(2s,3r)-n-2((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5-дифторбензамід та його терапевтичне застосування

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 105204

Опубліковано: 25.04.2014

Автори: Беншеріф Меруан, Мазуров Анатолій, Спік Джейсон, Йоханнес Деніел, Джордан Крістен, Хаузер Террі, Муньос Хуліо А., Летчуорт Шерон Рей, Федоров Ніколай

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. (2S,3R)-N-(2-((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5-дифторбензамід (формула І) або його фармацевтично прийнятна сіль

Формула І

2. Сполука за п. 1, яка по суті вільна від одного або більше з

(2R,3S)-N-(2-((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5-дифторбензаміду,

(2R,3R)-N-(2-((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5-дифторбензаміду і

(2S,3S)-N-(2-((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5-дифторбензаміду.

3. Сполука за п. 1 або 2 у вигляді кислотно-адитивної солі, де кислота вибрана з хлористоводневої кислоти, метансульфонової кислоти, малеїнової кислоти, фосфорної кислоти, 1-гідрокси-2-нафтойної кислоти, малонової кислоти, L-винної кислоти, фумарової кислоти, лимонної кислоти, L-яблучної кислоти, R-мигдальної кислоти, S-мигдальної кислоти, бурштинової кислоти, 4-ацетамідбензойної кислоти, адипінової кислоти, галактарової кислоти, ди-п-толуоїл-D-винної кислоти, щавлевої кислоти, D-глюкуронової кислоти, 4-гідроксибензойної кислоти, 4-метоксибензойної кислоти, (1S)-(+)-10-камфорсульфонової кислоти, (1R,3S)-(+)-камфорної кислоти і п-толуолсульфонової кислоти, або її гідрат або сольват.

4. Сполука за п. 3, де молярне відношення кислоти до (2S,3R)-N-(2-((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5-дифторбензаміду складає 1:2 або 1:1.

5. Сполука, вибрана з групи:

моногідрохлориду (2S,3R)-N-(2-((3-пipидинiл)мeтил)-l-aзaбiциклo[2.2.2]oкт-3-ил)-3,5-дифторбензаміду або його гідрату або сольвату;

монофосфату (2S,3R)-N-(2-((3-пipидинiл)мeтил)-1-aзaбiциклo[2.2.2]oкт-3-ил)-3,5-дифторбензаміду або його гідрату або сольвату;

моно-4-гідроксибензоату (2S,3R)-N-(2-((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5-дифторбензаміду або його гідрату або сольвату і

гемі-4-гідроксибензоату (2S,3R)-N-(2-((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5-дифторбензаміду або його гідрату або сольвату.

6. (2S,3R)-N-(2-((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5-дифторбензамід або його фармацевтично прийнятна сіль, що містить менше ніж 25 мас. % (2R,3R)-, (2S,3S)- або (2R,3S)-N-(2-((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5-дифторбензаміду, або окремо, або в комбінації.

7. Сполука за п. 6, що містить менше ніж 15 мас. % (2R,3R)-, (2S,3S)- або (2R,3S)-N-(2-((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5-дифторбензаміду, або окремо, або в комбінації.

8. Сполука за п. 6, що містить менше ніж 5 мас. % (2R,3R)-, (2S,3S)- або (2R,3S)-N-(2-((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5-дифторбензаміду, або окремо, або в комбінації.

9. Сполука за п. 6, що містить менше ніж 2 мас. % (2R,3R)-, (2S,3S)- або (2R,3S)-N-(2-((3-піpидинiл)мeтил)-l-aзaбiциклo[2.2.2]oкт-3-ил)-3,5-дифторбензаміду, або окремо, або в комбінації.

10. Сполука за п. 6, що містить менше ніж 1 мас. % (2R,3R)-, (2S,3S)- або (2R,3S)-N-(2-((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5-дифторбензаміду, або окремо, або в комбінації.

11. (2S,3R)-N-(2-((3-пipидинiл)мeтил)-l-aзaбiциклo[2.2.2]oкт-3-ил)-3,5-дифторбензамід (формула І) або його фармацевтично прийнятна сіль

Формула І

який є по суті кристалічним.

12. Поліморфна форма гідрохлориду (2S,3R)-N-(2-((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5-дифторбензаміду, що характеризується рентгенограмою, що містить один або більше піків у межах ±0,5 градуса 2θ наступних піків:

2θ

8,4

8,8

11,9

13,2

15,2

16,0

17,6

18,4

18,9

19,9

20,1

21,3

23,1

25,4

26,2

13. Поліморфна форма гідрохлориду (2S,3R)-N-(2-((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5-дифторбензаміду, що характеризується рентгенограмою, що по суті відповідає фіг. 9.

14. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-13 при одержанні лікарського засобу для лікування або профілактики захворювань або дисфункцій, опосередкованих a7.

15. Спосіб лікування або профілактики захворювань або дисфункцій, опосередкованих a7, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-13.

16. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 для застосування при лікуванні або профілактиці захворювань або дисфункцій, опосередкованих a7.

17. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-13 при одержанні лікарського засобу для лікування або профілактики захворювання або дисфункції, що вибрано з групи, яка складається з:

і) болю, включаючи один або більше з гострого, неврологічного, запального, нейропатичного, хронічного болю, сильного хронічного болю, післяопераційного болю, болю, пов'язаного зі злоякісними новоутвореннями, стенокардією, нирковою або печінковою колькою, менструацією, мігренню, подагрою, артритом, ревматоїдним захворюванням, тендосиновітом, васкулітом, тригемінальною або герпетичною невралгією, болю при діабетичній нейропатії, каузалгії, болю в поперековій області, синдромів деаферентації й авульсії плечового сплетення;

іі) метаболічного синдрому, збільшення маси тіла, цукрового діабету І типу, цукрового діабету II типу або діабетичної нейропатії;

ііі) запалення, включаючи одне або більше захворювань із псоріазу, астми, атеросклерозу, ідіопатичного пневмосклерозу, хронічного і гострого запалення, ендотоксемії, подагри, гострої псевдоподагри, гострого подагричного артриту, артриту, ревматоїдного артриту, остеоартриту, відторгнення алотрансплантата, хронічного відторгнення трансплантата, астми, атеросклерозу, легеневого ушкодження, залежного від мононуклеарів-фагоцитів, атопічного дерматиту, хронічного обструктивного легеневого захворювання, гострого респіраторного дистрес-синдрому дорослих, гострого торакального синдрому при серповидноклітинному захворюванні, запальних кишкових захворювань, хвороби Крона, виразкового коліту, гострого холангіту, афтозного стоматиту, дивертикуліту, гломерулонефриту, вовчакового нефриту, тромбозу і реакції трансплантат проти хазяїна; і

iv) когнітивних порушень, включаючи одне або більше з вікового порушення пам'яті, незначного когнітивного порушення, пресенільної деменції, хвороби Альцгеймера з раннім початком, сенільної деменції, деменції типу Альцгеймера, деменції типу Альцгеймера від легкого до помірного ступеня тяжкості, деменції з тільцями Леві, судинної деменції, хвороби Альцгеймера, інсульту, комплексу деменції при СНІДі, розладу з дефіцитом уваги, розладу гіперактивності з дефіцитом уваги, дислексії, шизофренії, шизофреніформного розладу, шизоафективного розладу, когнітивних дефіцитів при шизофренії і когнітивної дисфункції при шизофренії.

18. Спосіб лікування або профілактики захворювання або дисфункції, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-13, де захворювання або дисфункцію вибрано з групи, яка складається з:

19. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 для застосування при лікуванні чи профілактиці захворювання або дисфункції, де захворювання або дисфункцію вибрано з групи, яка складається з:

і) болю, включаючи один або більше з гострого, неврологічного, запального, нейропатичного, хронічного болю, сильного хронічного болю, післяопераційного болю, болю, пов'язаного зі злоякісними новоутвореннями, стенокардією, нирковою або печінковою колькою, менструацією, мігренню, подагрою, артритом, ревматоїдним захворюванням, теносиновітом, васкулітом, тригемінальною або герпетичною невралгією, болю при диабетичній нейропатії, каузалгії, болю в поперековій області, синдромів деаферентації й авульсії плечового сплетення;

20. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-13 і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв.

21. Спосіб посилення викликаного ацетилхоліном потоку, що включає введення ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-13.

Текст

Реферат: Даний винахід стосується сполук, що зв'язуються з нейронними нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами і модулюють їхню активність, способів одержання зазначених сполук, фармацевтичних композицій, що містять дані сполуки, і способів застосування цих сполук для лікування широкої розмаїтості станів і розладів, включаючи ті, котрі пов'язані з дисфункцією центральної нервової системи (ЦНС). UA 105204 C2 (12) UA 105204 C2 UA 105204 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Галузь, до якої належить винахід Даний винахід належить до сполук, що зв'язуються з нейронними нікотиновими ацетилхоліновими рецепторами і модулюють їх, до способів одержання зазначених сполук, до фармацевтичних композицій, що містять дані сполуки, і до способів застосування цих сполук для лікування широкої розмаїтості станів і розладів, включаючи ті, які зв'язані з дисфункцією центральної нервової системи (ЦНС). Попередній рівень техніки Терапевтичний потенціал сполук, що націлені на нейронні нікотинові рецептори (NNR), також відомі як нікотинові ацетилхолінові рецептори (nAChR), був предметом декількох оглядів (дивіться, наприклад, Breining et al., Ann. Rep. Med. Chem. 40: 3 (2005), Hogg and Bertrand, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 3: 123 (2004), Suto and Zacharias, Expert Opin. Ther. Targets 8: 61 (2004), Dani et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14: 1837 (2004), Bencherif and Schmitt, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 349 (2002)). Серед видів показань, із приводу яких ліганди NNR були запропоновані як лікувальні засоби, є когнітивні розлади, включаючи хворобу Альцгеймера, розлад з дефіцитом уваги і шизофренія (Newhouse et al., Curr. Opin. Pharmacol. 4: 36 (2004), Levin and Rezvani, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 423 (2002), Graham et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 387 (2002), Ripoll et al., Curr. Med. Res. Opin. 20(7): 1057 (2004), і McEvoy and Allen, Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 433 (2002)); біль і запалення (Decker et al., Curr. Top. Med. Chem. 4(3): 369 (2004), Vincler, Expert Opin. Invest. Drugs 14(10): 1191 (2005), Jain, Curr. Opin. Inv. Drugs 5:76 (2004), Miao et al., Neuroscience 123: 777 (2004)); депресія і тривога (Shytle et al., Mol. Psychiatry 7: 525 (2002), Damaj et al., Mol. Pharmacol. 66: 675 (2004), Shytle et al., Depress. Anxiety 16:89 (2002)); нейродегенерація (О'Nеіll et al., Curr. Drug Targets: CNS Neurol. Disord. 1: 399 (2002), Takata et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 306: 772 (2003), Marrero et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 309:16 (2004)); хвороба Паркінсона (Jonnala and Buccafusco, J. Neurosci. Res. 66: 565 (2001)); аддикція (Dwoskin and Crooks, Biochem. Pharmacol. 63: 89 (2002), Coe et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(22): 4889 (2005)); ожиріння (Li et al., Curr. Top. Med. Chem. 3: 899 (2003)); і синдром Туретта (Sacco et al., J. Psychopharmacol. 18(4): 457 (2004), Young et al., CHn. Then 23(4): 532 (2001)). Існує гетерогенний розподіл підтипів nAChR і в центральній, і в периферичній нервовій системі. Наприклад, підтипами nAChR, що переважають у мозку хребетних, є підтипи α4β2, α7 і α3β2, тоді як підтипом, що переважає у вегетативних гангліях, є α3β4, а переважними підтипами нервовом’язових синапсів є α1β1δγ і α1β1δε (дивіться Dwoskin et al., Exp. Opin. Ther. Patents 10: 1561 (2000) і Holliday et al. J. Med. Chem. 40(26), 4169 (1997)). Обмеженням використання деяких нікотинових сполук є те, що вони зв'язані з різноманітними небажаними побічними ефектами внаслідок неспецифічного зв'язування з множиною підтипів nAChR. Наприклад, зв'язування з м'язовими і гангліонарними підтипами nAChR, і їхня стимуляція може привести до побічних ефектів, що можуть обмежити застосовність конкретної сполуки, що зв'язується з нікотиновими рецепторами, як терапевтичного засобу. Сполуки за даним винаходом виявляють високий ступінь специфічного зв'язування з підтипом α7 nAChR і низьку афінність до підтипу α4β2, а також гангліонарних і м'язових підтипів nAChR. Таким чином, дані сполуки можуть служити як терапевтичні модулятори α7 nAChR у пацієнтів, що потребують такого лікування, не викликаючи побічних ефектів, визначуваних неспецифічним зв'язуванням з підтипами nAChR. Короткий опис суті винаходу Даний винахід включає (2S,3R)-N-2-((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5дифторбензамід (формула I) або його фармацевтично прийнятну сіль. Формула I Сполука за даним винаходом зв'язується з високою афінністю з NNR підтипу α7 і виявляє 1 UA 105204 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 селективність до даного підтипу щодо підтипу α4β2 NNR, а також відносно гангліонарних і м'язових підтипів. Даний винахід включає фармацевтичні композиції, що містять сполуку по даному винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть застосовуватися для лікування або профілактики широкої розмаїтості станів або розладів, включаючи ті розлади, що характеризуються дисфункцією нікотинової холінергічної нейропередачі або дегенерацією нікотинових холінергічних нейронів. Даний винахід включає спосіб лікування або профілактики розладів і дисфункцій, таких як розлади і дисфункції ЦНС, запалення, запальної реакції, зв'язаної з бактеріальною і/або вірусною інфекцією, болю, метаболічного синдрому, аутоімунних розладів або інших розладів, більш детально описаних у даній заявці. Даний винахід включає спосіб модулювання неоваскуляризації. Способи включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом, включаючи її сіль, або фармацевтичну композицію, що включає такі сполуки. Крім того, даний винахід включає сполуки, що можуть застосовуватися як діагностичні агенти і в дослідженнях зв'язування рецепторів, як описано в даній заявці. Зазначені вище й інші аспекти даного винаходу в подальших деталях пояснюються нижче в докладному описі і представлених прикладах. Короткий опис креслень На фіг. 1 зображене розпізнавання нового об’єкту (NOR) залежно від дози (2S,3R)-N-2-((3піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5-дифторбензаміду або його фармацевтично прийнятної солі. Статистично значний ефект спостерігався для доз, таких низьких, як 0,1 мг/кг. На фіг. 2 зображені дані, використовувані для визначення мінімальної ефективної дози для розпізнавання нового об’єкту (NOR) після введення (2S,3R)-N-2-((3-піридиніл)метил)-1азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5-дифторбензаміду або його фармацевтично прийнятної солі. Статистично значний ефект спостерігався для доз, таких низьких, як 0,03 мг/кг. На фіг. 3 зображене розпізнавання нового об’єкту (NOR) у динаміці в часі після 3-го введення 0,1 мг/кг (2S,3R)-N-2-((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5дифторбензаміду або його фармацевтично прийнятної солі. Статистично значний ефект спостерігався для доз до 6 год. після введення. На фіг. 4 зображене розпізнавання нового об’єкту (NOR) у динаміці в часі після 3-го введення 0,3 мг/кг (2S,3R)-N-2-((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5дифторбензаміду або його фармацевтично прийнятної солі. Статистично значний ефект спостерігався для доз до 18 год. після введення. На фіг. 5 зображена залежність реакції від дози для кожної зі сполуки A і сполуки B при взаємодії з нікотиновими рецепторами α7. На фіг. 6 зображена електрофізіологічна реакція на спільне застосування кожної зі сполуки A і сполуки B з ацетилхоліном (Ach). На фіг. 7A, 7B і 7C зображена електрофізіологічна реакція для взаємодії сполуки A з Ach, відносно активації нікотинового рецептора α7. На фіг. 8A, 8B і 8C зображена електрофізіологічна реакція для взаємодії сполуки B з Ach, відносно активації нікотинового рецептора α7. Фіг. 9 представляє рентгенограму для моногідрохлориду сполуки A. Фіг. 10 представляє кристалічну структуру моногідрохлориду сполуки A. Фіг. 11 представляє рентгенограму для гемі-галактарату сполуки A. На фіг. 12 ілюструється накладення шести (6) різних рентгенограм для солей по скринінгу солей сполуки A. Фіг. 13 ілюструє результати оцінки (2S,3R)-N-2-((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3ил)-3,5-дифторбензаміду при термічній гіпералгезії, викликаної CFA (повним ад’ювантом Фрейнда). Кожну з тестованої речовини, морфіну і носія, уводили підшкірно групам з 8 щурів SD через 24 години після ін'єкції CFA. Термічну гіпералгезію виконували перед ін'єкцією CFA (preCFA), перед лікуванням і через 1 годину після підшкірної ін'єкції. Для порівняння груп лікування і контрольної групи, що одержувала носій, використовували односторонній варіаційний аналіз ANOVA з наступним застосуванням критерію Даннетта. Відмінності вважалися значимими при рівні *P

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Preparation and therapeutic applications of (2s,3r)-n-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide

Автори російською

Bencherif, Merouane, Fedorov, Nikolai, Hauser, Terry, Jordan, Kristen, Letchworth, Sharon, Rae, Mazurov, Anatoly, Munoz, Julio, A., Speake, Jason, Yohannes, Daniel

МПК / Мітки

МПК: A61P 25/06, A61P 25/02, A61P 29/00, A61K 31/439, A61P 3/00, C07D 453/02, A61P 25/04, A61P 25/28

Мітки: 2s,3r)-n-2((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5-дифторбензамід, застосування, терапевтичне

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/57-105204-2s3r-n-23-piridinilmetil-1-azabiciklo222okt-3-il-35-diftorbenzamid-ta-jjogo-terapevtichne-zastosuvannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">(2s,3r)-n-2((3-піридиніл)метил)-1-азабіцикло[2.2.2]окт-3-ил)-3,5-дифторбензамід та його терапевтичне застосування</a>

Подібні патенти