мг до приблизно 1000 мг відповідно до варіантів, яким віддається перевага, - від приблизно 1 мг до приблизно 50 мг. Для дорослої людини з масою тіла 70 кг загальна добова доза у загальному випадку становить від приблизно 7 мг до приблизно 350 мг. Цей режим дозування можна уточнювати з метою досягнення оптимальної терапевтичної реакції. Деякі абревіатури, які можуть застосовуватися у цьому описі, мають такі значення: Абревіатури Позначення b широкий пік 94571 42 CDI d DCM dd DIPEA DMF EDC РХВЕ LiHMDS. МСРВА ЯМР PG РуBOP q rt s трет TFA THF TLC Ν,Ν-карбоніддіімідазол дублет дихлорметан подвійний дублет N-етилдіізопропіламін Ν,Ν-диметилформамід гідрохлорид 1-(3диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду рідинна хроматографія під високим тиском гексаметилдисилазид літію 3-хлорнадбензойна кислота ядерно-магнітний резонанс група захисту гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокси-трис-піролідинфосфонію квартет час затримання синглет трет-бутил трифтороцтова кислота тетрагідрофуран хроматографія в тонкому шарі Сполуки за цим винаходом можна одержати за методиками, представленими у поданих нижче Схемах та Прикладах із використанням придатних матеріалів, та додатково ілюстрованими поданими нижче конкретними прикладами. Крім того, застосовуючи методики, подані в цьому описі, у комбінації з інформацією, відомою пересічному фахівцеві у галузі, можна легко одержати додаткові сполуки за цим винаходом, заявлені у формулі винаходу. Однак сполуки, ілюстровані у прикладах, не слід розглядати як єдиний клас сполук, що розглядається у цьому винаході. Приклади додатково ілюструють деталі виготовлення сполук за цим винаходом. Фахівцям у галузі легко зрозуміти, що для одержання цих сполук можна застосувати відомі варіації умов та процесів поданих нижче препаративних методик. Описані сполуки, як правило, виділяють із реакційних сумішей у формі їхніх фармацевтично прийнятних солей, наприклад, солей, описаних вище. Вільні основи амінів, що відповідають виділеним солям, можна одержати шляхом нейтралізації придатною основою, наприклад, водним розчином бікарбонату натрію, карбонату натрію, гідроксиду натрію та гідроксиду калію, та екстракції вільної основи аміну органічним розчинником з подальшим випарюванням розчинника. Вільну основу аміну, виділену таким чином, можна потім перетворити в іншу фармацевтично прийнятну сіль шляхом розчинення в органічному розчиннику, додання до розчину відповідної кислоти та подальшого випарювання, осадження або кристалізації. Одержання сполук за цим винаходом ілюстровано схемами 2 та 3. Якщо на схемах не вказано інше, змінні замісники відповідають поданим вище визначенням. Подані нижче приклади призначені для ілюстрування конкретних варіантів здійснення цього винаходу. 43 Схема 2 ілюструє синтез сполук за цим винаходом. На стадії 1 анілін 1 вводять у реакцію з 3фторізонікотиновою кислотою в інертному розчиннику, краще у THF, шляхом додання основи, необмежувальним прикладом якої відповідно до варіанта, якому віддається перевага, є LiHMDS. На стадії 2 3-аніліноізонікотинову кислоту 2 сполучають з О-алкілгідроксиламіном, використовуючи відповідний реагент сполучення, необмежувальними прикладами якого є в тому числі РуВОР; EDC або DCC, у відповідному органічному розчиннику, наприклад, у DMF, THF або DCM, і одержують гідроксамат 3. Сполуку 3 потім перетворюють у відповідний піридин-N-оксид 4, використовуючи окиснювач, наприклад, МСРВА або пероцтову кислоту, у придатному розчиннику, наприклад, THF або DCM. Придатні похідні аніліну та ізонікотинової кислоти постачаються на ринок фірмами SigmaAldrich Chemie GmbH, Мюнхен, Німеччина, або Acros Organics, Бельгія, або Fisher Scientific GmbH, 58239 Шверте, Німеччина, або їх можна одержати за стандартними методиками, описаними у монографії Марча (March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 5th Edition; John Wiley & Sons). Схема 3 ілюструє одержання сполук за цим винаходом, де W є гетероциклічним фрагментом. На стадії 1 похідне 3аніліноізонікотинової кислоти 5 вводять в реакцію з пентафторфеніл-трифторацетатом та основою, наприклад, піридином, і одержують активний складний ефір 6, який потім перетворюють на стадії 2 у 94571 44 гідразид 7 шляхом проведення реакції з гідразином або гідразин-гідратом в інертному розчиннику, наприклад, DCM, DMF або THF. Потім проводять реакцію сполуки 7 з CDI або будь-яким іншим еквівалентним карбонатом у розчиннику, якому віддається перевага, наприклад, DMF або DCM, і одержують оксадіазолон 8, який при обробленні заміщеним аміном в етанолі утворює N-заміщені гідразинкарбоксаміди 9. Замикання циклу здійснюють шляхом додання трифенілфосфіну та основи, наприклад, триетиламіну або DIPEA, в інертному розчиннику, наприклад, ССl4, і одержують сполуку 10. Сполуки з іншими замісниками у положенні W можна одержати шляхом відповідної дериватизації групи СООН, відомої фахівцю в галузі, як описано у монографії Айхера та Гауптмана (Theophil Eicher, Siegfried Hauptmann, "The Chemistry of Heterocycles; Structures, Reactions, Synthesis and nd Application", 2 edition, Wiley-VCH 2003). Приклади введення альтернативних гетероциклічних або гетероарильних груп подано, наприклад, у WO 03/077855 та WO 01/05391. Якщо не вказано інше, усі реакції у неводних середовищах виконувалися в атмосфері аргону або азоту із застосуванням наявних на ринку безводних розчинників. Сполуки очищали способом флеш-хроматографії на колонці, використовуючи як сорбент силікагель Merck silica gel 60 (230-400 меш, розмір частинок 0,04-0,06 мм), або препаративною РХВЕ з оберненою фазою, використовуючи колонку розміром 20125 мм із сорбентом 45 Reprosil-Pur ODS3, 5 мкм, насос Shimadzu LC8A та детектор із діодною лінійкою SPD-10Avp UV/Vis. 1 Спектри H-ЯМР реєстрували на приладі Varian 1 VXR-S (300 МГц для H-ЯМР), використовуючи як розчинник d6-диметилсульфоксид або d4-мeтaнoл; -1 хімічні зсуви вказано у млн (мільйонних частках) відносно тетраметилсилану. Аналітичну рідинну хроматографію з мас-спектроскопією (LC/MS) виконували, використовуючи колонки розміром 160 мм із сорбентом Reprosil-Pur ODS3, 5 мкм при швидкості потоку 250 мкл/хв, об'єм дозувальної петлі 2,5 мл; значення часу затримання вказано у хвилинах. Методики аналізів: (І) хроматографування з застосуванням насоса LC10Advp (Shimadzu), детектора з діодною лінійкою SPDM10Avp UV/Vis та мас-спектроскопічного детектора QP2010 у режимі ESI+ з УФ-детектуванням на довжинах хвиль 214, 254 та 275 нм при елююванні лінійним градієнтом 15-95% ацетонітрилу (В) у воді (А) (0,1% мурашиної кислоти) протягом 5 хв; (II) ті самі умови, але при елююванні лінійним градієнтом В 1-30% протягом 8 хв; (III) ті самі умови, але при елююванні лінійним градієнтом В 10-60% протягом 8 хв; (IV) ті самі умови, але при елююванні лінійним градієнтом В 15-99% протягом 8 хв; (V) ті самі умови, але при елююванні лінійним градієнтом В 10-90% протягом 5 хв; (VI) ті самі умови, але при елююванні лінійним градієнтом В 5-95% протягом 5 хв. Приклади Приклади, наведені нижче, призначені для ілюстрування конкретних варіантів здійснення цього винаходу та не призначені для обмеження жодним чином обсягу опису або формули винаходу. Приклад 1 3-[(2,4-дихлорфеніл)аміно]ізонікотинова кислота (2а) 2,4-дихлоранілін (162 мг, 1,00 ммоль) та 3фторпіридин-4-карбонову кислоту (141 мг, 1,00 ммоль) розчиняли у безводному THF (6,0 мл) у атмосфері аргону, і одержану суміш охолоджували до -78°С. Додавали розчин LiHMDS (1,0М у THF, 3,5 мл), і одержану реакційну суміш залишали для нагрівання до температури навколишнього середовища. Через 18 год реакцію гасили додаванням розчину НСl у діоксані (4,0М, 2,0 мл). Леткі речовини видаляли у вакуумі, одержаний неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією, використовуючи силікагель та градієнт 0-10% метанолу у DCM як елюент, і одержували 204 мг (721 ммоль; вихід 72%) чистого бажаного продукту. + LC-MS (методика І): rt=2,98 хв; m/z [M+H] 1 282,9; H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): =7,72 (1Н, dd, J=2,2 Гц, J=8,8 Гц); 7,48 (1H, d, J=8,8 Гц); 7,53 (1H, d, J=2,9 Гц); 7,71 (1H, d, J=4,4 Гц); 7,99 (1H, d, J=5,1 Гц); 8,46 (1H, s); 11,3 (1H, b). Приклад 2 94571 46 3-[(4-бром-2-метилфеніл)аміно]ізонікотинова кислота (2b) 4-бром-2-метиланілін (186 мг, 1,00 ммоль) та 3-фторпіридин-4-карбонову кислоту (141 мг, 1,00 ммоль) розчиняли у безводному THF (6,0 мл) у атмосфері аргону, і одержану суміш охолоджували до -78°С. Додавали розчин LiHMDS (1,0М у THF, 3,5 мл), і одержану реакційну суміш залишали для нагрівання до температури навколишнього середовища. Через 24 год реакцію гасили додаванням розчину НCl у діоксані (4,0М, 2,0 мл). Леткі речовини видаляли у вакуумі, одержаний неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією, використовуючи силікагель та градієнт 0-10% метанолу у DCM як елюент, і одержували 215 мг (701 ммоль; вихід 70%) чистого бажаного продукту. + LC-MS (методика І): rt 1,57 хв; m/z [M+H] 1 306,7; H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): =2,23 (3H, s); 3,62 (1Н, b); 7,27 (2H, s); 7,38 (1H, s); 7,65 (1H, d, J=4,1 Гц); 7,91 (1H, d, J=7,9 Гц); 8,45 (1H, s). Приклад 3 3-[(4-йод-2-метилфеніл)аміно]ізонікотинова кислота (2с) 4-йод-2-метиланілін (233 мг, 1,00 ммоль) та 3фторпіридин-4-карбонову кислоту (141 мг, 1,00 ммоль) розчиняли у безводному THF (6,0 мл) у атмосфері аргону, і одержану суміш охолоджували до -78°С. Додавали розчин LiHMDS (1,0М у THF, 3,5 мл), і одержану реакційну суміш залишали для нагрівання до температури навколишнього середовища. Через 36 год реакцію гасили додаванням твердого NH4CI. Після фільтрування леткі речовини видаляли у вакуумі, одержаний неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією, використовуючи силікагель та градієнт 0-10% метанолу у DCM як елюент, і одержували 208 мг (588 ммоль; вихід 59%) чистого бажаного продукту. + LC-MS (методика І): rt 1,69 хв; m/z [M+H] 1 395,8; H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): =2,20 (3H, s); 3,80 (1Н, b); 7,15 (1H, d, J=8,8 Гц); 7,20 (1H, b); 7,48 (1H, dd, J=8,1 Гц, J=2,2 Гц); 7,61 (1H, d, J=1,5 Гц); 7,66 (1H, d, J=5,1 Гц); 7,97 (1H, d, J=4,4 Гц); 8,30 (1H, s). Приклад 4 3-[(4-бром-2-метилфеніл)аміно]-Nетоксіізонікотинамід (3b) 47 94571 3-[(4-бром-2-метилфеніл)аміно]ізонікотинову кислоту 2b (320 мг, 1,04 ммоль) розчиняли у 15 мл безводного DMF, після чого додавали DIPEA (2,08 ммоль, 373 мл), ВуВОР (1,25 ммоль, 651 мг) та гідрохлорид О-етилгідроксиламіну (2,08 ммоль, 203 мг). Одержану суміш перемішували протягом 2 год, та видаляли леткі речовини у вакуумі. Одержаний неочищений матеріал очищали флешхроматографією, використовуючи силікагель та градієнт 0-5% метанолу у DCM як елюент, і одержували 280 мг (800 ммоль; вихід 77%) чистого бажаного продукту. + LC-MS (методика І): rt 1,90 хв; m/z [M+H] 1 351,9; H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): =1,20 (3H, t, J=6,6 Гц); 2,21 (3H, s); 3,91 (2Н, q, J=6,6 Гц); 7,20 (1Н, d, J=8,8 Гц); 7,34 (1H, dd, J=8,8 Гц, J=2,2 Гц); 7,42 (1H, d, J=5,1 Гц); 7,47 (1H, d, J=2,2 Гц); 8,08 (1H, d, J=5,1 Гц); 8,35 (1H, s); 8,70 (1H, b). Приклад 5 N-етокси-3-[(4-йод-2метилфеніл)аміно]ізонікотинамід (3с) 3-[(4-йод-2-метилфеніл)аміно]ізонікотинову кислоту 2с (60 мг, 0,17 ммоль) розчиняли у 6 мл безводного DMF, після чого додавали DIPEA (0,20 ммоль, 37 мл), ВуВОР (0,20 ммоль, 107 мг) та гідрохлорид О-етилгідроксиламіну (0,34 ммоль, 34 мг). Одержану суміш перемішували протягом 4 год, та видаляли леткі речовини у вакуумі. Одер 48 жаний неочищений матеріал очищали препаративною рідинною хроматографією високої ефективності (РХВЕ) з оберненою фазою, і одержували 36 мг (91 ммоль; вихід 53%) чистого бажаного продукту. + LC-MS (методика I): rt 2,14 хв; m/z [M+H] 1 397,9; H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): =1,20 (3H, t, J=7,3 Гц); 2,19 (3H, s); 3,40 (b); 3,90 (2H, q, J=7,3 Гц); 7,07 (1H, d, J=8,8 Гц); 7,42 (1H, d, J=5,1 Гц); 7,48 (1H, 2, J=7,3 Гц); 8,08 (1H, d, J=4,4 Гц); 8,37 (1H, s); 8,71 (1H, b). Приклад 6 1-оксид 3-[(4-бром-2-метилфеніл)аміно]-Nетоксіізонікотинаміду (4b) 3-[(4-бром-2-метилфеніл)аміно]-Nетоксіізонікотинамід 3b (80,0 мг, 0,228 ммоль) розчиняли у 4 мл безводного DCM та додавали 3хлорнадбензойну кислоту (73% чистоти, 60 мг) при температурі навколишнього середовища. Через 2 год розчинник видаляли у вакуумі, одержаний неочищений матеріал очищали флешхроматографією, використовуючи силікагель та градієнт 0-10% метанолу у DCM як елюент, і одержували 37 мг (101 ммоль; вихід 44%) чистого бажаного продукту. + LC-MS (методика III): rt 4,47 хв; m/z [M+H] 1 366,0; H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): =1,22 (3H, t, J=7,3 Гц); 2,21 (3H, s); 3,94 (2Н, q, J=7,3 Гц); 7,27 (1Н, d, J=8,8 Гц); 7,41 (1H, dd, J=8,8 Гц, J=2,2 Гц); 7,51 (1H, d, J=6,6 Гц); 7,55 (1H, dd, J=10,3 Гц, J=2,2 Гц); 7,68 (1H, dd, J=6,6 Гц, J=2,2 Гц); 9,31 (1H, b). Загальна Методика 1: Загальна Методика 1 починається з реакції різноманітних 3-галогенованих ізонікотинових кислот із заміщеними анілінами у присутності основи. Одержані кислоти потім дериватизують шляхом введення в реакцію з 1,1-карбоніддіімідазолом у DMSO і подальшого додання бажаного нуклеофільного реагенту. Проміжний продукт 1 49 94571 3-[(2-фтор-4-йодфеніл)оміно]ізонікотинова кислота (R=фтор) Суміш 2-фтор-4-йоданіліну (20,0 г, 84,38 ммоль) у безводному THF (80 мл) охолоджували до -67°С (баня із сумішшю сухого льоду з ізопропіловим спиртом) у атмосфері азоту, після чого повільно додавали через завантажувальну лійку 1,0 Μ розчин біс(триметилсиліл)аміду літію (255 мл, 255 ммоль) із такою швидкістю, щоб підтримувати ~ внутрішню температуру нижче -59°С ( 2 год). Після завершення додавання одержану жовто-зелену суспензію перемішували протягом 30 хв, а потім обробляли 2-фторізонікотиновою кислотою (8,0 г, 56,69 ммоль). Баню не відстороняли, але дозволяли суміші повільно нагрітися до кімнатної температури. Через 4 дні одержану темну суспензію виливали у двофазну суміш водного 2,0-н. розчину гідроксиду натрію (1000 мл) та етилацетату (150 мл). Водний шар відділяли, а одержані органічні фази знову екстрагували основою (1000 мл). До~ водили рН двох одержаних водних шарів до 2 додаванням концентрованої хлористоводневої кислоти. Випадав жовтий твердий осад, який відфільтровували. Одержаний жовтий осад промивали водою (2400 мл) та сушили у високому вакуумі при 40°С (17-19 г). LC/MS [(5,2 хв; 359 (М+1)]. Проміжний продукт 2 3-[(2-хлор-4-йодфеніл)аміно]ізонікотинову кислоту (R=хлор): синтезували як проміжний продукт 1 шляхом проведення реакції 15,7 ммоль 2-хлор-4йоданіліну з 23,55 ммоль 2-фторізонікотинової кислоти. LC/MS [(5,9 хв; 376 (М+1)]. Проміжний продукт 3 50 3-[(2-метил-4-йодфеніл)аміно]ізонікотинову кислоту (R=метил): синтезували як проміжний продукт 1 шляхом проведення реакції 4,7 ммоль 2метил-4-йоданіліну з 7,0 ммоль 2фторізонікотинової кислоти. LC/MS [(5,3 хв; 355 (М+1)]. Дивись детальний опис методики у Прикладі 3. Синтез інгібіторів MEK: Загальна методика дериватизації карбоксильних груп 3феніламіноізонікотинових кислот Карбонову кислоту (дивись проміжні продукти 1-3) (0,2-8 ммоль) та CDI (1,1-карбонілдіімідазол) (1,3 екв.) у безводному DMSO (10-20 об'ємів) перемішували при кімнатній температурі (13-18 год). Потім одержаний темно-жовтий розчин обробляли заміщеним аміном, заміщеним гідразином або Озаміщеним гідроксиламіном (1-2 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4-18 год, одержаний темно-жовтий розчин виливали в етилацетат, промивали розсолом та концентрували. Методика синтезу похідних 3-феніламіно-1оксіізонікотинової кислоти Загальна Методика 2: 1-оксипохідні синтезували аналогічним чином. Першою стадією цього синтезу було Nокиснювання 3-фторізонікотинової кислоти. Подальшими стадіями було виконання описаної вище Загальної Методики 1. Процедурні особливості для цього синтезу такі: 1-оксид 3-фторізонікотинової кислоти: До розчину 3-фторізонікотинової кислоти (5,0 г, 35,33 ммоль) у оцтовій кислоті (25 мл) додавали пероксид водню (6 мл). Одержану реакційну суміш перемішували при 70-80°С протягом ночі. Розчин 51 94571 ник видаляли, одержуючи 5,5 г 1-оксиду 3фторізонікотинової кислоти (кількісний вихід). 3-(2-фтор-4-йодфеніламіно)-1оксіізонікотинова кислота: 1,1,1,3,3,3-гексаметилдісилазан-2-ід літію (62 мл, 62,0 ммоль) додавали до розчину 2-фтор-4йоданіліну (7,24 г, 30,55 ммоль) у THF при -78°С. Одержану суміш перемішували протягом 90 хв при -78°С, потім додавали ще 1,2 екв. 1,1,1,3,3,3гексаметиддісилазан-2-іду літію (31 мл, 31,0 ммоль), а потім 1-оксид 3-фторізонікотинової кислоти (4,0 г, 25,46 ммоль). Одержану реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури та перемішували протягом ночі. Розчинник випарювали, та додавали воду (50 мл). Доводили рН водного шару до