Препарат, що містить глікопіролат, спосіб та пристрій

Реферат: Розкрито спосіб отримання фармацевтичної композиції для введення в легені, що включає спільне подрібнення на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію, в якому спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат та стеарат магнію потім піддають операції кондиціонування, яка полягає у зволоженні спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію. Крім того, розкрито композицію виготовлення, застосовуючи даний спосіб. UA 115958 C2 (12) UA 115958 C2 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Введення Представлений винахід стосується інгаляційних фармацевтичних композицій, які містять антимускариновий агент - глікопіролат. Зокрема, представлений винахід стосується композицій сухого порошку, які демонструють надзвичайну фізичну стабільність та аерозольну ефективність протягом довгого часу, та забезпечують покращений спосіб отримання препаратів сухого порошку інгаляційних препаратів сухого порошку глікопіролату. Передумови створення винаходу Глікопіролатом є антимускариновий агент, який є прийнятним в лікуванні станів, таких як хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), астма, кістозний фіброз (CF) та відповідні захворювання дихальних шляхів. Глікопіролат також є прийнятним як агент, що знижує частоту серцевих скорочень, при введенні пацієнтам у вигляді інгаляції, зокрема пацієнтам зі станом, такий як хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), астма, кістозний фіброз (CF) та відповідні захворювання дихальних шляхів. Відомим є забезпечити препарати глікопіролату у вигляді препаратів сухого порошку сухого порошку, для введення, застосовуючи інгалятори сухого порошку. Часто використовують солі глікопіролату, такі як бромід глікопіронія. Глікопіролат є комерційно доступним або може бути отриманий з використанням способу, описаного в патенті США 2956062. Найбільш фізично стабільної конфігурацією є та, коли частинки мають кристалічну структуру, та вони містять декілька аморфних ділянок на їх поверхнях. Глікопіролат, як виявлено, має нагальну проблему щодо його стабільності, особливо відразу після звичайного способу тонкого подрібнення. Тонке подрібнення глікопіролату включає подрібнення відносно крупного вихідного порошку в системі, яка включає декілька високошвидкісних або високоенергетичних зіткнень. Як правило, вихідні порошки нетонкоподрібненого глікопіролату будуть існувати у вигляді частинок розміру суттєво більшого ніж 10 мкм, з типовим розподіленням, що нагадує D 10>10 мкм, D50>90, D90>250 мкм. Основною метою процесу тонкого подрібнення є зниження основного розміру частинки до розміру, який є досить малий, щоб бути доставлений в дихальні шляхи. Наприклад, відомо, що прийнятний розмір може бути таким, коли більшість частинок, як виміряно за масою або об'ємом, попадають в межі інгаляційного діапазону від 0,1 мкм до 10 мкм, переважно від 0,1 мкм до 6 мкм або більш переважно від 0,5 мкм до 5 мкм. Численні зіткнення, які відбуваються з високою швидкістю або за високої енергії тонкого подрібнення забезпечують подрібнюючу дію, яка є потрібним, щоб розламати частинки до відповідного розміру. Крім того, добре відомо, що така подрібнююча дія може також спричиняти утворення некристалічного матеріалу, особливо на поверхні частинок, де частинки стикаються або одна з одною як у випадку подрібнення на струменевому млині, або з середовищем подрібнення як у випадку подрібнення в кульовому млині, або з пристроєм подрібнення як у випадку подрібнення ножами. Такий некристалічний матеріал може бути аморфним матеріалом. Присутність некристалічних або аморфних ділянок в глікопіролатному матеріалі може призвести до значної фізичної нестабільності. Міжнародна заявка на патент WO2001076575 розкриває фармацевтичну композицію для доставки в легені, яка містять глікопіролат в препараті контрольованого вивільнення, де, при введенні, глікопіролат здійснює свій фармакологічний ефект протягом періоду часу більше, ніж 12 годин. Публікація США номер US 2014/0080890 розкриває глікопіролат для застосування як засобу, що знижує частоту серцевих скорочень та більш конкретно, але не виключно, для застосування у пацієнтів, які страждають від респіраторних станів, такий як хронічне обструктивне захворювання легень. Він розкриває проведення тонкого подрібнення при підвищеній відносній вологості (відносної вологості.), щоб зменшити утворення аморфного матеріалу. Міжнародна заявка на патент WO2005105043 розкриває композиції сухого порошку, які демонструють покращену стабільність протягом довгого часу, та способи їх отримання. Міжнародна заявка на патент WO2008000482 розкриває спосіб отримання препаратів сухого порошку солі глікопіронію для інгаляції, які мають гарну стабільність. Спосіб включає (a) тонке подрібнення солі глікопіронію разом з антиадгезивним агентом, та (b) змішування з частинками носія з утворенням препарату сухого порошку. Міжнародна заявка на патент WO2008000482 розкриває спосіб зменшення тенденції лікарської речовини до агрегації та/або агломерації під час зберігання. Спосіб включає тонке подрібнення лікарської речовини для отримання середнього розміру частинки менше, ніж приблизно 10 мкм, та піддавання дії тонкоподрібненої лікарської речовини сухому навколишньому середовищу при підвищеній температурі від 40 °C до 120 °C протягом щонайменше шести годин. 1 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Крім того, припускається, що проведення тонкого подрібнення зі зволоженим повітрям або іншим газом, може допомогти зменшити утворення аморфних матеріалів. Як W01999054048, так і WO2000032165 розкривають, що подрібнення кристалічних частинок, особливо медикаментозних порошків, призначених для введення шляхом інгаляції, при підвищеній вологості може зменшити утворення аморфного матеріалу. WO2000032313 розкриває подрібнення високо кристалічного матеріалу, прикладами якого є триамцинолону ацетонід при зниженій температурі з використанням гелію або суміші з гелію та іншого газу для того, щоб зменшити утворення аморфного матеріалу. Суть винаходу Представлена заявка описує спосіб виготовлення препарату сухого порошку, де спосіб включає спільне подрібнення на струменевому млині нетонкоподрібненого глікопіролату та стеарату магнію з газом, який має вологість нижче 20 % відносної вологості з отриманням тонкоподрібнених складених частинок, де тонкоподрібнені складені частинки потім піддають стадії кондиціонування, яка включає піддавання дії тонкоподрібнених складених частинок вологості при температурах від 5 °C до 88 °C протягом щонайменше 60 хвилин. В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, розкритим є препарат, який містить спільно подрібнений на струменевому млині та потім спільно кондиціоновані частинки, які містять нетонкоподрібнений глікопіролат та стеарат магнію, отримані або можуть бути отримані відповідно до способів, розкритих в даному документі, необов'язково для застосування в лікуванні респіраторного захворювання, або для застосування в отриманні лікарського засобу для лікування респіраторного захворювання. В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, розкритим є спосіб отримання препарату сухого порошку, де спосіб включає спільне подрібнення на струменевому млині нетонкоподрібненого глікопіролату та стеарату магнію з висушеним для подрібнення газом, який має вологість нижче 20 % відносної вологості, з отриманням тонкоподрібнених складених частинок, де тонкоподрібнені складені частинки потім піддають стадії кондиціонування, яка включає зволоження тонкоподрібнених складених частинок при температурах від 5 °C до 88 °C протягом щонайменше 60 хвилин. В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, розкритим є спосіб отримання препарату сухого порошку, де спосіб включає спільне подрібнення на струменевому млині нетонкоподрібненого глікопіролат та стеарату магнію з висушеним для подрібнення газом, який має вологість нижче 20 % відносної вологості, з отриманням тонкоподрібнених складених частинок, де тонкоподрібнені складені частинки потім піддають стадії кондиціонування, яка включає піддавання дії вологи тонкоподрібнених складених частинок при температурах від 5 °C до 88 °C протягом щонайменше 90 хвилин. В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, розкритим є спосіб в якому кондиціонування починають не пізніше 30 хвилин після завершення подрібнення, в межах 25 хвилин, в межах 20 хвилин, в межах 15 хвилин, переважно в межах 10 хвилин, більш переважно в межах 5 хвилин, найбільш переважно, кондиціонування ініціюється безпосередньо після завершення спільного подрібнення на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію. В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, розкритим є спосіб, в якому фракція кондиціонованого спільно подрібненого на струменевому млині препарату, яка є більше, ніж 10 мкм, становить менше, ніж 20 % за об'ємом або масою, переважно, де фракція, яка є більше, ніж 10 мкм, становить менше, ніж 15 % за об'ємом або масою, більш переважно, де фракція яка є більше, ніж 10 мкм становить менше, ніж 10 % за об'ємом або масою, або, більш переважно, де фракція яка є більше, ніж 10 мкм, становить менше, ніж 5 % за об'ємом або масою, безпосередньо після спільного подрібнення на струменевому млині та після процесу кондиціонування, як відповідно визначають, застосовуючи Malvern Mastersizer або подібного лазерного дифракційного обладнання. В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, розкритим є спосіб, в якому стеарат магнію є спільно подрібненим на струменевому млині з глікопіролатом в кількості від 1 до 25 % (мас./мас.), більш переважно від 2 до 20 % (мас./мас.), більш переважно від 3 до 15 % (мас./мас.), більш переважно від 4 до 10 % (мас./мас.), але найбільш переважно від 5 до 7,5 % (мас./мас.) маси спільно подрібненої на струменевому млині комбінації з глікопіролату та стеарату магнію. В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, розкритим є спосіб в якому вологість кондиціонування знаходиться в діапазоні 10 %-95 % відносної вологості, переважно 30-90 % відносної вологості, 45-90 % відносної вологості. або 50-88 % відносної вологості, або більш переважно 60-87 % відносної вологості… В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, розкритим є спосіб в якому 2 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кондиціонування додатково включає піддавання дії тонкоподрібнених складених частинок атмосфери, що вентилюється, яка має відносної вологості. в діапазоні 10 %-95 % відносної вологості, переважно 30-90 % відносної вологості, 45-90 % відносної вологості. або 50-88 % відносної вологості, або більш переважно 60-87 %, в якому переважно атмосфера є повітрям. В якому атмосферу, що вентилюється, пропускають над та крізь тонкоподрібнені складені 3 3 3 частинки зі швидкістю менше, ніж 100 см /с, менше, ніж 10 см /с, менше, ніж 5 см /с, менше, ніж 3 3 3 3 2 см /с, менше, ніж 1 см /с, переважно менше, ніж 0,8 см /с, переважно менше, ніж 0,6 см /с, 3 3 переважно менше, ніж 0,4 см /с, переважно менше, ніж 0,2 см /с, переважно менше, ніж 3 3 0,1 см /с, більш переважно приблизно 0,001 см /с. В якому об'ємне співвідношення атмосфери, що вентилюється, до насипного об'єму порошку становить більше, ніж 1:1, переважно більше, ніж більше, ніж 10:1, переважно більше, ніж більше, ніж 100:1, переважно більше, ніж більше, ніж 1 000:1, переважно більше, ніж 10 000:1, переважно більше, ніж 100 000:1, переважно більше, ніж 1 000 000:1, більш переважно більше, ніж 10 000 000:1. В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, розкритим є спосіб, в якому стадію кондиціонування здійснюють протягом щонайменше 30 хвилин, переважно протягом щонайменше 60 хвилин, переважно протягом щонайменше 1,5 години, щонайменше 2 годин, щонайменше 3 годин, щонайменше 5 годин, щонайменше 6 годин, щонайменше 12 годин, щонайменше 18 годин, переважно щонайменше 24 годин, переважно протягом щонайменше 36 годин або більш переважно протягом щонайменше 48 годин. В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, розкритим є спосіб, в якому стадію кондиціонування включає піддавання дії тонкоподрібнених складених частинок температури в діапазоні від 10 °C до 50 °C, більш переважно від 24 °C до 50 °C. В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, розкритим є спосіб, в якому стадію кондиціонування здійснюють шляхом розподілення тонкоподрібнених складених частинок на поверхні, в якому стадію кондиціонування необов'язково здійснюють на лотку. В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, розкритим є спосіб, в якому стадія кондиціонування включає піддавання дії вологи тонкоподрібнених складених частинок протягом достатнього часу для аморфного глікопіролат, щоб знову кристалізуватися після спільного подрібнення на струменевому млині, як визначено за динамічною сорбцією пари (DVS). В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, розкритим є спосіб, в якому стадія кондиціонування включає перемішування порошку, де необов'язково перемішуванням є періодичне перемішування порошку, в якому перемішування порошку здійснюють в межах 30 хвилин після завершення подрібнення, в межах 25 хвилин, в межах 20 хвилин, в межах 15 хвилин, переважно в межах 10 хвилин, більш переважно в межах 5 хвилин, найбільш переважно безпосередньо після завершення подрібнення глікопіролату та стеарату магнію. В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, розкритим є спосіб, в якому газ подрібнення має вологість переважно нижче 15 % відносної вологості, переважно нижче 10 % відносної вологості, переважно нижче 5 % відносної вологості, більш переважно нижче 2,5 % відносної вологості. В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, розкритим є спосіб, в якому газ подрібнення є переважно повітрям, азотом або гелієм, або їх комбінацією. В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, розкритим є спосіб, в якому спільне подрібнення на струменевому млині здійснюють при середній швидкості подачі порошку від 0,1 до 50 г/хв., переважно при швидкості подачі від 0,5 до 40 г/хв., переважно при швидкості подачі від 1 до 30 г/хв., переважно при швидкості подачі від 1,5 до 25 г/хв., переважно при швидкості подачі від 0,1 до 20 г/хв., переважно при швидкості подачі від 0,5 до 15 г/хв., переважно при швидкості подачі від 1 до 10 г/хв., переважно при швидкості подачі від 1,5 до 5 г/хв. В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, розкритим є спосіб, в якому препарат додатково включає агоніст бета-2-адренорецептора, переважно, в якому агоністом бета-2 адренорецептора є альбутерол (сальбутамол), метапротеренол, тербуталін, сальметерол, фенотерол, прокатерол, переважно, формотерол, кармотерол та їх фармацевтично прийнятні солі, більш переважно, в якому агоністом бета-2 адренорецептора є (R)-5-[2-(5,6-діетиліндан-2-іламіно)-1-гідроксіетил]-8-гідрокси-1H-хінолін-2-ону малеат. В іншому варіанті здійснення представленого винаходу, розкритим є препарат відповідно до будь-якого попереднього варіанту здійснення для застосування в лікуванні респіраторного стану. Фігури Фіг.1 показує розподілення частинок за розміром для нетонкоподрібненого глікопіролат, який зберігався в герметичних умовах, D10=11,3 мкм, D50=98,0 мкм, D90=281 мкм. Сукупна фракція до 5 мкм становила 4,68 %. 3 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фіг.2 показує розподілення частинок за розміром тільки для щойно подрібненого на струменевому млині глікопіролату, сукупна фракція до 5 мкм становила 85,75 %. Фіг.3 показує розподілення частинок за розміром для подрібненого на струменевому млині глікопіролату без стеарату магнію, який вивалений як компактна маса порошку, та масу порошку піддавали дії до 40 °C при 75 % відносної вологості. протягом 1 години на лотку, тим самим, запобігаючи кондиціонування навколишнього середовища від досягнення внутрішніх частинок в масі порошку. Сукупна фракція до 5 мкм становила 1,44 %. Фіг.4 показує розподілення частинок за розміром тільки для препарату 1, подрібненого на струменевому млині глікопіролату; t=0 годин. Фіг.5 показує розподілення частинок за розміром тільки для препарату 1, подрібненого на струменевому млині глікопіролату, кондиціонованого при 25 °C при 60 % відносної вологості протягом 49 годин, аналізували через 72 години після тонкого подрібнення. Фіг.6 показує розподілення частинок за розміром тільки для препарату 1, подрібненого на струменевому млині глікопіролату, кондиціонованого при 25 °C при 60 % відносної вологості протягом 52 годин, аналізували через 72 години після тонкого подрібнення, сукупна фракція до 5 мкм становила 62,22 %. Фіг.7 показує розподілення частинок за розміром тільки для препарату 1, подрібненого на струменевому млині глікопіролату, кондиціонованого при 25 °C при 60 % відносної вологості протягом 71 години, аналізували через 72 години після тонкого подрібнення, сукупна фракція до 5 мкм становила 63,69 %. Фіг.8 показує розподілення частинок за розміром для препарату 2, спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію, t=0 годин. Фіг.9 показує розподілення частинок за розміром для препарату 2, спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію; кондиціонованого при 25 °C при 60 % відносної вологості. протягом 49 годин, аналізували через 72 години після спільної тонкого подрібнення. Фіг.10 показує розподілення частинок за розміром для препарату 2, спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію; кондиціонованого при 25 °C при 60 % відносної вологості. протягом 52 годин, аналізували через 72 години після спільної тонкого подрібнення, сукупна фракція до 5 мкм становила 88,66 %. Фіг.11 показує розподілення частинок за розміром для препарату 2, спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію; кондиціонованого при 25 °C при 60 % відносної вологості. протягом 71 годин, аналізували через 72 години після спільної тонкого подрібнення, сукупна фракція до 5 мкм становила 89,54 %. Фіг.12 показує порівняння значень D90 для препарату 1 та препарату 2, кондиціонованих протягом від 5 хвилин до 71 години, всі зразки аналізували через 72 години. Фіг. 13 показує порівняння значень D50 для препарату 1 та препарату 2, кондиціонованих протягом від 5 хвилин до 71 години, всі зразки аналізували через 72 години. Фіг.14 показує порівняння значень D50 для препарату 1 та препарату 2, кондиціонованих протягом від 5 хвилин до 72 годин, де x-вісь показує значення від 45 хвилин до 71 години, всі зразки аналізували через 72 години. Фіг. 15 показує порівняння значень D10 значення для препарату 1 та препарату 2, кондиціонованих протягом від 5 хвилин до 71 години, всі зразки аналізували через 72 години. Фіг.16 показує порівняння значень D 10 значення для препарату 1 та препарату 2, кондиціонованих протягом від 5 хвилин до 71 години, всі зразки аналізували через 72 години, де x-вісь показує значення від 45 хвилин до 72 годин. Фіг.17 показує розподілення частинок за розміром тільки для препарату 3, подрібненого на струменевому млині глікопіролат, t=0 годин. Фіг.18 показує розподілення частинок за розміром тільки для препарату 3, подрібненого на струменевому млині глікопіролат; кондиціонованого при 50 °C при 50 % відносної вологості. протягом 49 годин, аналізували через 49 годин після спільної тонкого подрібнення. Фіг.19 показує розподілення частинок за розміром для препарату 4, спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію, t=0 годин. Фіг.20 показує розподілення частинок за розміром для препарату 4, спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію, кондиціонованого при 50 °C при 50 % відносної вологості. протягом 49 годин, аналізували через 49 годин після спільної тонкого подрібнення. Фіг.21 показує розподілення частинок за розміром тільки для препарату 5, подрібненого на струменевому млині глікопіролат. Фіг.22 показує розподілення частинок за розміром тільки для препарату 5, подрібнених на 4 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 струменевому млині глікопіролат, кондиціонованого при 6 °C при 86 % відносної вологості. протягом 49 годин, аналізували через 49 годин після тонкого подрібнення. Фіг.23 показує розподілення частинок за розміром для препарату 6, спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію, t=0 годин. Фіг.24 показує розподілення частинок за розміром для препарату 6, спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію; кондиціонованого при 6 °C при 86 % відносної вологості. протягом 49 годин, аналізували через 49 годин після спільної тонкого подрібнення. Фіг.25 показує розподілення частинок за розміром для препарату 7, спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію; кондиціонованого при 24 °C при 45 % відносної вологості. на лотку протягом 72 годин, аналізували через 72 години після спільної тонкого подрібнення. Фіг.26 показує розподілення частинок за розміром для препарату 8, спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію, кондиціонованого при 24 °C при 45 % відносної вологості. у відкритій скляній ємності протягом 144 годин, аналізували через 144 години після спільної тонкого подрібнення. Фіг.27 показує слід DVS тільки для препарату 1, подрібненого на струменевому млині глікопіролату, аналіз розпочинали безпосередньо після подрібнення на струменевому млині. Присутність декількох піків є надійним показником присутності аморфного матеріалу. Фіг.28 показує слід DVS тільки для препарату 1, подрібненого на струменевому млині глікопіролату, кондиціонованого при 25 °C при 60 % відносної вологості. протягом 49 годин, аналіз розпочинали через 49 годин після подрібнення на струменевому млині. Відсутність декількох піків є надійним показником відсутності аморфного матеріалу. Фіг.29 показує слід DVS для препарату 2, спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію, аналіз розпочинали безпосередньо після спільного подрібнення на струменевому млині. Фіг.30 показує слід DVS для препарату 2, спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію, кондиціонованого при 25 °C при 60 % відносної вологості. протягом 49 годин, аналіз розпочинали через 49 годин після спільного подрібнення на струменевому млині. Фіг.31 показує слід DVS для препарату 4, спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію, кондиціонованого при 50 °C при 50 % відносної вологості. протягом 49 годин, аналіз розпочинали через 49 годин після спільного подрібнення на струменевому млині. Фіг.32 показує слід DVS тільки для препарату 5, подрібненого на струменевому млині глікопіролат, кондиціонованого при 6 °C при 86 % відносної вологості. протягом 49 годин, аналіз розпочинали через 49 годин після подрібнення на струменевому млині. Фіг.33 показує слід DVS для препарату 6, спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію, кондиціонованого при 6 °C при 86 % відносної вологості. протягом 49 годин, аналіз розпочинали через 49 годин після спільного подрібнення на струменевому млині. Фіг.34 показує слід DVS для препарату 7, спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію, кондиціонованого при 24 °C ± 3 °C при 45 % відносної вологості. ± 5 % відносної вологості. протягом 72 годин, аналіз розпочинали через 72 години після спільного подрібнення на струменевому млині. Фіг.35 показує слід DVS для препарату 8, спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію, аналіз розпочинали безпосередньо після спільного подрібнення на струменевому млині. Фіг.36 показує слід DVS для препарату 8, спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію, кондиціонованого при 24 °C ± 3 °C при 45 % відносної вологості. ± 5 % відносної вологості. протягом 144 годин та аналізували через 144 години після спільної тонкого подрібнення. Відсутність декількох піків є надійним показником відсутності аморфного матеріалу. Фіг.37 показує слід DVS тільки для препарату 13a, подрібненого на струменевому млині глікопіролат, застосовуючи газ подрібнення, який має вологість < 20 % відносної вологості. (2,83,5 % відносної вологості.), та аналізували безпосередньо після тонкого подрібнення. Фіг.38 показує слід DVS тільки для препарату 13b, подрібненого на струменевому млині глікопіролат, застосовуючи газ подрібнення, який має підвищену вологість (31,6-36,2 % відносної вологості.), та потім аналізували безпосередньо після тонкого подрібнення. Фіг.39 показує слід DVS для препарату 13c, спільно подрібненого на струменевому млині 5 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 глікопіролату та стеарату магнію, застосовуючи газ подрібнення, який має підвищену вологість (32,4 – 37,1 % відносної вологості.), та потім аналізували безпосередньо після спільної тонкого подрібнення. Фіг.40 показує слід DVS для препарату 13d, спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролат та стеарату магнію, застосовуючи газ подрібнення, який має вологість < 20 % відносної вологості. (3,4-3,9 % відносної вологості.), та потім аналізували безпосередньо після спільної тонкого подрібнення. Фіг.41 показує порівняння значення D90 для препаратів 13a-d, які аналізували застосовуючи спосіб сухого аналізу Malvern. Фіг.42 показує конкретне порівняння значення D90 для препарату 13b та препарату 13d, які аналізували, застосовуючи спосіб сухого аналізу Malvern. Фіг.43 показує конкретне порівняння значення D90 для препарату 13c та препарату 13d, які аналізували, застосовуючи спосіб сухого аналізу Malvern. Фіг.44 показує порівняння значення D50 для препаратів 13a-d, які аналізували, застосовуючи спосіб сухого аналізу Malvern. Фіг.45 показує конкретне порівняння значення D50 для препарату 13b та препарату 13d, які аналізували, застосовуючи спосіб сухого аналізу Malvern. Фіг.46 показує конкретне порівняння значення D50 для препарату 13c та препарату 13d, які аналізували, застосовуючи спосіб сухого аналізу Malvern. Фіг.47 показує порівняння значення D10 для препаратів 13a-d, які аналізували, застосовуючи спосіб сухого аналізу Malvern. Фіг.48 показує конкретне порівняння значення D10 для препарату 13b та препарату 13d, які аналізували, застосовуючи спосіб сухого аналізу Malvern. Фіг.49 показує конкретне порівняння значення D10 для препарату 13c та препарату 13d, які аналізували, застосовуючи спосіб сухого аналізу Malvern. Фіг.50 показує порівняння значення D90 для препаратів 13a-d, які аналізували, застосовуючи спосіб вологого аналізу Malvern. Помилка оператора в результаті призвела до втрати 10 хвилин зразка препарату 13a. Фіг.51 показує конкретне порівняння значення D90 для препарату 13b та препарату 13d, які аналізували, застосовуючи спосіб вологого аналізу Malvern. Фіг.52 показує конкретне порівняння значення D90 для препарату 13c та препарату 13d, які аналізували, застосовуючи спосіб вологого аналізу Malvern. Фіг.53 показує порівняння значення D50 для препаратів 13a-d, які аналізували, застосовуючи спосіб вологого аналізу Malvern. Помилка оператора в результаті призвела до втрати 10 хвилин зразка препарату 13a. Фіг.54 показує конкретне порівняння значення D50 для препарату 13c та препарату 13d, які аналізували, застосовуючи спосіб вологого аналізу Malvern. Фіг.55 показує порівняння значення D10 для препаратів 13a-d, які аналізували, застосовуючи спосіб вологого аналізу Malvern. Помилка оператора в результаті призвела до втрати 10 хвилин зразка препарату 13a. Фіг.56 показує конкретне порівняння значення D10 для препарату 13c та препарату 13d, які аналізували, застосовуючи спосіб вологого аналізу Malvern. Фіг.57 показує слід DVS для спільно тонкоподрібненого матеріалу, використовуваного в препаратах 14a та 14b, спільно подрібнених на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію, DVS аналіз розпочинали безпосередньо після спільного подрібнення на струменевому млині. Фіг.58 показує порівняння фракція дрібнодисперсних частинок (% FPF(ED) < 5 мкм для препаратів 14a та 14b. Середнє ± діапазон, n=3. FPF оцінювали безпосередньо, через 24 години та 1 тиждень після виготовлення. Фіг.59 показує порівняння фракція дрібнодисперсних частинок (% FPF(ED) < 3 мкм для препаратів 14a та 14b. Середнє ± діапазон, n=3. FPF оцінювали безпосередньо, через 24 години та 1 тиждень після виготовлення. Детальний опис винаходу В представленому винаході ми визначили, що подрібнення глікопіролату з стеаратом магнію дає більш прийнятний профіль розподілення частинок за розміром, ніж подрібнення глікопіролату за відсутності стеарату магнію, оскільки спільно подрібнений на струменевому млині препарат має розподілення частинок за розміром (PSD) з часткою більше, ніж 10 мкм, яка становить менше, ніж 20 % за об'ємом або масою. Спільне подрібнення на струменевому млині глікопіролату зі стеаратом магнію також дає інгаляційний препарат з прийнятним значенням D 10, D50 та D90 (D50 10 мкм. Це в результаті призводить до композитного препарату, в якому майже весь спільно подрібнений на струменевому млині препарат є менше, ніж 10 мкм, як відповідно визначають, застосовуючи Malvern Mastersizer або подібне лазерне дифракційне обладнання. Наступне кондиціонування активної речовини в присутності стеарату магнію дає покращений профіль розподілення частинок за розміром розмірних частинок активної речовини, який слід підтримувати. Не бажаючи бути пов'язаними будь-якою теорією, ми вважаємо, що присутність стеарату магнію допомагає зменшити фракцію > 10 мкм під час процесу подрібнення та потім також допомагає підтримувати її під час кондиціонування, так як воно допомагає в перетворенні фізично нестабільних аморфних поверхонь до фізично стабільних кристалічних поверхонь та дозволяє кондиціонування, щоб швидко діяти на подрібнені частинки глікопіролату. (1) По-перше, стеарат магнію сприяє більш однорідному потоку порошку в камері подрібнення, що сприяє більш однорідній дії подрібнення. Більш ефективна дія подрібнення забезпечує енергію подрібнення, яка є здатною діяти більш рівномірно по всім частинкам, а не періодичною дією подрібнення, як видно, коли порошок вводиться нерівномірно в камеру подрібнення. Отже, розміри частинки є меншими для препаратів, спільно тонкоподрібнених зі стеаратом магнію, як продемонстровано значеннями D10, D50 та D90, наведеними як приклад нижче. Більш того, розподілення частинок за розміром є вужчими для препаратів спільно тонкоподрібнених зі стеаратом магнію, як продемонстровано значеннями D10, D50 та D90, особливо при розрахунку, застосовуючи рівняння дисперсії: D  D10 Span  90 D50 (2) По-друге, стеарат магнію, що покриває глікопіролат, діє як фізичний спейсер між частинками глікопіролат, що дозволяє кондиціонування навколишнього середовища, щоб пронизувати порошковий шар глікопіролату більш ефективно ніж препарат тільки з глікопіролату. Дана більша ефективність проникнення допомагає в перетворенні фізично нестабільних аморфного поверхонь в фізично стабільні кристалічні поверхні, мінімізуючи випадки, коли частинки глікопіролату знаходяться в контакті одна з одною, (3) По-третє, стеарат магнію може охоплювати ділянки аморфного матеріалу глікопіролату. Оскільки стеарат магнію є присутнім під час способу тонкого подрібнення, він є здатним безпосередньо мінімізувати контакт між аморфними поверхнями на сусідніх частинках шляхом покриття аморфних поверхонь. Це в результаті призводить до зниження тенденції для аморфних поверхонь зв'язуватися одна з одною при повторній кристалізації, як виміряно за рахунок зменшеної фракції > 10 мкм. Оскільки частинки є настільки малими, кондиціонування навколишнього середовища (наприклад, вологість та температура) є все ще здатною проникати через непокриті частини, зокрема, з'єднання між глікопіролатом та стеаратом магнію на композитній частинці глікопіролату та сприяти перетворенню її нестабільних аморфних частин, щоб створити фізично стабільну кристалічну частинку, та (4) І, нарешті, висушене навколишнє середовище подрібнення, особливо навколишнє середовище подрібнення з вологістю нижче 20 % відносної вологості, суспендують або перенацілюють реверсію фізично нестабільних аморфних поверхонь глікопіролату до фізично стабільних кристалічних поверхонь тонкоподрібнених складених частинок, коли в камері подрібнення та пов'язаній ємності для збору. Зменшення фракції активної речовини більше, ніж 10 мкм зменшує втрати активного фармацевтичного інгредієнта (API), оскільки в противному випадку фракція > 10 мкм може бути фізично видаленою перед змішуванням з іншими API або допоміжним речовиною. Спосіб за винаходом передбачає більш прогнозований вихідний матеріал, тому що більше не існує значної > 10 мкм фракції. Крім того, стабільність, яка забезпечується способом за винаходом, гарантує, що фракція > 10 мкм утворюється зі значно меншою ймовірністю. Необов'язково, даний вдосконалений спосіб виключає необхідність подальшої обробки перед змішуванням з носієм, тим самим, прискорюючи виробництво препарату. Ще одна потенційна перевага представленого винаходу полягає в тому, що він дозволяє введення навіть менших дозах, ніж ті, які раніше використовувалися. Зниження дози стало можливим завдяки більш однорідному та прогнозованому введенню глікопіролату, наприклад, завдяки однорідно покращеній дрібнодисперсній фракції частинок (FPF(MD) або FPF(ED)) та дози дрібнодисперсних частинок (FPD) в порівнянні з тим, що спостерігається в зв'язку зі звичайними препаратами. Отже, в той час як розподілена доза є меншою, кількість активного агента, яка вводиться в потрібні частини дихальних шляхів, є такою самою, з тим самим терапевтичним ефектом, який досягається. Подрібнення 7 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Переважно глікопіролат та стеарат магнію попередньо змішують з отриманням приблизно однорідної суміші, перед тим як їх спільно подрібнюють на струменевому млині разом, який вимірюють як відсотковий коефіцієнт варіації, як відомо в даній галузі, що становить менше, ніж 25 %, переважно менше, ніж 20 %, більш переважно менше, ніж 15 %. Терміни "спільно тонко подрібнюють" та "спільно подрібнюють на струменевому млині" є синонімами, коли використовуються в даному документі. Прийнятний обладнання для змішування для будь-якої початкової попередньо приготовленої суміші зі стеарату магнію та глікопіролату включає барабанний змішувач з ® низьким зусиллям зсуву, такий як Turbula , змішувач порошку та змішувачі з високим зусиллям ® ® зсуву, такі як MiPro змішувачі порошку або Diosna . Тонке подрібнення зменшує розмір частинки глікопіролату до розміру, який є прийнятним для введення шляхом інгаляції. Діаметр даних інгаляційних частинок переважно становить менше, ніж 10 мкм, переважно від 0,1 мкм до 10 мкм, та переважно від 0,1 мкм до 6 мкм або більш переважно від 0,5 мкм до 5 мкм, як вимірюється маси або об'ємом, як відповідно визначають, застосовуючи Malvern Mastersizer або подібне лазерне дифракційне обладнання. Частинки, які мають діаметри більше, ніж приблизно 10 мкм, можуть впливати на стінки горла та, як правило, не досягають легенів. Частинки, які мають діаметри в діапазоні від приблизно 2 мкм до приблизно 5 мкм, як правило, будуть депонуватися в респіраторні бронхіоли, тоді як більш дрібні частинки, що мають діаметри в діапазоні від приблизно 0,5 мкм до приблизно 2 мкм ймовірно, будуть депонуватися в альвеолах та будуть абсорбуватися в кровоток. Спільне подрібнення на струменевому млині глікопіролату зі стеаратом магнію, значно зменшує схильність тонкоподрібненої лікарської речовини до утворення агрегатів/агломератів > 10 мкм безпосередньо після подрібнення. При спільному подрібненні на струменевому млині, частинки стеарату магнію утворюють фізично конденсовані та набряклі тверді частинки покриття на частинках глікопіролату, та вони створюють міжчастинкові простори між частинками глікопіролату. Дані простори, як вважають, сприяють проникненню атмосфери кондиціонування в шарі порошку глікопіролату під час стадії кондиціонування. Присутність даного покриття може бути встановлена застосовуючи енергодисперсійну рентгенівську спектроскопію (EDX). Присутність складених частинок може бути визначена шляхом розпилення зразку з інгалятора в Імпактор нового покоління (NGI) при 90 л/хв (еквівалент 4 кПа перепаду тиску). Покриті подвійним шаром карбону кондуктивні таблетки розташовують безпосередньо під повітряними насадками ступенів 5, 6 та 7 NGI, для уловлювання дрібних частинок порошку. Покриті подвійним шаром адгезивні таблетки попереджають переміщення таблетки під час NGI оцінки, але також досить малі для того, щоб загалом негативно вплинути на характеристики повітряного потоку NGI шляху. Після цього, покриті порошком карбонові кондуктивні таблетки можуть бути перенесені на SEM карбоновий утримувачі зразка, або подібні. Зразок може бути переглянутий, застосовуючи SEM та EDX спеціально шукаючи спільне розташування магнію та брому, у випадку стеарату магнію та броміду глікопіронія. Коли стадію кондиціонування завершують фракція > 10 мкм спільно подрібненого на струменевому млині та спільно кондиціонованого глікопіролату та стеарату магнію прийнятно залишається менше, ніж 15 % за об'ємом або масою, більш переважно менше, ніж 10 % за об'ємом або масою, або більш переважно менше, ніж 5 % за об'ємом або масою через 6 місяців, 12 місяців, 24 місяців або 36 місяців, відповідно, після упаковки в блістер, або капсулу, або інгалятор при зберіганні за умов навколишнього середовища, які, як вважається, становлять від 20 до 26 °C; відносна вологість залежить від конкретної температури та тиску системи, що викликає зацікавленість, але, як правило, становить 50 % та 60 %. Коли стадію кондиціонування завершують дисперсія, як визначено вище, спільно подрібненого на струменевому млині та спільно кондиціонованого глікопіролату та стеарату магнію прийнятно залишається менше, ніж 150, більш переважно менше, ніж 120, або більш переважно менше, ніж 100. Переважно, дисперсія спільно подрібненого на струменевому млині та спільно кондиціонованого глікопіролату та стеарату магнію становить менше, ніж 150, більш переважно менше, ніж 120, більш переважно менше, ніж 100, або більш переважно менше, ніж 50 перед змішуванням з частинками носія. Подрібнення на струменевому млині включає подачу газу, такого як азот, гелій або повітря при тиску в діапазоні приблизно від 0,6 до 1,2 МПа (від 6 до 12 бар), та частинки, які розмелюють захоплюються в сировинний газ. Операція подрібнення на струменевому млині відбувається при тиску близькому до атмосферного, та має тривалість подрібнення, яка вимірюється в мілісекундах. Кінцева температура на виході подрібнення зі струменевого млину становить, як правило, приблизно кімнатну температуру (переважно від 10 °C до 35 °C, більш переважно від 20 °C до 26 °C). Газ подрібнення вводиться в млин при температурі близькій до 8 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кімнатної, та виходить з млину при приблизно такій самій температурі. Під час процесу, однак, газ буде значно змінювати температурі коли він виходить з надзвукової насадки (більш низький тиск та температура), та потім нагрівається за рахунок вивільнення енергії в операції подрібнення на струменевому млині. Переважно температура спільного подрібнення становить вище 0 °C. Відповідно до попереднього рівня техніки, US 8,235,314 B2, наприклад, вважається за доцільне проводити процес тонкого подрібнення зі зволоженим газом (як правило, повітрям або азотом) з отриманням найкращих частинок стосовно розміру, стабільності та інших цінних властивостей. У попередньому рівні техніки, та US 8,235,314 B2, зокрема, вважається, що є переважним максимізувати кількість водяної пари, присутньої під час способу тонкого подрібнення, без отримання рідкого конденсату. На відміну від цього, ми виявили, що при спільному подрібненні на струменевому млині зі стеаратом магнію, особливо переважним є застосовувати різні параметри подрібнення. Переважним варіантом здійснення є спосіб, який включає спільне подрібнення на струменевому млині нетонкоподрібненого глікопіролату та стеарату магнію з висушеним газом подрібнення, зокрема, висушеним газом подрібнення, який має знижену відносної вологості, переважно вологість нижче 20 % відносної вологості, переважно нижче 15 % відносної вологості, переважно нижче 10 % відносної вологості, переважно нижче 5 % відносної вологості, більш переважно нижче 2,5 % відносної вологості. Стадію кондиціонування переважно проводять перед змішуванням з будь-якими частинками, що несуть вологу, наприклад перед додаванням лактози або, зокрема, моногідрату альфа-лактози. Тому, кондиціонування здійснюють за відсутності лактози або альфа-лактози моногідрату. Якщо некондиціоновані або частково кондиціоновані частинки глікопіролату змішують завчасно з частинками, що несуть вологу, при цьому будь-який аморфний глікопіролат може повернутися в кристалічний матеріал, тоді як при контакті з частинками, що несуть вологу, та конденсуються з даними іншими частинками, утворюючи агломерати. Отже, аерозольна ефективність буде негативно впливати, оскільки розмір частинки буде збільшуватися. Це особливо проблематично, коли частинки, що несуть вологу, включають лактозу-носій, наприклад, альфа-лактози моногідрат, тому що глікопіролат залишатиметься прикріпленим до носія та потім буде проковтнутий а неінгальованим в дихальні шляхи. В переважному варіанті здійснення кристалічний глікопіролат є подрібненим на ® струменевому млині в Hosokawa Alpine 100 AFG з псевдозрідженим шаром проти струменевого млину. Інше прийнятне обладнання для подрібнення на струменевому млині ® включає, наприклад, MC 44 IR Chrispro® Jet-Mill (Micromacinazione SA), Hosokawa's Alpine AS50, AS-100, AFG 140, AFG200, AFG280 та AFG400 струменеві млини. При спільному подрібненні на струменевому млині швидкості подачі порошку для струменевого млину діаметром 50 мм, наприклад, Hosakowa AS-50, повинні утримуватися нижче (переважно < 20 г/хв.), щоб забезпечити оптимальне покриття глікопіролату стеаратом магнію. Швидкості подачі вищі, ніж 20 г/хв. до сих пір досягають покриття стеаратом магнію, але будуть суб-оптимальними, оскільки занадто багато порошку проходить через млин, щоб забезпечити достатню кількість енергії, яка застосовується до кожної частинки, щоб досягти бажаного покриття стеаратом магнію. Коли використовують швидкості подачі вищі, ніж 20 г/хв., повинен використовуватись параметр кондиціонування порошку (vi), зазначений нижче, необов'язково з факторами кондиціонування порошку (i) - (viii). Швидкості подачі будуть варіювати в залежності від розміру млина, який застосовують. Отже, струменеві млини з діаметрами 100 мм, наприклад Hosakowa AS-100 спіральний струменевий млин, будуть здатні забезпечити більш високі швидкості подачі, як правило 0,5 m ), наприклад, порошковий контрольний стенд, таким чином, що волога, вивільнена спільно подрібненим на струменевому млині глікопіролатом та стеаратом магнію в атмосфері, що вентилюється, не змінює відносну вологість на більше, ніж 5 % відносної вологості, переважно не більше, ніж 4 % відносної вологості, переважно не більше, ніж 3 % відносної вологості, переважно не більше, ніж 2 % відносної вологості, переважно не більше, ніж приблизно 1 % відносної вологості. Під час кондиціонування, вентиляційна атмосфера може піддаватися дії часткового або повного доповнення. В переважному варіанті здійснення, кондиціонування включає піддавання дії спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат та стеарат магнію атмосфери, що вентилюється, переважно де вентиляційна атмосфера проходить над та крізь спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат та стеарат магнію. Переважно, об'ємне 3 3 співвідношення атмосфери, що вентилюється (см ) до насипного об'єму порошку (см ) становить більше, ніж 1:1, переважно більше, ніж більше, ніж 10:1, переважно більше, ніж більше, ніж 100:1, переважно більше, ніж більше, ніж 1 000:1, переважно більше, ніж 10 000:1, переважно більше, ніж 100 000:1, переважно більше, ніж 1 000 000:1, більш переважно більше, ніж 10 000 000:1. Як вказують приклади, що обговорюються нижче, комбінація двох або більше з цих заходів (i) - (viii) призводить до прийнятних результатів. В одному переважному варіанті здійснення для кондиціонування спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату, параметри кондиціонування порошку (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii) та (viii), зазначені вище, всі вибирають для кондиціонування спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію, застосовуючи найширші діапазони умов у відповідних випадках. В переважному варіанті здійснення для кондиціонування спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат та стеарату магнію, параметри кондиціонування порошку включають 60-87 %. відносної вологості, від 24 °C до 50 °C, спільно подрібнений на струменевому млині порошок глікопіролату переважно розташовують на поверхні протягом, щонайменше, приблизно 1 години, де ємність для кондиціонування повинна переважно допускати піддавання дії всього спільно подрібненого на струменевому млині порошку вологи, застосованої з атмосфери кондиціонування. 12 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Агент регулювання зусилля В ще одному додатковому варіанті здійснення, сухий порошковий препарат, який містить глікопіролат додатково включає додатковий матеріал добавки, такий як так званий агент регулювання зусилля. Агентом регулювання зусилля є агент, який зменшує когезію між дрібнодисперсними частинками в межах порошкового препарату, тим самим сприяючи деагломерації при дозуванні порошку із інгалятора сухого порошку. Прийнятні агенти регулювання зусилля розкриті в W01996023485, та вони переважно складаються з фізіологічно прийнятного матеріалу, незважаючи на той факт, що матеріал не завжди може досягати легенів. Агент регулювання зусилля може містити або складатися з однієї або більше сполук, вибраних з амінокислот та їх похідних, та пептидів та їх похідних, де пептиди переважно мають молекулярну масу від 0,25 до 1000 кДа. Амінокислоти, пептиди та похідні пептидів є фізіологічно прийнятними та дають прийнятне вивільнення або дезагломерацію частинок активного матеріалу при інгаляції. У разі, якщо агент регулювання зусилля містить амінокислоту, то це може бути одна або більше будь-яка з наступних амінокислот: лейцин, ізолейцин, лізин, валін, метіонін, та фенілаланін. Агент регулювання зусилля може представляти собою сіль або похідну амінокислоти, наприклад, аспартам або ацесульфам K. Крім того, застосовуваними можуть бути D- та DL-форми амінокислот. Агенти регулювання зусилля, які є особливо прийнятними для застосування в представленому винаході включають, амінокислоти, включаючи лейцин, лізин, аргінін, гістидин, цистеїн та їх похідні, лецитин та фосфоліпіди. Включення цих агентів регулювання зусилля може підвищити ефективність глікопіролату для лікування респіраторних захворювань, таких як ХОЗЛ, астма або CF. Агенти регулювання зусилля можуть включати одну або більше розчинних у воді речовин. Це допомагає поглинанню агента регулювання зусилля організмом, якщо він досягає нижньої частини легені. Агент регулювання зусилля може включати біполярні іони, які можуть бути цвіттеріонами. Крім того, переважним є включення поширюючого агента, як агента регулювання зусилля, щоб сприяти розсіюванню композиції в легенях. Прийнятні поширюючі агенти включають поверхнево-активні речовини, такі як відомі легеневі поверхнево-активні речовини (наприклад, ALEC, зареєстрований товарний знак), які містять фосфоліпіди, наприклад, суміші DPPC (дипальмітоїлфосфатидилхолін) та PG (фосфатидилгліцерин). Інші прийнятні поверхнево-активні речовини включають, наприклад, дипальмітоїлфосфатидилетаноламін (DPPE), дипальмітоїлфосфатидилінозитол (DPPI). Агент регулювання зусилля можуть включати або складатися з одного або більше поверхнево-активних матеріалів, зокрема матеріалів, які є поверхнево-активними в твердому стані, які можуть бути розчинними у воді або здатними диспергуватися у воді, наприклад, лецитин, зокрема соєвий лецитин, або фактично нерозчинні у воді, наприклад, в твердому стані, жирні кислоти, такі як олеїнова кислота, лауринова кислота, пальмітинова кислота, стеаринова кислота, ерукова кислота, бегенова кислота або їх похідні (такі як естери та солі), такі як гліцерілбегенат. Конкретними прикладами таких матеріалів є фосфатидилхоліни, фосфатидилетаноламіни, фосфатидилгліцерини та інші приклади природних та синтетичних легеневих поверхнево-активних речовин; лауринова кислота та її солі, наприклад, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію; тригліцериди, такі як Dynsan 118 і Cutina HR; та естери цукрів, в цілому. Альтернативно, агент регулювання зусилля може являти собою холестерин. Інші можливі агенти регулювання зусилля включають натрію бензоат, гідрогенізовані олії, які є твердими при кімнатній температурі, тальк, діоксид титану, оксид алюмінію, діоксид силіцію та крохмаль. Крім того, використовуваними як агенти регулювання зусилля є плівкоутворюючі агенти, жирні кислоти та їх похідні, а також ліпіди та ліпідоподобний матеріали. Включення додаткового матеріалу в сухий порошковий препарат може прийнятно надавати одну або більше з таких переваг: підвищення дисперсності порошку; захист препарату від проникнення вологи; підвищення швидкості та відтворюваність способу кондиціонування. В переважному варіанті здійснення стеарат магнію прийнятно локалізується на поверхні глікопіролату після подрібнення. Там, де додатковий матеріал добавки присутній, він також відповідним чином локалізується на поверхні глікопіролату. Дрібнодисперсні частинки лактози також модифікують взаємодію між глікопіролатом та частинками носія, що впливає на ефективність аерозолю. В одному варіанті здійснення сухий порошковий препарат може містити дрібнодисперсну лактозу, яка знаходиться в кількості, переважно >3 % (мас./мас.), більш переважно >5 % (мас./мас.) більш переважно >8 % (мас./мас.) препарату, що розташовується в блістері, або капсулі або іншій прийнятній дозуючій 13 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ємності. Зберігання порошку Препарати спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату відповідним чином упаковують для зберігання та/або доставки, та переважно є стабільними протягом щонайменше 1, 2 або 3 років при зберіганні при температурі навколишнього середовища та вологості, тобто упаковані препарати або продукти, які містять препарати, не повинні зберігатися в контрольованому навколишньому середовищі для того, щоб продемонструвати бажану стабільність. Відповідно до одного з аспектів, препарат спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату, є стабільним протягом періоду, щонайменше, 6 місяців, переважно щонайменше 1 рік, більш переважно періоду щонайменше 2 роки та найбільш переважно періоду щонайменше 3 роки, як визначено, застосовуючи дрібнодисперсні фракції частинок (FPF(MD)) (< 5 мкм), відповідно, де FPF не зменшується на, переважно, більше, ніж 20 %, переважно більше, ніж 15 %, переважно більше, ніж 10 % або більш переважно на більше, ніж 5 % FPF, що демонструється заново виготовленим спільно подрібненим на струменевому млині препаратом. В одному аспекті препарат спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату можуть однорідно диспергувати протягом періоду, щонайменше, 6 місяців, переважно 1 року, переважно щонайменше 2 років або переважно щонайменше 3 років при зберіганні при температурі навколишнього середовища та вологості навколишнього середовища, а це означає, що FPF не знижується на переважно більше, ніж 20 %, переважно більше, ніж 15 %, переважно більше, ніж 10 % або більш переважно на більше, ніж 5 % FPF, що демонструється заново ємністю, наповненою препаратом. В одному аспекті препарат спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату має однорідне розподілення частинок за розміром, як вимірюється, наприклад, застосовуючи Malvern Mastersizer, а це означає, що D90 не підвищується на переважно більше, ніж 20 %, переважно більше, ніж 15 %, переважно більше, ніж 10 %, або більш переважно на більше, ніж 5 % D90, що демонструється заново виготовленим спільно подрібненим на струменевому млині препаратом. В одному аспекті препарат спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату має відповідний FPF або FPD протягом того ж самого період часу, а це означає, що FPF або FPD не зменшує на переважно більше, ніж 20 %, переважно більше, ніж 15 %, переважно більше, ніж 10 %, або більш переважно на більше, ніж 5 % FPF або FPD, що демонструється заново ємністю, наповненою спільно подрібненим на струменевому млині препаратом. В одному варіанті здійснення, препарат спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату має розподілення частинок за розміром, що має профіль D 10 < 10 мкм, D50 < 15, D90 < 30 мкм, протягом періоду часу щонайменше 6 місяців, переважно 1 рік, переважно щонайменше 2 роки, або переважно щонайменше 3 роки після того, як процес кондиціонування завершився, при зберіганні при температурі навколишнього середовища та вологості навколишнього середовища. В одному варіанті здійснення винаходу, FPF (< 5 мкм) препарату спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату є більше, ніж приблизно 30 % протягом періоду щонайменше 6 місяців, щонайменше 1 рік, щонайменше 2 роки або щонайменше 3 роки при зберіганні при температурі навколишнього середовища та вологості навколишнього середовища. В іншому варіанті здійснення за винаходом, FPF (< 5 мкм) препарату спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату є більше, ніж приблизно 40 % протягом періоду щонайменше 1 рік, щонайменше 2 роки або щонайменше 3 роки при зберіганні при температурі навколишнього середовища та вологості навколишнього середовища. Переважно, дрібнодисперсні фракції частинок FPF(MD) (< 5 мкм) препарату спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату є однорідними більше, ніж 30 % або більше, ніж 40 %, коли спільно подрібнені на струменевому млині та спільно кондиціоновані препарати глікопіролату зберігаються в стандартних умовах дослідження, таких як 25 °C/60 % відносної вологості. протягом 1 року, 30 °C/60 % відносної вологості. протягом 6 місяців, або 40 °C/70 % відносної вологості. протягом 3 місяців, або 40 °C/75 % відносної вологості. протягом 3 місяців. Ці стандартні умови дослідження застосовують після того, як спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат був кондиціонований та зроблений стабільним, переважно де спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат був кондиціонований та сформульований з лактозою та наповнений в ємність відповідним чином, щоб бути доставлений з інгалятора. Частинки носія Сухі порошкові препарати для інгаляції в лікуванні захворювань дихальних шляхів, як 14 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 правило, формулюють шляхом змішування тонкоподрібненого активного фармацевтичного інгредієнт з великими частинками носія, щоб отримати потрібну суміш. Частинки носія роблять тонкоподрібнений активний фармацевтичний інгредієнт менш когезивним та покращують його сипучість. Це робить порошок більш легким в обробці під час процесу виробництва. Тонкоподрібнені активні частинки мають тенденцію прилипати до поверхні частинок носія, при зберіганні в пристрої інгалятора сухого порошку, але розсіюються з поверхонь частинок носія при інгаляції в дихальні шляхи, даючи дрібнодисперсний аерозоль. Більші частинки носія впливають на горло через свою інертність та є найбільш осаджуваними в ротовій порожнині глотки. Один варіант здійснення може включати частинки носія, які змішують зі спільно тонкоподрібненим глікопіролатом у співвідношенні від 2000:1 до 5:1 маси, особливо від 200:1 до 20:1 маси. Частинки носія можуть складатися з будь-якого фармакологічно інертного матеріалу або комбінації матеріалів, яка є прийнятною для інгаляції. Вони відповідним чином складаються з одного або більше кристалічних цукрів, включаючи моносахариди, дисахариди, полісахариди та цукрові спирти, такі як арабіноза, глюкоза, фруктоза, рибоза, маноза, сахароза, трегалоза, лактоза, мальтоза, крохмаль, декстран, маніт або сорбіт. Особливо переважним носієм є лактоза, наприклад, лактози моногідрат, або альфа-лактози моногідрат, або безводна лактоза. Переважно по суті всі (маси або об'ємом) частинки носія мають діаметр від 20 до 1000 мкм, більш переважно від 50 до 500 мкм, але особливо від 20 до 250 мкм. Діаметр по суті всіх (маси) частинок носія становить переважно менше, ніж 355 мкм. Це забезпечує гарний потік, та характеристики захоплення, та покращене вивільнення активних частинок в дихальні шляхи, підвищуючи відкладення активних частинок в нижнії відділах легенів. Слід розуміти, що по всьому опису термін "діаметр частинок" стосується діаметру частинок, які відповідно визначають застосовуючи аналізатором розміру частинок Malvern Mastersizer або подібним лазерним дифракційним обладнанням. Додаткові активні інгредієнти Препарати можуть включати один або більше додаткових активних агентів, на додаток до глікопіролату. Особливо переважні додаткові класи активних агентів можуть включати фармацевтично активні агенти, які, як відомо, є використовуваними в лікуванні респіраторних розладів, такі як β2-агоністи, стероїди, антихолінергічні засоби, інгібітори фосфодіестерази-4, агоністи A2a, інгібітори IL-13 та блокатори кальцію, тощо. В одному варіанті здійснення, препарат за представленим винаходом не включає формотерол. В наступному аспекті глікопіролат та антиадгезивний агент є тонкоподрібненими з допомогою з щонайменше одного (переважно одного, двох або трьох) додаткового активного інгредієнта, даючи фіксовану дозовану комбінацію. Це або кожен додатковий активний інгредієнт переважно вибирають з групи, що складається з протизапальних, бронхолітичних, антигістамінних, противозастійних та протикашльових лікарських речовин, які є прийнятними для введення шляхом інгаляції, наприклад, для лікування респіраторного захворювання. Прийнятні агоністи β2-адренорецептору включають альбутерол (сальбутамол), метапротеренол, тербуталін, сальметерол, фенотерол, індакатерол, прокатерол, та особливо, формотерол, кармотерол, TA-2005, GSK159797 та їх фармацевтично прийнятні солі. В наступному аспекті препарат, який містить спільно тонкоподрібнений та кондиціонований глікопіролат та стеарат магнію, потім формулюють з агоністом β 2-адренорецептору індакатеролу малеатом. В іншому аспекті спільно подрібнений на струменевому млині та кондиціонований глікопіролат та стеарат магнію знаходяться в комбінації з агоністом β 2-адренорецептору індакатеролу малеатом для застосування при одночасному або послідовному введенні в лікуванні запального або обструктивного захворювання дихальних шляхів, необов'язково де будь-який один препарат, або будь-який комбінований препарат, містить щонайменше один дисперсний фармацевтично прийнятний носій. В альтернативному варіанті здійснення лікарський засіб, який містить спільно тонкоподрібнений та спільно кондиціонований глікопіролат та стеарат магнію, та агоніст β 2адренорецептора - вілантеролу трифенатат, для одночасного або послідовного введення в лікуванні запального або обструктивного захворювання дихальних шляхів, в якому необов'язково будь-який однокомпонентний препарат або будь-який комбінований препарат містить щонайменше один дисперсний фармацевтично прийнятний носій. Бронхолітичні лікарські засоби, які можуть використовувати разом з глікопіролатом, включають антихолінергічні або антимускаринові агенти, зокрема, умеклідиніума бромід, іпратропію бромід, окситропію бромід, тіотропію солі, CHF 4226 (Chiesi) та SVT-40776. Стероїди, які можуть використовувати разом з глікопіролатом, включають 15 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 глюкокортикостероїди, такі як будесонід, бекламетазон, флутиказон, циклесонід або мометазон. Інгібітори PDE4, які можуть використовувати разом з глікопіролатом, включають циломіласт (Ariflo® GlaxoSmithKline), рофлуміласт (Byk Gulden), V-1 1294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), арофілін (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (ParkeDavis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), VM554IUM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo) та GRC 3886 (Oglemilast, Glenmark). В переважному варіанті здійснення будь-який додатковий активний інгредієнт собою сальметерол, індакатерол або мометазон. Переважні потрійні комбінації активного агенту включають глікопіролат, сальметерол та мометазон; глікопіролат, індакатерол та мометазон; глікопіролат сальметерол та циклезонід; глікопіролат, індакатерол та циклезонід; глікопіролат, сальметерол та 3-метилтіофен-2карбонової кислоти (6S, 9R, 10S, 11S, 13S, 16R, 17R)-9-хлор-6-фтор-11-гідрокси-17метоксикарбоніл-10,13,16-триметил-3-оксо-6,7,8,9, 10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-3Hциклопента[a]фенантрен-17-іловий естер; або глікопіролат, індакатерол та 3-метилтіофен-2карбонової кислоти (6S, 9R, 10S, 11S, 13S, 16R, 17R)-9-хлор-6-фтор-11-гідрокси-17метоксикарбоніл-10,13,16-триметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-3Hциклопента[a]фенантрен-17-іловий естер. В переважному варіанті здійснення лікарський засіб містить спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат та стеарат магнію, які є кондиціонованими, та потім комбінованими з флутиказону фуроатом та вілантеролу трифенататом, та комбінацію застосовують в лікуванні запального або обструктивного захворювання дихальних шляхів, необов'язково для одночасного або послідовного введення. Упаковка Кондиціонованим глікопіролатом можуть заповнювати капсули. Капсули можуть бути виготовлені з гіпромелози (також відомої як гідроксипропілметилцелюлоза, ГПМЦ) або інших целюлоз, або похідних целюлози, які не залежать від вологості, як пластифікатор. Вміст вологи в таких капсулах становить відповідно 10 % або менше, такий як менше, ніж 10 %, або навіть нижче 5 % або 3 %, та це робить такі капсули більш прийнятними для застосування з глікопіролатом. Відомими є желатинові капсули, що містять порядку від 10 до 15 % води, та для цього забезпечують достатнє джерело води, що створює проблему нестабільності вологи. Желатинові капсули також можуть бути отримані, застосовуючи один або більше пластифікаторів інших ніж вода, такі як ПЕГ, гліцерин, сорбіт, пропіленгліколь або інші подібні полімери та співполімери, отже, дозволяючи вміст вологи, який є зниженим до нижче 10 %, або навіть нижче 5 % або 3 %, та такі капсули є переважними для застосування у винаході. Альтернативно, капсули для застосування з препаратом за винаходом можуть бути виготовлені з синтетичних пластмас або термопластів (поліетилен, або полікарбонат, або споріднені пластмаси), які містять знижений вміст вологи нижче 10 %, або навіть нижче 5 % або 3 %. Подальші альтернативні капсули зі зниженим вмістом вологи зроблені з крохмалю або похідних крохмалю або хітозану. В наступному підході до вирішення проблеми поглинання вологи сухими порошковими препаратами глікопіролату, пристрій інгалятору можуть використовувати як такий, що включає засіб для захисту препарату від вологи, наприклад, зберігання в герметичному блістерному пакеті, такому як блістерний пакет з фольги, з відповідним герметизуванням, щоб запобігти або зменшити проникнення вологи. Переважно, ємності, які містять порошок (капсула або блістер) зберігаються в герметичній блістерній капсулі, такій як герметична блістерна капсула з фольги, з відповідним герметизуванням, щоб запобігти або зменшити проникнення вологи. Інгаляторні пристрої, прийнятні для доставки інгаляційних препаратів глікопіролату ® включають, наприклад. пристрої Breezhaler (Novartis), Turbuhaler (AstraZeneca), GyroHaler ® ® (Vectura), Diskus, Evohaler, Accuhaler або Ellipta (GSK), або Easi-Breathe , Autohaler або Genuair (Teva). Таким чином, в наступному переважному варіанті здійснення представленого винаходу, сухий порошковий препарат, який містять спільно подрібнений на струменевому млині та потім кондиціонований глікопіролат, зберігається в упаковці, виконаній з матеріалу, який сам по собі має вміст вологи менше, ніж 10 %, переважно менше, ніж 5 % та більш переважно менше, ніж 3 %. В альтернативному варіанті здійснення, сухий порошковий препарат дозується з багаторазового пристрою інгалятора сухого порошку, в якому порошок зберігають в резервуарі, на відміну від індивідуально упакованих доз. В такому варіанті здійснення, пристрій повинен 16 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 забезпечувати чудовий захист від вологи в порівнянні зі звичайними резервуарними пристроями. Наприклад, пристрій повинен включати одну або декілька з наступних ознак: герметизовану резервуарну камеру (наприклад, включаючи герметизуючи прокладку для герметизації резервуарної камери), пластичні матеріали, які демонструють дуже низьку проникність для вологи (щодо формування стінок резервуарної камери), та десикант. Ефективність порошкового аерозолю Переважно, FPF(MD) сухі порошкові препарати за представленим винаходом становлять щонайменше приблизно 30 %, щонайменше приблизно 40 %, щонайменше приблизно 50 %, щонайменше приблизно 60 %, щонайменше приблизно 70 % або щонайменше приблизно 80 %, прийнятно як вимірюється, застосовуючи інгалятор сухого порошку Monohaler, використовуваний при 60 л/хв. в NGI (Copley Scientific). Доза, що випускається, (ED) глікопіролату в сухих порошкових препаратах за представленим винаходом є однорідними від 30 до 60 мкг, від 33 до 56 мкг, від 36 до 53 мкг, від 39 до 50 мкг, від 42 до 46 мкг або переважно, від 43 до 45 мкг, як вимірюється застосовуючи інгалятор сухого порошку Monohaler, використовуваний при 60 л/хв. в NGI (Copley Scientific). Доза дрібнодисперсних частинок (FPD) глікопіролату в сухих порошкових препаратах за представленим винаходом є однорідною щонайменше приблизно 9 мкг, щонайменше приблизно 10 мкг, щонайменше приблизно 11 мкг, щонайменше приблизно 12 мкг, або переважно щонайменше приблизно 13 мкг, як вимірюється застосовуючи інгалятор сухого порошку Monohaler, використовуваний при 60 л/хв. в NGI (Copley Scientific). Терміни, які використовуються в описі, мають наступні значення: Глікопіролат Глікопіролат, як використовується в даному документі, стосується будь-якої композиції, яка містить, або здатна створити в організмі, катіон глікопіролату. Даний термін включає солі глікопіронію, призначені для охоплення будь-якої форми солі або протиіон глікопіронію, включаючи, але не обмежуючись цим, бромід глікопіронію, хлорид глікопіронію, або йодид глікопіронію, а також будь-який та всі виділені стереоізомери та суміші або їх стереоізомери. Похідні солі глікопіронію також є включеними. Прийнятний протиіони є фармацевтично прийнятними протиіонами, включаючи, наприклад, фторид, хлорид, бромід, йодид, нітрат, сульфат, фосфат, форміат, ацетат, трифторацетат, пропіонат, бутират, лактат, цитрат, тартрат, малат, малеат, сукцинат, бензоат, п-хлорбензоат, дифенілацетат або трифенілацетат, oгідроксибензоат, п-гідроксибензоат, l-гідроксинафталін-2-карбоксилат, 3-гідроксинафталін-2карбоксилат, метансульфонат та бензолсульфонат. Бромід глікопіронія має два стереогенних центра та, отже, існує в чотирьох ізомерних формах, а саме: (3R, 2'R)-, (3S, 2'R)-, (3R, 2'S)та (3S, 2'S)-3[(циклопентилгідроксифенілацетил)окси]-1,1-диметилпіролідінію бромід. Представлений винахід включає один або більше з даних ізомерних форм, зокрема 3S, 2'R ізомер, 3R, 2'R ізомер або 2S, 3'R ізомер, таким чином, включаючи окремі енантіомери, суміші діастереоізомерів, або рацемати, особливо (3S, 2'R/3R, 2'S)-3- [(циклопентилгідроксифенілацетил)окси]-1,1диметилпіролідінію бромід. В одному варіанті здійснення, глікопіролат не є R, R-глікопіролатом. Відміряна доза Термін "Відміряна доза" або "MD" препарату сухого порошку сухого порошку, як застосовано в даному документі, стосується загальної маси активного агента, що присутня у відміряній формі, яка надається інгаляторним пристроєм, про який йде мова. Наприклад, MD може стосуватись маси солі глікопіронію, що присутня в капсулі для конкретного інгалятора сухого порошку, або в блістері з фольги для застосування в конкретному інгаляторі сухого порошку. Відміряна доза також називають номінальною дозою. Доза, яка випускається Термін "Доза, яка випускається" або "ED", як застосовано в даному документі, стосується загальної маси активного агента, яка випускається з пристрою після приведення в дію. Вона не включає матеріал, що залишився всередині або на поверхнях пристрою. ED відмірюється шляхом збору повної маси, яка випускається з пристрою в апарат, який часто називають як апарат для відбору проб на рівномірність доз (DUSA), та відновлення даної шляхом перевіреного кількісного вологого хімічного аналізу. Доза дрібнодисперсних частинок Термін "Доза дрібнодисперсних частинок" або "FPD", як застосовано в даному документі, є загальною масою активного агента, яка випускається з пристрою після приведення в дію, яка присутня в аеродинамічному розмірі частинки меншому, ніж визначене обмеження. Дане обмеження, як правило, приймається рівним 5 мкм, якщо не вказано, що альтернативне обмеження є таким як 1 мкм або 3 мкм, тощо. FPD відмірюється, застосовуючи імпактор або 17 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 імпінджер, такий як двостадійний імпінджер (TSI), багатостадійний рідкий імпінджер (MSLI), каскадний імпактор Андерсена (ACI) або NGI. Кожен імпактор або імпінджер має попередньо визначений аеродинамічний розмір частинки точка завершення збору даних для кожної стадії. Значення FPD отримують шляхом інтерпретації постадійного відновлення активного агента, кількісно визначеного, застосовуючи перевірений вологий хімічний аналіз, в якому застосовують або просту стадію відсічки, щоб визначити FPD, або застосовують більш складну математичну інтерполяцію постадійного осадження. Фракція дрібнодисперсних частинок "Фракція дрібнодисперсних частинок" або "FPF", як використовується в даному документі, як правило, визначають як FPD поділену на ED та виражену у відсотках. В даному документі, FPF ED називається як FPF(ED) та розраховується як FPF(ED) = (FPD/ED) x 100 %. "Фракція дрібнодисперсних частинок" також може бути визначена як FPD поділену на MD та виражену у відсотках. В даному документі, FPF MD називається як FPF(MD), та розраховується як FPF(MD) = (FPD/MD) x 100 %. Конкретні значення FPF, наведені в даному документі, слід розуміти як такі, що досягається шляхом дослідження 25 мг порошку в межах капсули розміру 3 ГПМЦ, що доставляється з пристрою Monohaler інгалятора сухого порошку, дослідженого, застосовуючи NGI на рівні 90 л/хвилину протягом 2,67 секунд, щоб досягти падіння тиску 4 кПа на мундштуці. Умови навколишнього середовища "Умови навколишнього середовища", як використовується в даному документі, визначають як 22 °C ± 5 °C та 40-50 % відносної вологості. Терміни "температура навколишнього середовища" та "вологість навколишнього середовища", як використовується в даному документі, визначають як 22 °C ± 5 °C та 40-50 % відносної вологості, відповідно. Слід розуміти, що конкретні варіанти здійснення, описані в даному документі, наведені як ілюстрація, а не як обмеження винаходу. Основні ознаки даного винаходу можуть бути використані в різних варіантах здійснення, не виходячи за рамки даного винаходу. Фахівцям в даній галузі буде зрозуміло, або вони будуть в змозі встановити використовуючи не більше ніж рутинні дослідження, численні еквіваленти конкретних процедур, описаних в даному документі. Такі еквіваленти, як вважається, знаходяться в межах обсягу даного винаходу та охоплюються формулою винаходу. Всі публікації та заявки на патенти, зазначені в описі, вказують на рівень кваліфікації фахівців у даній галузі, до якої відноситься даний винахід. Всі публікації та заявки на патенти є включеними в даний документ шляхом посилання в тій же мірі, так якщо б кожна окрема публікація або заявка на патент була конкретно та окремо вказана для включення як посилання. Використання слова в однині або "варіант", коли використовується в поєднанні з терміном "містить" у формулі винаходу та/або описі може означати "один", але це також узгоджується зі значенням "один або більше", "щонайменше один, " та "один або більше, ніж один". Використання терміна "або" в формулі винаходу використовується для позначення "та/або", якщо явно не вказано стосується тільки альтернатив, або альтернативи є взаємовиключними, хоча розкриття підтримує визначення, яке стосується тільки альтернатив та "та/або". По всій цій заявці, термін "приблизно" використовується для вказівки того, що значення включає притаманну варіацію похибки при вимірюванні, де спосіб застосовується для визначення величини, або варіації, яка існує серед досліджуваних об'єктів. Як використовується в даному описі та пункті(ах) формули винаходу(ів), слова "який містить" (та будь-яка форма, що включає, такий як "містять" та "містити"), "який має" (та будьяка форма, що включає, такі як "мати" та "має"), "включаючи" (та будь-яка форма в тому числі, наприклад, "включає" та "включати") або "містить" (та будь-яка форма, що включає, такі як, "містити" та "містять") є включеними або такими, що не мають обмеження, та не виключають додаткових, невказаних елементів або стадій способу. Термін "або їх комбінації", як використовується в даному документі, стосується всіх перестановок та комбінацій з перерахованих елементів, що передують терміну. Наприклад, "A, B, C, або їх комбінації є призначеними для включення, щонайменше одного з: A, B, C, AB, AC, BC, або ABC, та, якщо є важливим, порядок в конкретному контексті, також BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC, або CAB. Продовжуючи з даним прикладом, безпосередньо включеними є комбінації, які містять повтори одного або більше елемента або терміна, такого як BB, AAA, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB і так далі. Кваліфікований фахівець зрозуміє, що, як правило, не існує ніяких обмежень на кількість елементів або термінів в будь-якій комбінації, якщо інше не випливає з контексту. Всі композиції та/або способи, розкриті та заявлені в даному документі, можуть бути отримані та здійснені без зайвих експериментів в світлі представленого розкриття. Хоча композиції та способи за даним винаходом описуються стосовно переважних варіантів здійснення, кваліфікованим фахівцям в даній галузі буде очевидним, що варіації можуть бути 18 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 застосовані до композицій та/або способів та в стадіях або в послідовності стадій способу, описаного в даному документі не відступаючи від концепції, сутності та обсягу винаходу. Всі такі подібні заміни та модифікації, очевидні для фахівців в даній галузі, як вважається, знаходяться в межах суті, обсягу та концепції винаходу, як визначено в поданій формулі винаходу. У той час як деякі варіанти здійснення представленого винаходу є докладно описаними вище, обсяг винаходу не повинен розглядатися обмеженим таким розкриттям, та можливими є модифікації без відступу від суті винаходу, як це видно з прикладів та формули винаходу. Приклади Окремі варіанти здійснення представленого винаходу пояснюється нижче з посиланням на приклади. Кваліфікованим фахівцям в даній галузі буде очевидним з даного розкриття, що наступні описи варіантів здійснення є тільки для ілюстрації та не ставить за мету обмеження винаходу, як визначається формулою винаходу, яка надається, та її еквівалентами. Наведені нижче приклади ілюструють, як тонкоподрібнені частки лікарського засобу можуть бути кондиціоновані для того, щоб зменшити присутній на поверхні некристалічний матеріал. Контрольний препарат 0 (тільки глікопіролат) Розподілення частинок за розміром для нетонкоподрібненого глікопіролату визначали, застосовуючи аналіз Malvern Mastersizer (Malvern Mastersizer 3000, застосовуючи сухий дисперсійний спосіб Aero S при 0,4 МПа (4 бар)) та, як виявлено, становило D 10=1,3 мкм, D50=98,0 мкм, D90=281 мкм (дивіться Фіг. 1). Зразок масою 25 г з однієї і тієї ж серії нетонкоподрібненого глікопіролату додавали до вхідного отвору порошку AS-50 спірального струменевого млину (Вхідний тиск = 0,5 МПа (5 бар), тиск при подрібнені = 0,3 МПа (3 бар), середня швидкість подачі = 2 г/хв.), застосовуючи повітря, яке має вологість нижче 20 % відносної вологості, та подрібнений на струменевому млині глікопіролат отримували з фільтру з приймачем для пилу з розміром пор 0,2 мкм. Розподілення частинок за розміром для даного щойно тонкоподрібненого глікопіролату визначали, як зазначено вище, та, як виявлено, становило D10=0,315 мкм, D50=2,05 мкм, D90=5,81 мкм (дивіться Фіг.2) із сукупною фракцією до 5 мкм 85,75 %. Даний щойно тонкоподрібнений глікопіролат висипали компактною масою порошку, та масу порошку піддавали дії 40 °C при 75 % відносної вологості. протягом 1 години на лотку, тим самим запобігаючи кондиціонування навколишнього середовища потрапляння внутрішніх частинок масу порошку. Розподілення частинок за розміром для щойно тонкоподрібненого глікопіролату визначали, як зазначено вище, та, як виявлено, становило D 10=88,4 мкм, D50=389 мкм, D90=963 мкм (дивіться Фіг. 3) з сукупною фракцією до 5 мкм – 1,44 %. Препарат 1 (тільки глікопіролат; 25 C при 60 % відносної вологості.) та препарат 2 (Глікопіролат та стеарат магнію (95:5 мас./мас.); 25 C при 60 % відносної вологості.) Нетонкоподрібнений глікопіролат 25 г (D10=11,3 мкм, D50=98,0 мкм, D90=281 мкм) (дивіться Фіг. 1) додавали до вхідного отвору порошку AS-50 спірального струменевого млину (Вхідний тиск = 0,5 МПа (5 бар), Тиск при подрібнені = 0,3 МПа (3 бар), середня швидкість подачі = 2 г/хв.), застосовуючи повітря, яке має вологість нижче 20 % відносної вологості, та подрібнений на струменевому млині глікопіролат вивантажували з фільтру з приймачем для пилу з розміром пор 0,2 мкм. Препарат 2 отримували, як зазначено вище для препарату 1, але замість цього використовували глікопіролат та стеарат магнію (95:5 мас./мас.) які попередньо змішували в скляному стакані, застосовуючи металевий шпатель протягом 30 секунд перед спільним тонким подрібненням тонким подрібненням. Розподілення частинок за розмірами для препарату 1 (D10=0,283 мкм, D50=1,66 мкм, D90=5,40 мкм) та препарату 2 (D10=0,270 мкм, D50=1,41 мкм, D90=3,66 мкм визначали, застосовуючи аналіз Malvern Mastersizer (Malvern Mastersizer 3000, застосовуючи сухий дисперсійний спосіб Aero S при 0,4 МПа (4 бар)). Це представлено на Фіг. 4 та 8, відповідно, та в таблиці 1, нижче. Присутність аморфного матеріалу для подрібненого або спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату (t=0) визначали, застосовуючи DVS, та це представлено на Фіг. 27 (Препарат 1) та Фіг. 29 (Препарат 2). Камеру стабільності (Vindon Scientific, 5600S, Серійний номер 16743) готували та врівноважували при 25 °C при 60 % відносної вологості. Після того як тонко подрібнювали, глікопіролат безпосередньо піддавали післятонкоподрібненій обробці, забезпечуючи щоб частинки в рівній мірі піддавали дії даних умов. Рівні вологості контролювалися протягом періоду врівноваження та процесу кондиціонування, застосовуючи електронний крихітний тег, розташований в межах камери стабільності. Подрібнений глікопіролат (Препарат 1) та спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат та стеарат магнію (Препарат 2) кондиціонували, застосовуючи піддавання дії 25 °C 19 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 при 60 % відносної вологості. протягом 71 годин, при цьому зразки приймаються з інтервалами, зазначеними в таблиці 2, та резервували в герметичні ємності для аналізу через 72 години після подрібнення. Під час кондиціонування шар порошку регулярно переміщували, розрівнюючи металевим шпателем. Розподілення частинок за розміром для кондиціонованих зразків визначали, застосовуючи аналіз Malvern Mastersizer (як зазначено вище), та це представлено на Фіг. 5, 6, 7, 9, 10 та 11, та в таблицях 1 та 2 нижче. Присутність аморфного матеріалу для кондиціонованого глікопіролату або спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату (t=49 год.) визначали, застосовуючи DVS, представлено на Фіг. 28 та 30. Препарат 3 (тільки глікопіролат; 50 C при 50 % відносної вологості.) та препарат 4 (Глікопіролат та стеарат магнію (95:5 мас./мас.); 50 C при 50 % відносної вологості.) Нетонкоподрібнений глікопіролат 15 г (D10=11,3 мкм, D50=98,0 мкм, D90=281 мкм) додавали до вхідного отвору порошку AS-50 спірального струменевого млину (Вхідний тиск = 0,5 МПа (5 бар), Тиск при подрібнені = 0,3 МПа (3 бар), середня швидкість подачі = 2 г/хв.), застосовуючи повітря, яке має вологість нижче 20 % відносної вологості, та подрібнений на струменевому млині глікопіролат вивантажували з фільтру з приймачем для пилу з розміром пор 0,2 мкм. Препарат 4 отримували, як зазначено вище для препарату 3, але замість цього використовували глікопіролат та стеарат магнію (95:5 мас./мас.), які попередньо змішували в скляному стакані, застосовуючи металевий шпатель протягом 30 секунд перед спільним тонким подрібненням. Розподілення частинок за розміром для препарату 3 (D10=0,283 мкм, D50=1,75 мкм, D90=7,41 мкм), препарату 4 (D10=0,266 мкм, D50=1,22 мкм, D90=3,07 мкм) визначали, застосовуючи аналіз Malvern Mastersizer (як зазначено вище), та це представлено на Фіг. 17 та 19, та в таблиці 1 нижче. Камеру стабільності готували та врівноважували при 50 °C при 50 % відносної вологості. Після того як тонко подрібнювали, глікопіролат або спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат безпосередньо (< 5 хвилин) піддавали післятонкоподрібненій обробці, забезпечуючи те, щоб частинки в рівній мірі піддавалися дії даних умов. Рівні вологості контролювалися протягом періоду врівноваження та процесу кондиціонування, як зазначено вище. Подрібнений глікопіролат (Препарат 3) та спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат (Препарат 4) кожен кондиціонували, застосовуючи піддавання дії до 50 °C при 50 % відносної вологості. протягом щонайменше 49 год. Шар порошку регулярно переміщували, розрівнюючи металевим шпателем. Через 49 год., зразки кондиціонованого глікопіролату та спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату вилучали для аналізу. Розподілення частинок за розміром (t=49 год.) визначали, застосовуючи аналіз Malvern Mastersizer, як зазначено вище (D10=1,94 мкм, D50=16,5 мкм, D90=327 мкм для препарату 3 та D10=0,437 мкм, D50=3,74 мкм, D90=269 мкм для препарату 4), та це представлено на Фіг.18 та 20, та в таблиці 1 нижче. Присутність аморфного матеріалу для кондиціонованого спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату (t=49 год.) визначали, застосовуючи DVS, це представлено на Фіг.31. Препарат 5 (тільки глікопіролат; 6 °C при 86 % відносної вологості.) та препарат 6 (Глікопіролат та стеарату магнію (95:5 мас./мас.); 6 °C при 86 % відносної вологості.) Нетонкоподрібнений глікопіролат 15 г (D10=11,3 мкм, D50=98,0 мкм, D90=281 мкм) додавали до вхідного отвору порошку спірального струменевого млину AS-50 (Вхідний тиск = 0,5 МПа (5 бар), Тиск при подрібнені = 0,3 МПа (3 бар), середня швидкість подачі = 2 г/хв.), застосовуючи повітря, яке має вологість нижче 20 % відносної вологості, та подрібнений на струменевому млині глікопіролат вивантажували з фільтру з приймачем для пилу з розміром пор 0,2 мкм. Препарат 6 отримували, як зазначено вище для препарату 5, але замість цього використовували глікопіролат та стеарат магнію (95:5 мас./мас.), які попередньо змішували в скляному стакані, застосовуючи металевий шпатель протягом 30 секунд перед спільним тонким подрібненням. Розподілення частинок за розміром для препарату 5 (представлене як D10=96,7 мкм, D50=569 мкм, D90=1580 мкм) та препарату 6 (D10=0,276 мкм, D50=1,52 мкм, D90=3,97 мкм) для подрібненого глікопіролату (t=0) визначали, застосовуючи аналіз Malvern Mastersizer, як зазначено вище, та це представлено на Фіг.21 та 23, та в таблиці 1 нижче. Холодильник готували та врівноважували при 6 °C при 86 % відносної вологості. Після того як тонко подрібнювали, глікопіролат або спільно подрібнений на струменевому млині 20 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 глікопіролат безпосередньо (< 5 хвилин) піддавали післятонкоподрібненій обробці, забезпечуючи те, щоб частинки в рівній мірі піддавалися дії даних умов. Рівні вологості контролювалися протягом періоду врівноваження та процесу кондиціонування, як зазначено вище. Подрібнений та спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат кондиціонували, застосовуючи піддавання дії до 6 °C при 86 % відносної вологості. протягом 49 год. Шар порошку регулярно переміщували, розрівнюючи металевим шпателем. Через 49 год., зразки кондиціонованого глікопіролату вилучали для аналізу. Розподілення частинок за розміром для препарату 5 (представлене як D 10=0,410 мкм, D50=3,03 мкм, D90=253 мкм) та препарату 6 (представлене як D 10=0,314 мкм, D50=2,01 мкм, D90=70,8 мкм) для кондиціонованого глікопіролату (t=49 год.) визначали, застосовуючи аналіз Malvern Mastersizer, як зазначено вище, та це представлено на Фіг. 22 (Препарат 5), Фіг. (Препарат 6) та в таблиці 1 нижче. Присутність аморфного матеріалу для кондиціонованого глікопіролату (t=49 год.) визначали, застосовуючи DVS, та це представлено на Фіг. 32 та 33 для препаратів 5 та 6, відповідно. Препарат 7 (Глікопіролат та стеарат магнію (95:5 мас./мас.); 24 C при 45 % відносної вологості.) 15 г нетонкоподрібненого глікопіролату (D10=11,3 мкм, D50=98,0 мкм, D90=281 мкм) попередньо змішували зі стеаратом магнію в скляному стакані, застосовуючи металевий шпатель протягом 30 секунд перед тонким подрібненням тонким подрібненням в спіральному струменевому млині AS-50 (Вхідний тиск = 0,5 МПа (5 бар), Тиск при подрібнені = 0,3 МПа (3 бар), середня швидкість подачі = 2 г/хв.), застосовуючи повітря, яке має вологість нижче 20 % відносної вологості, та спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат вивантажували з фільтру з приймачем для пилу з розміром пор 0,2 мкм. Спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат кондиціонували, застосовуючи піддавання дії умов навколишнього середовища лабораторії (24 °C ± 3 °C при 45 % відносної вологості. ± 5 % відносної вологості. протягом 72 год., шляхом вивантаження тонкоподрібненого порошку з струменевого млину на лоток з нержавіючої сталі. Шар порошку не перемішували взагалі протягом даного часу. Через 72 год., зразок глікопіролату вилучали. Розподілення частинок за розміром (представлене як D 10=0,272 мкм, D50=1,53 мкм, D90=3,96 мкм) для кондиціонованого глікопіролату визначали, застосовуючи аналіз Malvern Mastersizer, як зазначено вище, та це представлено на Фіг. 25 та в таблиці 1 нижче. Присутність аморфного матеріалу для кондиціонованого спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату визначали, застосовуючи DVS, та це представлено на Фіг. 34 нижче. Препарат 8 (Глікопіролат та стеарат магнію (95:5 мас./мас.); 24 C при 45 % відносної вологості.; відкрита скляна ємність) 25 г нетонкоподрібненого глікопіролату (D10=11,3 мкм, D50=98,0 мкм, D90=281 мкм) попередньо змішували зі стеаратом магнію в скляному стакані, застосовуючи металевий шпатель протягом 30 секунд перед тонким подрібненням в спіральному струменевому млині AS-50 (Вхідний тиск = 0,5 МПа (5 бар), Тиск при подрібнені = 0,3 МПа (3 бар), середня швидкість подачі = 2 г/хв.), застосовуючи повітря, яке має вологість нижче 20 % відносної вологості, та спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат вивантажували з фільтру з приймачем для пилу з розміром пор 0,2 мкм. Розподілення частинок за розміром (представлене як D10=0,270 мкм, D50=1,41 мкм, D90=3,66 мкм) для спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату (t=0) визначали, застосовуючи аналіз Malvern Mastersizer, як зазначено вище, та це представлено на Фіг. 8 та в таблиці 1 нижче. Зразок спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату (приблизно 5 г) кондиціонували, застосовуючи піддавання дії умов навколишнього середовища лабораторії (24 °C ± 3 °C при 45 % відносної вологості. ± 5 % відносної вологості.) протягом 144 год. в негерметичній скляній ємності. Шар порошку не перемішували взагалі протягом даного часу. Через 144 год. вилучали зразок кондиціонованого спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату. Розподілення частинок за розміром (представлене як D 10=0,289 мкм, D50=1,70 мкм, D90=8,73 мкм) для кондиціонованого спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату визначали, застосовуючи аналіз Malvern Mastersizer, як зазначено вище, та це представлено на Фіг.26 та в таблиці 1 нижче. Присутність аморфного матеріалу для t=0 та зразків кондиціонованого спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату визначали, застосовуючи DVS, та це представлено на 21 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фіг.35 та 36, відповідно. Препарат 9 (Спільно тонкоподрібнений глікопіролат та стеарат магнію (95:5 мас./мас.) потім безпосередньо змішували з лактозою, потім ефективність FPF) Для того, щоб проілюструвати покращення винаходу, розкритого Препаратом 10, наступний контрольний препарат може бути отриманий наступним чином: 25 г нетонкоподрібненого глікопіролату попередньо змішують зі стеаратом магнію (95:5) в скляному стакані, застосовуючи металевий шпатель протягом 30 секунд перед тонким подрібненням в спіральному струменевому млині AS-50 (Вхідний тиск = 0,5 МПа (5 бар), Тиск при подрібнені = 0,3 МПа (3 бар), середня швидкість подачі = 2 г/хв.), застосовуючи повітря, яке має вологість нижче 20 % відносної вологості, та спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат вилучають з фільтру з приймачем для пилу з розміром пор 0,2 мкм. Lactohale® 100 частинки носія лактози (49,85 г) безпосередньо змішують зі спільно подрібненим на струменевому млині глікопіролатом та стеаратом магнію (0,15 г), застосовуючи Diosna (250 мл) при 1000 об./хв. протягом 10 хвилин, отримуючи інгаляційний сухий порошок. Отриманим в результаті інгаляційним сухим порошком наповнюють капсули ГПМЦ розміру 3, аліквотами 25 мг. Препарат 10 (Спільно тонкоподрібнений глікопіролат та стеарат магнію (95:5 мас./мас.), потім безпосередньо кондиціонували, потім змішували з лактозою, потім оцінювали щодо ефективності FPF) Зразок (20 г) препарату спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію (t=0), який отримували в прикладі 9 (тобто препарат перед тим як додають Lactohale® 100 частинки носія - лактозу) піддають процесу кондиціонування. Камеру стабільності (Vindon Scientific, 5600S, Серійний номер 16743) готують та врівноважують при 25 °C при 60 % відносної вологості. Після того як тонко подрібнювали, зразок спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію безпосередньо піддають післятонкоподрібненій обробці, забезпечуючи частинки, які в рівній мірі піддаються впливу даних умов. Рівні вологості контролюють протягом періоду врівноваження та процесу кондиціонування, застосовуючи електронний крихітний тег, розташований в межах камери стабільності. Спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат кондиціонують, застосовуючи піддавання дії до 25 °C при 60 % відносної вологості. Зразки (0,15 г) даного спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію, які піддають кондиціонуванню, видаляють через 30 хвилин, 1 годину, 2 години, 3 години, 4 години, 5 годин, 24 години та 48 годин, та змішують з Lactohale® 100 частинками носія - лактози (49,85 г) мкм), застосовуючи Diosna (250 мл) при 1000 об./хв. протягом 10 хвилин, отримуючи інгаляційний сухий порошок. Отриманими в результаті інгаляційними сухими порошками наповнюють капсули ГПМЦ розміру 3, аліквотами 25 мг. Препарат 11 (Спільно подрібнений глікопіролат – стеарат магнію (95:5 мас./мас.) потім кондиціонують при 25 C при 60 % відносної вологості. на сталевому лотку (без перемішування) протягом 1 години, потім змішували з лактозою) Для того, щоб проілюструвати покращення винаходу, наступний контрольний препарат можуть отримувати, застосовуючи наступну альтернативну методику подрібнення: 25 г нетонкоподрібненого глікопіролату попередньо змішують зі стеаратом магнію (95:5) в скляному стакані, застосовуючи металевий шпатель протягом 30 секунд перед спільним подрібненням на ножовому млині (швидкість обертання ротору = 1500 об./хв., тривалість = 10 хвилин), та спільно подрібнений глікопіролат та стеарату магнію вилучають з камери спільного подрібнення. Камеру стабільності (Vindon Scientific, 5600S, Серійний номер 16743) готують та врівноважують при 25 °C при 60 % відносної вологості. Спільно подрібнений глікопіролат та стеарат магнію безпосередньо піддають тонкоподрібнюючій обробці, забезпечуючи частинки, які в рівній мірі піддаються впливу даних умов. Рівні вологості контролюють протягом періоду врівноваження та процесу кондиціонування, застосовуючи електронний крихітний тег, розташований в межах камери стабільності. Шар порошку не перемішують. Спільно подрібнений глікопіролат та стеарат магнію кондиціонують, застосовуючи піддавання дії до5 °C при 60 % відносної вологості. протягом від 5 хвилин до щонайменше 49 год., та резервували в герметичні ємності для аналізу через 72 години після подрібнення. Препарат 12 (Спільно тонкоподрібнений глікопіролат – стеарат магнію (95:5 мас./мас.), потім зберігають в висушеному навколишньому середовищі 25 C при 0 % відносної вологості. (без 22 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 перемішування), потім змішують з лактозою) 25 г нетонкоподрібненого глікопіролату попередньо змішують зі стеаратом магнію в скляному стакані, застосовуючи металевий шпатель протягом 30 секунд перед тонким подрібненням в спіральному струменевому млині AS-50 (Вхідний тиск = 0,5 МПа (5 бар), Тиск при подрібнені = 0,3 МПа (3 бар), середня швидкість подачі = 2 г/хв.), застосовуючи повітря, яке має вологість нижче 20 % відносної вологості, та спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат вилучають з фільтру з приймачем для пилу з розміром пор 0,2 мкм. Після того як тонко подрібнювали, спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат та стеарат магнію безпосередньо піддають післятонкоподрібненій обробці, яка включає розташування порошку на лотку в герметичній камері, що містить в надлишку десикант – пентоксид фосфору. Спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат та стеарат магнію та пентоксид фосфору не об'єднують. Герметична камера знаходиться при температурі 25 °C з 0-5 % відносної вологості, що в той же час гарантуватиме частинки, які в рівній мірі піддаються впливу даних умов, протягом всього періоду даної обробки. Рівні вологості контролюють протягом періоду врівноваження камери та процесу обробки, застосовуючи електронний крихітний тег, розташований в межах камери стабільності. Шар порошку не перемішують. Контрольний експеримент: Препарат 12a Lactohale® 100 частинками носія - лактози (49,85 г) безпосередньо змішують зі зразком, обробленого спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію (0,15 г), застосовуючи Diosna (250 мл) при 1000 об./хв. протягом 10 хвилин, отримуючи інгаляційний сухий порошок. Отриманим в результаті інгаляційним сухим порошком заповнюють капсули ГПМЦ розміру 3 аліквотами 25 мг. Препарат 12b Після того, як зразок обробленого (висушеного) спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію беруть для препарату 12a, решту обробленого спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію (Препарат 12b) піддають дії кондиціонування. Камеру стабільності (Vindon Scientific, 5600S, Серійний номер 16743) готують та врівноважують при 25 °C при 60 % відносної вологості. Рівні вологості контролюють протягом періоду врівноваження та процесу кондиціонування, застосовуючи електронний крихітний тег, розташований в межах камери стабільності. Оброблений (висушений) спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат та стеарат магнію (Препарат 12b) кондиціонують, застосовуючи піддавання дії 25 °C при 60 % відносної вологості. протягом 71 годин, при цьому зразки приймаються через регулярні проміжки часу, та дані зразки резервують в герметичні ємності для аналізу через 72 години з моменту початку процесу кондиціонування. Під час кондиціонування шар порошку регулярно переміщують, розрівнюючи шар порошку металевим шпателем. Lactohale® 100 частинки носія - лактозу (49,85 г) безпосередньо змішують зі зразками щойно кондиціонованого спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію (0,15 г), застосовуючи Diosna (250 мл) при 1000 об./хв. протягом 10 хвилин, отримуючи інгаляційний сухий порошок. Отриманим в результаті інгаляційним сухим порошком заповнюють капсули ГПМЦ розміру 3, аліквотами 25 мг. Зведені дані (Запуск PSD) Таблиця 1 Розподілення часток за розмірами (мкм) D50 (мкм) 1,66 3,10 1,41 1,87 1,75 16,5 D10 Препарат 1 (t=0 год.) Препарат 1 (t=49 год.)* Препарат 2 (t=0 год.) Препарат 2 (t=49 год.)* Препарат 3 (t=0 год.) Препарат 3 (t=49 год.) (мкм) 0,283 0,410 0,270 0,308 0,283 1,940 23 d90 (мкм) 5,40 475 3,66 69,6 7,41 327 Об'єм 30 % за об'ємом препарату становить менше, ніж 5 мкм). Параметри кондиціонування включали температурні діапазони від 6 °C до 50 °C та діапазони вологості від 50 % до 86 % відносної вологості. Препарати 2, 4, 6, 7 та 8 відповідно до винаходу мають кращі результати, ніж препарати 1, 3 та 5. Сліди D90, D50 та D10 для препаратів 1 та 2 забезпечують більшу деталь кращого продукту, отриманого коли спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат кондиціонують, застосовуючи піддавання дії вологи спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та антиадгезивного агента при температурі 25 °C та відносній вологості 60 % відносної вологості. протягом щонайменше 60 хвилин. Фіг.12 показує, що Препарат 1 (тільки глікопіролат) починав з високого D90-791 мкм, але яке швидко зменшується до 394 мкм після 20 хвилин кондиціонування, та D90 залишається в межах даного діапазону решти періоду кондиціонування. На противагу цьому, Препарат 2 (спільно подрібнений на струменевому млині глікопіролат та стеарат магнію) починав з вищого D90-1230 мкм, яка зменшився тільки до 859 мкм через 20 хвилин, та залишається вище Препарату 1 до 60 хвилин кондиціонування. Звідси можна зробити висновок, що Препарат 1 досягається стабільних D 90 набагато більш швидко, ніж Препарат 2. Не бажаючи бути пов'язаними будь-якою теорією, вважається, що стеарат магнію затримує процес кондиціонування, як продемонстровано на Фіг.12. Несподівано, однак, D 90 для препарату 2 продовжує зменшуватись значно нижче, за Препарат 1, досягаючи D 90, що становить тільки 4 % від D90 у Препараті 1 через 90 хвилин. D90 для препарату 2 продовжує залишатися значно нижчим, ніж для Препарат 1 для залишкового процесу кондиціонування. Кондиціоновані частинки є кристалічними та фізично стабільними; в наслідок цього, D 90 для Препаратів 1 та 2 після кондиціоновання буде залишатися помітно різним. Аналогічним чином, значення D90 та D10 для препарату 2 є також надзвичайними в порівнянні з Препаратом 1 після 60 хвилин кондиціонування; сліди більше ніколи не перетиналися, показуючи, що можливим є відрізнити один від одного "подрібнений та кондиціонований продукт" та "спільно подрібнений на струменевому млині та кондиціонований продукт", ґрунтуючись на розподіленні частинок за розміром (див. Фіг.13, 14, 15 та 16). Зразок t=0 який був взятий з Препарату 5 для аналізу мав початкову сукупну фракцію до 5 мкм, яка становила тільки 5,26 %, та набагато менше, ніж у інших контрольних препаратів, Препарат 1 та 3. Існувала затримка перш, ніж цей зразок аналізували, дозволяючи агломерації завершитись, тим самим ілюструючи на практиці технічну проблему з обробкою глікопіролату (дивіться Фіг. 21). Методології, що використовуються для створення Препаратів 7 та 8 демонструють, що спільне подрібнення на струменевому млині з магнієм надає більшу гнучкість процесу кондиціонування, усуваючи необхідністьперемішування або перевертання препарату в умовах способу (дивіться Фіг.25 та Фіг.26). Дисперсія для препарату 2, як правило, перевершує Препарат 1, але обчислена дисперсії знаходиться під впливом непропорційно високого значення D90. Таблиця 2 чітко показує, що спільно подрібнений на струменевому млині та кондиціонований продукт є здатним зберігати значення дисперсії менше, ніж 50 перед змішуванням з частинками носія. На додаток до даних про розмір часток, аналіз DVS проводили на багатьох зразках глікопіролату, як безпосередньо після подрібнення та після кондиціонування. Ці сліди DVS показують, що безпосередньо після подрібнення тонкоподрібнений глікопіролат є фізично нестабільним, адсорбує та абсорбує вологу, не зважаючи на те, що спочатку має прийнятне розподілення частинок за розмірами (див. Фіг.4 та 27). На відміну від цього, кондиціонований тонкоподрібнений глікопіролат поглинає вологу на своїй поверхні у впорядкованій та прогнозованій манері (зображені, застосовуючи суцільну криву сліду) у відповідь на зміни в парі, присутній в DVS камері (зображені застосовуючи тонкий пунктирний слід), та аналогічно вивільняє вологу з даної поверхні, коли умови пом'якшуються (див. Фіг.28, 30 та 32). Аналіз DVS також показує, що "спільно подрібнений на струменевому млині та кондиціонований продукт" в той час як спочатку має значні кількості аморфного матеріалу (див. Фіг. 29 та 35) також досягає фізично стабільного стану (див. Фіг.30, 31, 33, 34 та 36). В деяких випадках, піки все ще можуть бути присутніми на сліді DVS (суцільна лінія) для кондиціонованого матеріалу, але вони є в 25 UA 115958 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кількості меншій ніж для вихідного матеріалу, що вказує на зменшення аморфного матеріалу в результаті процесу кондиціонування. Ще одним показником того, що аморфний матеріал зменшився, є висота цих піків. Зменшена висота піку відповідає зниженню зміни маси протягом тривалості процедури аналізу DVS, це означає, що менше вологи було поглинуто зразком (див. Фіг.29 або Фіг. 35). Дане порівняння є можливим оскільки препарати мають подібні ділянки поверхні. Препарати 13a-d Чотири окремих препарати глікопіролату були зроблені та проаналізовані наступним чином: Аналіз розміру частинки (Сухий аналіз) Розподілення частинок за розміром для препаратів тонкоподрібненого глікопіролату визначали, застосовуючи аналіз Malvern Mastersizer (Malvern Mastersizer 3000, застосовуючи сухий дисперсійний спосіб Aero S при 0,4 МПа (4 бар) та швидкість подачі 30-40 %). Оптичні властивості, які використовуються, включали показник заломлення 1,52 та значення поглинання 1,0. Аналіз розміру частинки (Вологий аналіз) Розподілення частинок за розміром для препаратів тонкоподрібненого глікопіролату визначали, застосовуючи Malvern Mastersizer 3000, застосовуючи гідровузол MV вологої дисперсії наступним чином: блок дисперсія наповнювали ізооктаном (2,2,4-триметилпенттаном). Швидкість насоса встановлювали на 3000 об./хв. Десять мілілітрів 0,1 % лецитину в ізооктані додавали до приблизно 10 мг препарату тонкоподрібненого глікопіролату, дану попередню дисперсію потім обробляли ультразвуком протягом 3 хвилин, застосовуючи Sonopuls звуковий зонд з 50 % інтенсивністю. Дисперсні частинки додавали до блоку дисперсії, щоб досягти затемнення 5-15 %. Оптичні властивості, які використовуються, включали показник заломлення 1,52 та значення поглинання 1,0 для глікопіролату, та показник заломлення 1,45 та значення поглинання 1,0 для стеарату магнію, та показник заломлення 1,391 для изооктану. Виконували шість повторів на вимірювання. Динамічна сорбція пари Аморфний вміст для тонкоподрібненого глікопіролату оцінювали за DVS, застосовуючи SMS DVS Advantage інструмент, який знаходився при температурі 25 °C. вологість підвищували від 0 до 90 % відносної вологості, потім повертали до 0 % відносної вологості. З кроком 10 % відносної вологості, зміни між кроками, які були викликані зміною маси 0,0001 (%dm/dt). Препарати 13a (Сухий газ подрібнення) та 13b (Вологий газ подрібнення) Нетонкоподрібнений глікопіролат (15 г, D10=20,6 мкм, D50=148,7 мкм, D90=409,7 мкм, визначали застосовуючи спосіб вологого аналізу Malvern Mastersizer 3000) попередньо перемішували в скляному стакані, застосовуючи металевий шпатель протягом 30 секунд перед тонким подрібненням в спіральному струменевому млині AS-50 (Вхідний тиск = 0,5 МПа (5 бар), Тиск при подрібнені = 0,3 МПа (3 бар), середня швидкість подачі = 2 г/хв.). Препарат 13a отримували, застосовуючи сухий газ подрібнення, який має вологість < 20 % відносної вологості. (2,8-3,5 % відносної вологості.). Препарат 13b отримували, застосовуючи газ подрібнення з підвищеною вологістю (31,6-36,2 % відносної вологості.). Вологість вимірювали, застосовуючи портативний гігрометр із зондом, встановлений у вихідному газовому потоці на виході ємності збору. Зразки щойно тонкоподрібненого глікопіролату безпосередньо аналізували, застосовуючи DVS, вологий та сухий аналіз розміру частинки. Тонкоподрібнені препарати потім безпосередньо кондиціонували у відкритій ємності, в якій кожен препарат тонкоподрібненого глікопіролату піддавали наступним параметрам кондиціонування: 21,8 °C, з вентилюючим повітрям при 43,2 % відносної вологості, пропускаючи над та крізь шар порошку зі 3 швидкістю менше, ніж 0,1 см /с з об'ємним співвідношенням атмосфери, що вентилюється, до насипного об'єму порошку становить більше, ніж 1:1. Після того, як піддавали даним параметрам кондиціонування, зразки тонкоподрібнених препарат аналізували, застосовуючи вологий та сухий аналіз розміру частинки через 10, 30, 45, 60, 90 та 120 хвилин після подрібнення. Препарати 13c (Вологий газ подрібнення та стеарат магнію) та 13d (Сухий газ подрібнення та стеарат магнію) Нетонкоподрібнений глікопіролат (14,25 г, D10=20,6 мкм, D50=148,7 мкм, D90=409,7 мкм визначали, застосовуючи спосіб вологого аналізу Malvern Mastersizer 3000) попередньо перемішували зі стеаратом магнію (0,75 г, D10=2,8 мкм, D50=8,8 мкм, D90=27,4 мкм визначали, застосовуючи спосіб вологого аналізу Malvern Mastersizer 3000) в скляному стакані, застосовуючи металевий шпатель протягом 30 секунд перед тонким подрібненням в спіральному струменевому млині AS-50 (Вхідний тиск = 0,5 МПа (5 бар), Тиск при подрібнені = 0,3 МПа (3 бар), середня швидкість подачі = 2 г/хв.). Препарат 13c отримували застосовуючи газ 26 UA 115958 C2 5 10 15 подрібнення при підвищеній вологості (32,4-37,1 % відносної вологості.). Препарат 13d отримували, застосовуючи сухий газ подрібнення, який має вологість 1000 мкм) на відміну від Препарату 13a. Комбінація вологи та стеарату магнію, однак, зменшує ефективність подрібнення, що в результаті призводить до початкової D50 12,8 мкм для препарату 13c (дивіться Таблиця 5, Вологий аналіз) в порівнянні з 2,05 мкм, 4,06 мкм та 1,52 мкм (Вологий аналіз для препаратів 13a, b та d, відповідно). Як і очікувалося, препарати щойно спільно подрібненого на струменевому млині глікопіролату та стеарату магнію містять аморфний матеріал, коли спільно подрібнений на струменевому млині в сухих умовах, як видно зі сліду DVS для препарату 13d (Фіг. 40). Несподівано, однак, вологий та сухий аналіз розміру частинки показав, що Препарат 13d однорідно мав найкраще розподілення частинок за розміром, як показано, застосовуючи D10, D50 або D90 у всіх точках часу, при порівнянні з контрольними препаратами 13a-c та залишалися стабільними та неагломерованими по всьому процесу кондиціонування, де D 90 ніколи не буде 28