Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту

Реферат: (72) Винахідник(и): Плачетка Джон Р. (US) (73) Власник(и): ПОУЗЕН ІНК., 1414 Raleigh Road, Suite 400, Chapel Hill, NC 27517, United States of America (US) (74) Представник: Мошинська Ніна Миколаївна, реєстр. №115 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: US 2011/008432 А1, 13.01.2011 WO 2009/145905 А1, 03.12.2009 DU JIANGBO ET AL. Pharmacokinetics and Bioavailability of Aspirin Enteric-coatingTablet and Controlled-release Capsule in Man / CHINA PHARMACY, BEIJING. - 02.1998. URL: http://en.cnki.com.cn/Article_en/CJFDTOTALZGYA199802015.htm VAZ-DA-SILVA M. ET AL. Relative Bioavailability of Two Enteric-Coated Formulations of Omeprazole following Repeated Doses in Healthy Volunteers / CLINICAL DRUG INVESTIGATION. 01.03.2001. - vol. 21, № 3. - Р. 203-210 GURBEL P. A. ET AL. Pharmacodynamic Evaluation of Clopidogrel Plus PA32540: The Spaced PA32540 With Clopidogrel Interaction Gauging (SPACING) Study / CLINICAL PHARMACOLOGY & THERAPEUTICS. 02.11.2011. - vol. 90, № 6. - Р. 860-866 PAUL A. GURBEL ET AL. Aspirin 325 mg + Immediate-Release Omeprazole 20 mg): Aspirin Therapy Combining Greater Thromboxane Suppression and Lower Upper Gastrointestinal Damage / CIRCULATION. 01.10.2008. - vol. 118, № 18 Suppl 2. - Р. S855 КОМПОЗИЦІЇ, ЯКА МІСТИТЬ ОМЕПРАЗОЛ Й UA 115139 C2 (12) UA 115139 C2 Винахід стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: введення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить приблизно 325 мг ацетилсаліцилової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі і приблизно 40 мг омепразолу або його фармацевтично прийнятної солі, де вказану стандартну лікарську форму вводять приблизно за 1 годину до прийому їжі пацієнтом. UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 За даною заявкою запитується пріоритет за попередньою патентною заявкою США № 61/580861, зареєстрованою 28 грудня 2011 року, і попередньою патентною заявкою США № 61/585432, зареєстрованою 11 січня 2012 року, повний зміст яких, таким чином, включений в даний опис як посилання. Передумови винаходу 1. Галузь винаходу Даний винахід в основному стосується галузі медицини, фармакології і фармацевтики. Зокрема він стосується композицій і способів доставки фармацевтичних засобів пацієнту, який потребує цього. Фармацевтична композиція знаходиться в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль. 2. Передумови винаходу Більше 15 мільйонів американців щодня приймають нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЗ) як лікування болю або запалення. На жаль, багато з цих НПЗЗ пов'язані з високою частотою кишкових ускладнень, включаючи гастрит, диспепсію, виразку шлунка і дванадцятипалої кишки, перфорації і кровотечу. Очевидно, основним фактором, що бере участь у розвитку кишкових пошкоджень, є наявність кислоти в шлунку і верхніх відділах тонкого кишечнику. Протягом останніх років починалися спроби знизити шлунково-кишковий ризик, асоційований із прийомом НПЗЗ, за допомогою введення засобів, які інгібують секрецію кислоти в шлунку, таких, як, наприклад, інгібітори протонної помпи, разом із НПЗЗ. Наприклад, патент США № 6926907 стосується щонайменше одного лікарського засобу, який містить інгібітор протонної помпи, що підвищує pН у шлунково-кишковому тракті пацієнта, з наступним прийомом НПЗЗ. Ця й аналогічна сполуки можуть бути ефективними в поліпшенні переносимості НПЗЗ завдяки дозам омепразолу й ацетилсаліцилової кислоти, за допомогою яких досягають бажаної фармакодинамічної відповіді і значень фармакокінетичних показників. Параметри, що можуть впливати на бажану фармакодинамічну відповідь і значення фармакокінетичних показників, включають, як необмежуючі приклади, наприклад, дозування кожного лікарського засобу; величину абсорбції лікарського засобу; величину розподілу лікарського засобу і тривалість уведення лікарського засобу. Існує потреба в клінічно ефективному терапевтичному засобі, за допомогою якого пацієнту, який потребує цього, доставляють фармацевтичну композицію в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, протягом періоду часу, достатнього для досягнення внутрішньошлункового pН приблизно 4 або вище й ефективного рівня ацетилсаліцилові кислоти в плазмі. Суть винаходу Даний винахід стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає введення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище, де одну стандартну лікарську форму вводять для досягнення: i) фармакокінетичного (pk) профілю ацетилсаліцилової кислоти, у якому: a) доза має середню Cmax ацетилсаліцилової кислоти від приблизно 2,0 до приблизно 3,0 мкг/мл і має медіану часу до досягнення максимальної концентрації (Tmax) від приблизно 3,0 до приблизно 3,5 години, і/або b) доза має середню Cmax саліцилової кислоти від приблизно 15 до приблизно 16,5 мкг/мл і має медіану часу до досягнення максимальної концентрації (T max) від приблизно 3,0 до приблизно 3,5 години; ii) фармакокінетичного (pk) профілю для омепразолу, де доза має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу, коли дозу вводять, до приблизно 12 годин після введення дози (AUC 0-12) від приблизно 0,8 до приблизно 2,5 години·мкг/мл. Пацієнта, який потребує цього, піддають лікуванню від захворювання або порушення, вибраного з болю і запалення, такого, як серцево-судинне захворювання, остеоартрит, ревматоїдний артрит, анкілозивний спондиліт або їхня комбінація. Фармацевтична композиція може додатково бути направлена на середній % часу, протягом якого внутрішньошлунковий pН залишається приблизно 4,0 або вище, протягом приблизно 24 1 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 годин після досягнення рівноважного стану, щонайменше приблизно 50%, наприклад, більше 60%, такого, як більше 70%. Pk-профіль ацетилсаліцилової кислоти може мати середню C max ацетилсаліцилової кислоти щонайменше 2,36 мкг/мл і середню Cmax саліцилової кислоти щонайменше 15,3 мкг/мл. Pkпрофіль ацетилсаліцилової кислоти може мати середню C max ацетилсаліцилової кислоти від 2,5 до 3 мкг/мл, наприклад, приблизно 2,91 мкг/мл і середню C max саліцилові кислоти щонайменше 16,2 мкг/мл. % коефіцієнта варіації для ацетилсаліцилової кислоти може становити від 50% до 60%, наприклад, приблизно 54%, і коефіцієнт варіації для саліцилової кислоти може становити від 25% до, наприклад, більше 35%, наприклад, приблизно 29%. У випадку омепразолу середня площа під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні дози до приблизно 12 годин після введення дози (AUC0-12) становить від 1,9 години·мкг/мл до 2,3 години·мкг/мл, наприклад, приблизно 2,174 години·мкг/мл. % коефіцієнта варіації середньої площі під кривою концентрації в плазмі відносно часу для омепразолу від початку відліку часу при введенні дози до приблизно 12 годин після введення дози (AUC 0-12) становить від 80% до 90%, наприклад, приблизно 88%. У випадку омепразолу середня площа під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні дози до приблизно 24 годин після введення дози (AUC0-24) становить від 1,9 до 2,3 години·мкг/мл, наприклад, приблизно 2,187 години·мкг/мл. % коефіцієнта варіації середньої площі під кривою концентрації омепразолу в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні дози до приблизно 24 годин після введення дози (AUC0-24) становить від 80% до 90%, наприклад, приблизно 88%. Фармацевтична композиція, за допомогою якої можна досягати зазначеного вище фармакокінетичного (pk) профілю, у стандартній лікарській формі може містити приблизно 325 мг зазначеної ацетилсаліцилової кислоти і приблизно 40 мг зазначеного омепразолу. Стандартну лікарську форму можна вводити протягом періоду щонайменше приблизно 3, 5 або 7 днів. Стандартну лікарську форму можна вводити протягом періоду щонайменше приблизно 14 днів. Стандартна лікарська форма може являти собою багатошарову таблетку, що містить щонайменше одну серцевину і щонайменше перший шар і другий шар, де: і) зазначена серцевина містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; і) зазначений перший шар являє собою покриття, яке щонайменше починає розчинятися, коли pН навколишнього середовища становить приблизно 3,5 або вище; і iii) зазначений другий шар містить омепразол, де зазначений омепразол вивільняється при pН від приблизно 0 або вище, необов'язково, де омепразол вивільняється при pН від приблизно 0 до приблизно 2. В одному з аспектів винахід стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище для досягнення середнього % часу, протягом якого внутрішньошлунковий pН залишається в значенні приблизно 4,0 або вище протягом приблизно 24-годинного періоду після досягнення рівноважного стану щонайменше приблизно 50, наприклад, більше 60%, такого, як більше 70%. В іншому аспекті винахід стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище, для досягнення: i) pk-профілю ацетилсаліцилової кислоти, де доза має середню C max приблизно 2,91 мкг/мл і медіану часу до досягнення максимальної концентрації (T max) від приблизно 3,0 до приблизно 3,5 години, і ii) pk-профілю омепразолу, де доза має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні дози до приблизно 12 годин після введення дози (AUC0-12), що становить приблизно 2,174 години·мкг/мл. Інший аспект стосується доставки фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка забезпечує фармакодинамічну відповідь і/або значення фармакокінетичних показників, представлені в даному описі, пацієнту, що піддається лікуванню від захворювання або порушення, вибраного з болю і запалення. 2 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Додатковий аспект стосується доставки фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка забезпечує фармакодинамічну відповідь і/або значення фармакокінетичних показників, представлені в даному описі, пацієнту, що піддається лікуванню від остеоартриту, ревматоїдного артриту, анкілозивного спондиліту або їхньої комбінації. Ще один додатковий аспект стосується доставки фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка забезпечує фармакодинамічну відповідь і/або значення фармакокінетичних показників, представлені в даному описі, пацієнту з групи ризику. Інший аспект стосується доставки фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка забезпечує фармакодинамічну відповідь і/або значення фармакокінетичних показників, представлені в даному описі, пацієнту з групи ризику, що піддається лікуванню від захворювання або порушення, вибраного з болю і запалення. Додатковий аспект стосується доставки фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка забезпечує фармакодинамічну відповідь і/або значення фармакокінетичних показників, представлені в даному описі, пацієнту з групи ризику, що піддається лікуванню від остеоартриту, ревматоїдного артриту, анкілозивного спондиліту або їхньої комбінації. Інший аспект стосується доставки фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, що забезпечує фармакодинамічну відповідь і/або значення фармакокінетичних показників, представлені в даному описі, за допомогою багатошарової таблетки, яка містить щонайменше одну серцевину і щонайменше перший шар і другий шар, де: і) зазначена серцевина містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; ii) зазначений перший шар являє собою покриття, яке щонайменше починає вивільняти ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, коли pН навколишнього середовища становить приблизно 3,5 або вище; і iii) зазначений другий шар являє собою омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється при pН від приблизно 0 або вище. Інший варіант здійснення стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище для досягнення: середнього % часу, протягом якого внутрішньошлунковий pН залишається в значенні приблизно 4,0 або вище протягом приблизно 24-годинного періоду після досягнення рівноважного стану, щонайменше приблизно 50% і фармакокінетичного (pk) профілю, що має середню максимальну концентрацію в плазмі (C max) ацетилсаліцилової кислоти щонайменше 2,91 мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 54%. Інший варіант здійснення стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від 0 або вище для досягнення: середнього % часу, протягом якого внутрішньошлунковий pН залишається в значенні приблизно 4,0 або вище протягом приблизно 24-годинного періоду після досягнення рівноважного стану, щонайменше приблизно 50% і фармакокінетичного (pk) профілю, що має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні першої дози до приблизно 24 годин після введення першої дози (AUC0-24) омепразолу щонайменше 0,880 години·мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 109%. Інший варіант здійснення стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище для досягнення: середнього % часу, протягом якого внутрішньошлунковий pН залишається в значенні приблизно 4,0 або вище протягом приблизно 24-годинного періоду після досягнення рівноважного стану, щонайменше приблизно 50% і фармакокінетичного (pk) профілю, що має середню максимальну концентрацію в плазмі (C max) ацетилсаліцилової кислоти щонайменше 2,91 мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 3 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 54% і середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні першої дози до приблизно 24 годин після введення першої дози (AUC 0-24) омепразолу щонайменше 0,880 години·мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 55%. Інший варіант здійснення стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище для досягнення: середнього % часу, протягом якого внутрішньошлунковий pН залишається в значенні приблизно 4,0 або вище протягом приблизно 24-годинного періоду після досягнення рівноважного стану, щонайменше приблизно 50% і фармакокінетичного (pk) профілю, що має середню максимальну концентрацію в плазмі (C max) ацетилсаліцилової кислоти приблизно 2,91 мкг/мл і середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні першої дози до приблизно 24 годин після введення першої дози (AUC0-24) омепразолу приблизно 0,880 години·мкг/мл. Ще один додатковий варіант здійснення стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище для досягнення: фармакокінетичного (pk) профілю, що має середню максимальну концентрацію в плазмі (C max) ацетилсаліцилової кислоти щонайменше 2,91 мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 54%. Ще один додатковий варіант здійснення стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище для досягнення: і фармакокінетичного (pk) профілю, що має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні першої дози до приблизно 24 годин після введення першої дози (AUC0-24) омепразолу щонайменше 0,880 години·мкг/мл з % коефіцієнта варіації 109%. Ще один додатковий варіант здійснення стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище для досягнення: фармакокінетичного (pk) профілю, що має середню площу під кривою концентрації у плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні першої дози до приблизно 24 годин після введення першої дози (AUC0-24) омепразолу приблизно 0,880 години·мкг/мл. Додатковий варіант здійснення винаходу стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище для досягнення: i) pk-профілю ацетилсаліцилової кислоти, де доза має середню C max щонайменше 2,91 мкг/мл з % коефіцієнта варіації 54% і медіану часу до досягнення максимальної концентрації (Tmax) від приблизно 3,0 до приблизно 3,5 години, і ii) pk-профілю омепразолу, де доза має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні дози до приблизно 12 годин після введення дози (AUC0-12) щонайменше 2,174 години·мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 88%. Ще один додатковий варіант здійснення стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну 4 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище для досягнення: pk-профілю ацетилсаліцилової кислоти, де доза має середню C max щонайменше 2,91 мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 54% і медіану часу до досягнення максимальної концентрації (Tmax) від приблизно 3,0 до приблизно 3,5 години. Ще один додатковий варіант здійснення стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище для досягнення: pk-профілю омепразолу, де доза має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні дози до приблизно 12 годин після введення дози (AUC0-12), що становить щонайменше 2,174 години·мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 88%. Додатковий варіант здійснення винаходу стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище, для досягнення pkпрофілю омепразолу, де доза має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні дози до приблизно 12 годин після введення дози (AUC0-12) щонайменше 2,174 години·мкг/мл; необов'язково, з % коефіцієнта варіації 88%. Ще один додатковий варіант здійснення стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище, для досягнення: i) pk-профілю ацетилсаліцилової кислоти, де доза має середню C max щонайменше 2,91 мкг/мл з % коефіцієнта варіації 54% і медіану часу до досягнення максимальної концентрації (Tmax) від приблизно 3,0 до приблизно 3,5 години, і ii) pk-профілю омепразолу, де доза має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні дози до приблизно 12 годин після введення дози (AUC0-12), що становить щонайменше 2,174 години·мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 88%, і iii) середнього % часу, протягом якого внутрішньошлунковий pН залишається в значенні приблизно 4,0 або вище протягом приблизно 24-годинного періоду після досягнення рівноважного стану, щонайменше приблизно 50%. Ще один додатковий варіант здійснення стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище, для досягнення: i) pk-профілю ацетилсаліцилової кислоти, де доза має середню C max щонайменше приблизно 2,91 мкг/мл і медіану часу до досягнення максимальної концентрації (T max) від приблизно 3,0 до приблизно 3,5 години, і ii) pk-профілю омепразолу, де доза має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні дози до приблизно 12 годин після введення дози (AUC0-12) приблизно 2,174 години·мкг/мл, і iii) середнього % часу, протягом якого внутрішньошлунковий pН залишається в значенні приблизно 4,0 або вище протягом приблизно 24-годинного періоду після досягнення рівноважного стану, щонайменше приблизно 50%. Інший варіант здійснення стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол 5 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище, для досягнення: i) pk-профілю ацетилсаліцилової кислоти, де доза має середню C max щонайменше 2,91 мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 54% і медіану часу до досягнення максимальної концентрації (Tmax) від приблизно 3,0 до приблизно 3,5 години, і ii) середнього % часу, протягом якого внутрішньошлунковий pН залишається в значенні приблизно 4,0 або вище протягом приблизно 24-годинного періоду після досягнення рівноважного стану, щонайменше приблизно 50%. Ще один додатковий варіант здійснення винаходу стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від 0 або вище, для досягнення: i) pk-профілю омепразолу, де доза має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні дози до приблизно 12 годин після введення дози (AUC0-12), що становить щонайменше 2,174 години·мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 88%, і ii) середнього % часу, протягом якого внутрішньошлунковий pН залишається в значенні приблизно 4,0 або вище протягом приблизно 24-годинного періоду після досягнення рівноважного стану, щонайменше приблизно 50%. Ще один додатковий варіант здійснення стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище, для досягнення: i) pk-профілю ацетилсаліцилової кислоти, де доза має середню C max щонайменше 2,91 мкг/мл з % коефіцієнта варіації 54% і медіану часу до досягнення максимальної концентрації (Tmax) від приблизно 3,0 до приблизно 3,5 години, і ii) pk-профілю омепразолу, де доза має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні дози до 12 годин після введення дози (AUC 012), що становить щонайменше 2,174 години·мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 88%, і iii) середнього % часу, протягом якого внутрішньошлунковий pН залишається в значенні приблизно 4,0 або вище протягом приблизно 24-годинного періоду після досягнення рівноважного стану, щонайменше приблизно 50%; і iv) фармакокінетичного (pk) профілю, що має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні першої дози до приблизно 24 годин після введення першої дози (AUC0-24) омепразолу щонайменше 0,880 години·мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 109%. Додатковий варіант здійснення винаходу стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище, для досягнення: i) pk-профілю ацетилсаліцилової кислоти, де доза має середню C max щонайменше 2,91 мкг/мл з % коефіцієнта варіації 54% і медіану часу до досягнення максимальної концентрації (Tmax) від приблизно 3,0 до приблизно 3,5 години, і ii) pk-профілю омепразолу, де доза має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні дози до приблизно 12 годин після введення дози (AUC0-12) щонайменше 2,174 години·мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 88%, і iii) фармакокінетичного (pk) профілю, що має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні першої дози до приблизно 24 годин після введення першої дози (AUC0-24) омепразолу щонайменше 0,880 години·мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 109%. Ще один додатковий варіант здійснення стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову 6 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище, для досягнення: i) pk-профілю омепразолу, де доза має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні дози до приблизно 12 годин після введення дози (AUC0-12) щонайменше 2,174 години·мкг/мл з % коефіцієнта варіації 29%, і ii) фармакокінетичного (pk) профілю, що має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні першої дози до приблизно 24 годин після введення першої дози (AUC0-24) омепразолу щонайменше 0,880 години·мкг/мл з % коефіцієнта варіації 88%. Ще один додатковий варіант здійснення винаходу стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище, для досягнення: i) pk-профілю омепразолу, де доза має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні дози до приблизно 12 годин після введення дози (AUC0-12) приблизно 2,174 години·мкг/мл, і ii) фармакокінетичного (pk) профілю, що має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні першої дози до приблизно 24 годин після введення першої дози (AUC0-24) омепразолу приблизно 0,880 години·мкг/мл. Інший варіант здійснення стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище, для досягнення: i) pk-профілю ацетилсаліцилової кислоти, де доза має середню C max щонайменше 2,91 мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 54% і медіану часу до досягнення максимальної концентрації (Tmax) від приблизно 3,0 до приблизно 3,5 години, і ii) фармакокінетичного (pk) профілю, що має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні першої дози до приблизно 24 годин після введення першої дози (AUC0-24) омепразолу, що становить щонайменше 0,880 години·мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 109%. Ще один додатковий варіант здійснення винаходу стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище, для досягнення: i) pk-профілю омепразолу, де доза має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні дози до приблизно 12 годин після введення дози (AUC0-12) щонайменше 2,174 години·мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 88%, і ii) середнього % часу, протягом якого внутрішньошлунковий pН залишається в значенні приблизно 4,0 або вище протягом приблизно 24-годинного періоду після досягнення рівноважного стану щонайменше приблизно 50%; і iii) фармакокінетичного (pk) профілю, що має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні першої дози до приблизно 24 годин після введення першої дози (AUC0-24) омепразолу, що становить щонайменше 0,880 години·мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 109%. Інший варіант здійснення стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище, для досягнення: 7 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 i) pk-профілю ацетилсаліцилової кислоти, де доза має середню C max щонайменше 2,91 мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 54% і медіану часу до досягнення максимальної концентрації (Tmax) від приблизно 3,0 до приблизно 3,5 години, і ii) середнього % часу, протягом якого внутрішньошлунковий pН залишається в значенні приблизно 3,0 або вище протягом приблизно 24-годинного періоду після досягнення рівноважного стану, щонайменше приблизно 50%; і iii) фармакокінетичного (pk) профілю, що має середню площу під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні першої дози до приблизно 24 годин після введення першої дози (AUC0-24) омепразолу, що становить щонайменше 0,880 години·мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 109%. В іншому варіанті здійснення ацетилсаліцилова кислота може бути присутньою у вигляді вільної основи в кількості від приблизно 75 мг або в кількості приблизно 100 мг. У ще одному варіанті здійснення ацетилсаліцилова кислота може бути присутньою в еквівалентних кількостях фармацевтично прийнятних солей ацетилсаліцилової кислоти, наприклад, ацетилсаліцилату лізину. У додатковому варіанті здійснення омепразол може бути присутній у вигляді натрієвої солі. У ще одному додатковому варіанті здійснення омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль може бути присутній у кількості, достатній для одержання від приблизно 10 мг до приблизно 50 мг омепразолу. У додатковому варіанті здійснення омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль може бути присутній у кількості, достатній для одержання приблизно 15 мг омепразолу. У ще одному додатковому варіанті здійснення омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль може бути присутній у кількості, достатній для одержання приблизно 20 мг омепразолу. В іншому варіанті здійснення омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль може бути присутній у кількості, достатній для одержання приблизно 40 мг омепразолу. В іншому варіанті здійснення середній % часу, протягом якого внутрішньошлунковий pН залишається в значенні приблизно 4,0 або вище протягом приблизно 24-годинного періоду після досягнення рівноважного стану, становить щонайменше приблизно 35% або щонайменше приблизно 40%. У ще одному додатковому варіанті здійснення середній % часу, протягом якого внутрішньошлунковий pН залишається в значенні приблизно 4,0 або вище протягом приблизно 24-годинного періоду після досягнення рівноважного стану, становить щонайменше приблизно 45%. У ще одному додатковому варіанті здійснення середня максимальна концентрація ацетилсаліцилової кислоти в плазмі (Cmax) становить щонайменше 15,5 мкг/мл з % коефіцієнта варіації 28. У додатковому варіанті здійснення середня максимальна концентрація ацетилсаліцилової кислоти в плазмі (Cmax) становить приблизно 4 мкг/мл. У ще одному додатковому варіанті здійснення середня площа під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні першої дози до приблизно 24 годин після введення першої дози (AUC 0-24) омепразолу становить 0,880 години·мкг/мл з коефіцієнтом варіації 109. В іншому варіанті здійснення середня площа під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні першої дози до приблизно 24 годин після введення першої дози (AUC0-24) омепразолу становить приблизно 0,4 години·мкг/мл. У ще одному варіанті здійснення середня площа під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні першої дози до приблизно 24 годин після введення першої дози (AUC0-24) омепразолу становить приблизно 0,880 години·мкг/мл з % коефіцієнта варіації 109. У ще одному варіанті здійснення середня площа під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні першої дози до приблизно 24 годин після введення першої дози (AUC0-24) омепразолу становить приблизно 0,4 години·мкг/мл. В іншому варіанті здійснення середня площа під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні першої дози до приблизно 24 годин після введення першої дози (AUC0-24) омепразолу становить приблизно 0,5 години·мкг/мл. У ще одному додатковому варіанті здійснення середня площа під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні першої дози до приблизно 24 годин після введення першої дози (AUC0-24) омепразолу становить 0,880 години·мкг/мл з % коефіцієнта варіації 109. 8 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У ще одному додатковому варіанті здійснення винаходу середня площа під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні першої дози до приблизно 24 годин після введення першої дози (AUC 0-24) омепразолу становить приблизно 0,880 години·мкг/мл. В одному з варіантів здійснення фармацевтична композиція в стандартній лікарській формі містить приблизно 325 мг зазначеної ацетилсаліцилової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі і приблизно 40 мг зазначеного омепразолу або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення фармацевтична композиція в стандартній лікарській формі містить приблизно 81 мг зазначеної ацетилсаліцилової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі і приблизно 20 мг зазначеного омепразолу або його фармацевтично прийнятної солі. У ще одному варіанті здійснення стандартну лікарську форму вводять один раз на день протягом щонайменше 7 днів. В іншому варіанті здійснення стандартну лікарську форму вводять один раз на день протягом щонайменше 15 днів. У ще одному варіанті здійснення середня Cmax для зазначеної дози ацетилсаліцилової кислоти становить 2,91 мкг/мл з % коефіцієнта варіації 109%, і зазначена медіана T max становить приблизно 3,5 години. В іншому варіанті здійснення середня Cmax для зазначеної дози ацетилсаліцилової кислоти становить приблизно 2,36 мкг/мл, і зазначена медіана Tmax становить приблизно 3,0 години. В іншому варіанті здійснення середня Cmax для зазначеної дози ацетилсаліцилової кислоти становить 2,36 мкг/мл з % коефіцієнта варіації 56%, і зазначена медіана T max становить приблизно 3 години. В іншому варіанті здійснення середня Cmax для зазначеної дози ацетилсаліцилової кислоти становить приблизно 2,91 мкг/мл з % коефіцієнта варіації 54%, і зазначена медіана T max становить приблизно 3,5 години. В іншому варіанті здійснення середня площа під кривою концентрації в плазмі відносно часу від початку відліку часу при введенні дози до приблизно 12 годин після введення дози (AUC 0-12) для зазначеної дози омепразолу становить 2,174 години·мкг/мл, необов'язково, з % коефіцієнта варіації 88%. Однина при використанні в поєднанні з терміном "що містить" у формулі винаходу і/або описі може означати "один", але також відповідає значенню "один або декілька", "щонайменше один". Слово "приблизно" означає плюс або мінус 5% від зазначеного числа. Протягом всього опису, якщо чітко не зазначено, що різні варіанти здійснення винаходу вважають винятковими відносно інших варіантів здійснення, усі варіанти здійснення і їхні характерні властивості можна комбінувати. Термін "що містить" включає "що включає", а також "що складається з", наприклад, композиція, "що містить" X, може складатися винятково з X або може включати щось додаткове, наприклад, X+Y. Вираз "по суті" не виключає "повністю", наприклад, композиція, "яка по суті не містить" Y, може повністю не містити Y. При необхідності, вираз "по суті" можна опускати з визначення винаходу. Як застосовують у даному описі, "лікування" включає профілактичне лікування. Як застосовують у даному описі, "пацієнт" означає тварину, наприклад, ссавця, як правило, людину, що потребує лікування. У будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення однократну дозу за даним винаходом можна вводити один або два рази на день. У будь-якому із зазначених вище варіантів здійснення однократну дозу за даним винаходом можна вводити протягом 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або більше днів лікування, наприклад, її можна вводити постійно протягом періодів більше місяця, наприклад, протягом року або більше. Фармацевтичну композицію в стандартній лікарській формі за даним винаходом можна вводити перорально. Пероральне введення може включати проковтування, таким чином, що сполука проникає в шлунково-кишковий тракт, і/або букальне, лінгвальне або сублінгвальне введення, при якому сполука проникає в кровотік прямо з ротової порожнини. Склади, що підходять для перорального введення, включають тверді частинки, тверді мікрочастинки, напівтверді і рідкі (включаючи багатофазні або дисперсні системи) склади, такі, як таблетки; м'які або тверді капсули, багаточастинкові або такі, що містять наночастинки, рідини (наприклад, водні розчини), емульсії або порошки; пастилки (включаючи наповнені рідиною); льодяники; гелі; швидко дисперговані лікарські форми; плівки; супозиторії; спреї; і букальні/мукоадгезивні пластирі. 9 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Склади, що підходять для перорального введення, також можна одержувати для доставки різних компонентів складу з негайним вивільненням або уповільненим вивільненням, де профіль вивільнення може бути відстроченим, пульсуючим, контрольованим, уповільненим або відстроченим і уповільненим, або модифікованим таким чином, що оптимізують терапевтичну ефективність зазначених сполук. У цій галузі відомі засоби доставки сполук з уповільненим вивільненням, і вони включають полімери, які повільно вивільняються, які можна складати з компонентами за даним винаходом для контролю їхнього вивільнення. Приклади полімерів з уповільненим вивільненням включають деградовані і недеградовані полімери, які можна використовувати для вивільнення зазначених сполук за допомогою дифузії або комбінації дифузії й ерозії полімеру. Приклади полімерів з уповільненим вивільненням включають гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, метилцелюлозу, етилцелюлозу, натрій-карбоксиметилцелюлозу, полівініловий спирт, полівінілпіролідон, ксантанову камедь, поліметакрилати, поліетиленоксид і поліетиленгліколь. Припускають, що будь-який спосіб або композицію, представлені в даному описі, можна реалізовувати відносно будь-якого іншого способу або композиції, представлених у даному описі. Інші цілі, властивості і переваги даного винаходу будуть очевидні з представленого нижче докладного опису. Однак варто розуміти, що докладний опис і конкретні приклади, хоча і вказують на конкретні варіанти здійснення винаходу, представлені винятково в ілюстративних цілях, тому що фахівцю в цій галузі з цього докладного опису будуть очевидні різні зміни і модифікації в суті й об’ємі винаходу. Короткий опис креслень Наступні креслення утворюють частину даного опису і включені для додаткової демонстрації конкретних аспектів даного винаходу. Винахід може стати більш зрозумілим при використанні одного або декількох з цих креслень у поєднанні з докладним описом конкретних варіантів здійснення, представлених у даному описі. Фіг. 1 - Дані про середній pН за 24 години на день 7 (протокольна вибірка). Фіг. 2 - Криві середньої концентрації омепразолу в плазмі відносно часу після однієї або повторних доз кожного лікарського засобу. Фіг. 3 - Криві середньої концентрації саліцилової кислоти в плазмі відносно часу після однієї або повторних доз кожного лікарського засобу. Фіг. 4 - Криві середньої концентрації ацетилсаліцилової кислоти в плазмі відносно часу після однієї або повторних доз кожного лікарського засобу. Опис ілюстративних варіантів здійснення Даний опис стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль. I. Визначення У поданій нижче таблиці представлений список загальновживаних абревіатур, використовуваних протягом всієї заявки. Таблиця 1 Абревіатури і конкретні терміни Абревіатура ANOVA AUC AUC0-12 AUC0-24 AUC0-t Bid BQL CBC CI Cmax CV GCP EC Розшифрування Дисперсійний аналіз Площа під кривою концентрації в плазмі відносно часу AUC від початку відліку часу до 12 годин після введення дози AUC від початку відліку часу до 24 годин після введення дози AUC від початку відліку часу до останньої часової точки з вимірюваною концентрацією лікарського засобу Двічі на день Нижче нижньої межі кількісного визначення Клінічний аналіз крові Довірчий інтервал Максимальна концентрація в плазмі Коефіцієнт варіації Належна клінічна практика Покритий розчинною в кишечнику оболонкою 10 UA 115139 C2 Продовження таблиці 1 Абревіатури і конкретні терміни Абревіатура ECG eCRF Emax GI GLSM ВЕРХ/MS/MS ITT LLOQ LS MedDRA MRM λZ Ln PD PDS PK PP PPD PPI QC SD SE SOC SPE tlag tlast Tmax t1/2 5 10 15 20 25 Розшифрування Електрокардіограма Електронна індивідуальна реєстраційна карта Максимальна відповідь або фармакодинамічний ефект Шлунково-кишковий Середнє геометричне, розраховане методом найменших квадратів Високоефективна рідинна хроматографія з мас-спектрометрією Вибірка всіх пацієнтів, які почали лікування Нижня межа кількісного визначення Метод найменших квадратів Медичний словник термінології регулятивної діяльності Моніторинг множинних реакцій Константа уявної швидкості виведення першого порядку Натуральний логарифм Фармакодинамічний Phoenix Data Systems Фармакокінетичний Протокольний Розробка фармацевтичного препарату Інгібітор протонної помпи Контроль якості Стандартне відхилення Стандартна помилка Клас системи органів Твердофазна екстракція Час до першої вимірюваної концентрації в плазмі після дози AM (ttag,am) Остання часова точка з вимірюваною концентрацією лікарського засобу Час до досягнення максимальної концентрації в плазмі Уявний період напіввиведення з плазми Термін "пацієнт із групи ризику" стосується пацієнтів з ризиком розвитку асоційованої з НПЗЗ виразки через вік, або задокументованої виразки шлунка в анамнезі, або прийому супутньої LDA (низькодозової ацетилсаліцилової кислоти). В одному з варіантів здійснення пацієнт із групи ризику є пацієнтом з ризиком розвитку асоційованої з НПЗЗ виразки через вік, більший або такий, що дорівнює 50 років. В іншому варіанті здійснення пацієнт із групи ризику є пацієнтом з ризиком розвитку асоційованої з НПЗЗ виразки через супутнє використання ацетилсаліцилової кислоти. У ще одному варіанті здійснення пацієнт із групи ризику є пацієнтом з ризиком розвитку асоційованої з НПЗЗ виразки через наявність в анамнезі верхньої гастроінтестинальної (ШКТ) виразки або кровотечі. Як застосовують у даному описі, термін "фармацевтично прийнятний" означає, що об'єкт, обумовлений як "фармацевтично прийнятний", є придатним і фізіологічно прийнятним для введення пацієнту/індивідууму. Наприклад, термін "фармацевтично прийнятні солі" означає придатні і фізіологічно прийнятні солі. Фраза "ацетилсаліцилова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль" стосується вільної основи ацетилсаліцилової кислоти, фармацевтично прийнятних солей ацетилсаліцилової кислоти і/або сумішей вільної основи ацетилсаліцилової кислоти і щонайменше однієї фармацевтично прийнятної солі ацетилсаліцилової кислоти. Фраза "омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль" стосується вільної основи омепразолу, фармацевтично прийнятних солей омепразолу і/або сумішей вільної основи омепразолуі щонайменше однієї фармацевтично прийнятної солі омепразолу. Як застосовують у даному описі, термін "стандартна лікарська форма" стосується єдиного суб'єкта для введення лікарського засобу. Наприклад, стандартною лікарською формою є одна таблетка або капсула, що містить і омепразол, і ацетилсаліцилову кислоту. Стандартні лікарські форми за даним винаходом забезпечують послідовне вивільнення лікарського засобу таким 11 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 чином, що в шлунку підвищується pН і знижуються шкідливі впливи ацетилсаліцилової кислоти на гастродуоденальну слизову оболонку, тобто спочатку вивільняється омепразол, а вивільнення ацетилсаліцилової кислоти відкладається до підвищення pН у ШКТ до 3,5 або вище. "Стандартну лікарську форму" також можна позначати як "фіксовану лікарську форму" або комбінацію фіксованих доз, і в іншому випадку взаємозамінно. Що стосується фармакокінетичних і/або фармакодинамічних значень, представлених у даному описі, ступінь варіабельності відображений у SD і значеннях %CV. %CV=SD/середнє×100; SD=(%CV×середнє), поділене на 100. Можна припустити, що приблизно 68% пацієнтів будуть потрапляти в одне SD середнього, і приблизно 95% пацієнтів будуть потрапляти в два SD середнього. Фармакокінетичні і фармакодинамічні значення, представлені в даному описі, є середніми значеннями, округленими до найближчого цілого числа, і залежать від результатів, отриманих від множини індивідуумів. У результаті, значення, представлені в даному описі, можуть варіюватися серед пацієнтів. Ця варіація відображена в терміні "приблизно". Що стосується дозувань кожного з ацетилсаліцилової кислоти або її фармацевтично прийнятної солі і/або омепразолу або його фармацевтично прийнятної солі, термін "приблизно" призначений для відображення варіацій конкретно визначених дозувань, прийнятних у цій галузі. Що стосується числових значень % коефіцієнта варіації і/або діапазонів, використовуваних у даному описі, термін "приблизно" призначений для відображення зазначених варіацій вище і нижче зазначеного числового значення і/або діапазону, при яких можна досягати по суті тих же результатів, що і при зазначеному значенні. Що стосується значень pН і/або діапазонів, зазначених у даному описі, термін "приблизно" призначений для відображення зазначених варіацій вище і нижче зазначеного числового значення і/або діапазону, при яких можна досягати по суті тих же результатів, що і при зазначеному значенні. Що стосується терміна "числові значення", використовуваного в поєднанні з фразою "що по суті не містить", термін призначений для відображення зазначених варіацій вище і нижче зазначеного числового значення і/або діапазону, при яких можна досягати по суті тих же результатів, що і при зазначеному значенні. Фраза "що по суті не містить" означає такий, що приблизно на 95-99,99% не містить. В одному з варіантів здійснення "що по суті не містить" означає приблизно на 95% не що містить. В іншому варіанті здійснення термін «що по суті не містить» означає такий, що приблизно на 96% не містить. В іншому варіанті здійснення термін «що по суті не містить» означає такий, що приблизно на 97% не містить. У ще одному варіанті здійснення термін «що по суті не містить» означає такий, що приблизно на 98% не містить. У додатковому варіанті здійснення термін «що по суті не містить» означає такий, що приблизно на 99% не містить. В іншому додатковому варіанті здійснення винаходу термін «що по суті не містить» означає такий, що приблизно на 99,99% не містить. У даному описі кожний з окремо зазначених діапазонів призначений для того, щоб бути безперервним, таким чином, включаючи кожен числовий параметр між зазначеним мінімальним і максимальним значенням кожного діапазону. Наприклад, діапазон від приблизно 1 до приблизно 4 включає приблизно 1, 1, приблизно 2, 2, приблизно 3, 3, приблизно 4 і 4. II. Ацетилсаліцилова кислота, омепразол і PA32540 A. Ацетилсаліцилова кислота Нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЗ) є лікарськими засобами з анальгезуючим і жарознижуючим ефектами й у більш високих дозах мають протизапальні ефекти. Термін "нестероїдний" використовують, щоб відрізняти ці лікарські засоби від стероїдів, які, крім широкого спектра інших ефектів, здійснюють аналогічну протизапальну дію, яка пригнічує ейкозаноїди. Як анальгетики НПЗЗ незвичайні тим, що вони є ненаркотичними засобами. Більшість НПЗЗ діють як неселективні інгібітори ферменту циклооксигенази (ЦОГ), інгібуючи ізоферменти циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) і циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2). ЦОГ каталізує утворення простагландинів і тромбоксану з арахідонової кислоти (яка утворюється з клітинного фосфоліпідного бішару під дією фосфоліпази A2). Простагландини (зокрема) діють як молекули-месенджери у процесі запалення. Багато аспектів механізму дії НПЗЗ залишаються незрозумілими, і з цієї причини додаткові шляхи ЦОГ є гіпотетичними. Вважають, що шлях ЦОГ3 заповнює деяку частину цього пропуску, але нещодавно отримані дані роблять малоймовірним те, що вона грає яку-небудь важливу роль у людей і пропонують альтернативні моделі пояснення. 12 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Широке використання НПЗЗ означає, що побічні ефекти цих лікарських засобів стають більш розповсюдженими. Дві основні побічні реакції на лікарський засіб (ADR), асоційовані з НПЗЗ, стосуються шлунково-кишкових (GI) ефектів і ниркових ефектів засобів. Ці ефекти є дозозалежними і, у багатьох випадках, досить важкими, щоб викликати ризик прориву виразки, верхньої шлунково-кишкової кровотечі і смерті, обмежуючи використання терапії НПЗЗ. Приблизно 10-20% пацієнтів, які приймають НПЗЗ, піддаються диспепсії, і асоційовані з НПЗЗ верхні шлунково-кишкові побічні ефекти за різними оцінками приводять до 103000 госпіталізацій і 16500 смертей на рік у США і представляють 43% звернень, які стосуються лікарських засобів, у службу швидкої допомоги. НПЗЗ, як і всі лікарські засоби, можуть взаємодіяти з іншими лікарськими засобами. Наприклад, одночасне використання НПЗЗ і хінолонів може підвищувати ризик побічних ефектів хінолонів відносно центральної нервової системи, включаючи епілептичний напад. Крім того, відомо, що в людей зі встановленим судинним захворюванням ацетилсаліцилова кислота знижує частоту нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту і смерті від судинного захворювання приблизно на чверть. Показано, що ацетилсаліцилова кислота приводить до зниження нападів коронарної недостатності, і також знижує ризик ішемічного інсульту. Ацетилсаліцилова кислота не тільки знижує повторення судинних катастроф, але, можливо, також приводить до більш низької смертності. На жаль, ацетилсаліцилова кислота також підвищує ризик виразок у ШКТ. Цей ефект присутній у дослідженнях первинної і вторинної профілактики. Більшість пацієнтів із групи серцево-судинного ризику для вторинної профілактики судинного захворювання приймають не тільки ацетилсаліцилову кислоту, а також і інші лікарські засоби, такі, як лікарські засоби для контролю артеріального тиску і статини. Очікують, що фармаколог може коректувати кількість ацетилсаліцилової кислоти у фармацевтичній композиції або вводити її пацієнту, базуючись на стандартних способах, добре відомих у цій галузі. Однак ацетилсаліцилова кислота, як правило, буде присутньою у таблетках або капсулах у кількості від приблизно 50 до 1000 мг, включаючи 75, 81,25, 100, 150, 162,5, 250, 300, 325, 400, 500, 650, 800 і 1000 мг. Типова добова доза буде знаходитися в кількості в діапазоні від 500 мг до приблизно 10 г для анальгезії або запалення й у кількості в діапазоні від 50 до 500 мг для вторинної профілактики серцево-судинного захворювання. B. Саліцилова кислота Саліцилова кислота є моногідроксибензойною кислотою, типом фенолокислоти і бетагідроксикислоти. Цю безбарвну кристалічну органічну кислоту широко використовують в органічному синтезі, і вона функціонує як рослинний гормон. Вона утворюється при метаболізмі саліцину. На додаток до того, що вона є сполукою, хімічно схожою, але не ідентичною до активного компоненту ацетилсаліцилової кислоти (ацетилсаліциловій кислоті), вона, можливо, найбільш відома за її застосуванням в лікуванні акне. Солі і складні ефіри саліцилової кислоти відомі як саліцилати. Саліцилова кислота має формулу C 6H4(OH)COOH, де -OH-група знаходиться в ортоположенні відносно карбоксильної групи. Вона також відома як 2-гідроксибензолкарбонова кислота. Вона погано розчинна у воді (0,2 г/100 мл H2O при 20 °C). Ацетилсаліцилову кислоту (ASA) можна одержувати етерифікацією фенолової гідроксильної групи саліцилової кислоти з використанням іонів ацетату з оцтового ангідриду або ацетилхлориду. Саліцилова кислота біосинтезується з амінокислоти фенілаланін. У Arabidopsis thaliana вона також може синтезуватися через фенілаланін-незалежний шлях. Саліцилат натрію в комерційних цілях одержують, обробляючи фенолят натрію (натрієву сіль фенолу) діоксидом вуглецю при високому тиску (100 атм.) і високій температурі (390K) способом, відомим як реакція Кольбе-Шмітта. При окислюванні продукту сірчаною кислотою одержують саліцилову кислоту. Її також можна одержувати гідролізом ацетилсаліцилової кислоти або метилсаліцилату (олія гаультерії) з використанням сильної кислоти або основи. Саліцилова кислота відома по своїй здатності зменшувати акне, болі і лихоманку. Ці медичні властивості, зокрема, зниження лихоманки, відомі з давніх часів, і саліцилову кислоту використовували як протизапальний лікарський засіб. Деякі дослідники вважають, що саліцилат є важливим поживним мікроелементом у раціоні людини, потенційно класифікованим як вітамін, а саме — вітамін S. У сучасній медицині саліцилову кислоту і її похідні використовують як компоненти деяких продуктів, які викликають гіперемію. Наприклад, метилсаліцилат використовують як лінімент для зниження болю в суглобах і м'язах, і саліцилат холіну використовують місцево для зниження болю при афтозних виразках. Ватні тампони, змочені саліциловою кислотою, можна використовувати для хімічної ексфоліації шкіри. Як і інші бета-гідроксикислоти, саліцилова кислота є ключовим інгредієнтом багатьох продуктів для догляду за шкірою для лікування акне, псоріазу, мозолей, фолікулярного 13 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кератозу і бородавок. Вона діє як кератолітичний, бактерицидний і противугровий засіб, змушуючи клітини епідермісу швидше злущуватися, відкриваючи закупорені пори і нейтралізуючи бактерії в них, запобігаючи повторному закупорюванню пор, зменшуючи діаметр пор, і даючи простір для росту нових клітин. Завдяки її ефекту відносно клітин шкіри саліцилову кислоту використовують у деяких шампунях, використовуваних для лікування лупи. Використання концентрованих розчинів саліцилової кислоти може викликати гіперпігментацію на попередньо необробленій шкірі при більш темних типах шкіри (фототипах IV, V, VI за Фітцпатріком), а також при відсутності використання сонцезахисних засобів широкого спектра. Субсаліцилат вісмуту, сіль вісмуту і саліцилової кислоти є активним інгредієнтом у засобах зниження болю в шлунку, таких, як Pepto-Bismol®. Субсаліцилат вісмуту допомагає контролювати нудоту, печію, нетравлення, диспепсію і діарею. Він також є дуже слабким антибіотиком. C. Омепразол Омепразол (INN) є інгібітором протонної помпи, використовуваним у лікуванні диспепсії, виразкової хвороби шлунка (PUD), гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (GORD/GERD), ларингофарингеального рефлюксу (LPR) і синдрому Золінгера-Елісона. Омепразол є одним з лікарських засобів у світі, що виписуються найбільш часто, і доступний у багатьох країнах без рецепту. Його можна комбінувати з антибіотиками кларитроміцином і амоксициліном (або метронідазолом у гіперчутливих до пеніциліну пацієнтів) у 7-14-денній потрійній терапії для ерадикації Helicobacter pylori. Деякими з найбільш частих побічних ефектів омепразолу (які відчувають більше 1% з тих, хто приймає лікарський засіб) є головний біль, діарея, біль у животі, нудота, запаморочення, труднощі з пробудженням і депривація сну, хоча в клінічних випробуваннях частоту цих ефектів при використанні омепразолу найбільш часто порівнювали з плацебо. Інші побічні ефекти можуть включати дефіцит заліза і вітаміну B12, хоча існує мало доказів цього. Інгібітори протонної помпи можуть бути асоційовані з підвищеним ризиком переломів і асоційованої з Clostridium difficile діареєю. Пацієнтам часто вводять лікарські засоби в реанімації як захисний захід проти виразки, але таке застосування також асоційоване з 30%-ним підвищенням частоти пневмонії. Ризик позалікарняної пневмонії також може бути більш високим у людей, які приймають PPI. З моменту їхньої появи інгібітори протонної помпи (особливо омепразол) асоційовані з важкими випадками гострого тубулоінтерстиціального нефриту, запалення нирок, що часто виникає як побічна реакція на лікарський засіб. Використання PPI також асоційоване з поліпозом фундальних залоз шлунка. Омепразол є конкурентним інгібітором ферментів CYP2C19 і CYP2C9, і, таким чином, він може взаємодіяти з лікарськими засобами, що залежать від його метаболізму, такими, як діазепам, есциталопрам і варфарин; концентрації цих лікарських засобів можуть підвищуватися при їхньому одночасному використанні з омепразолом. Клопідогрел (Plavix®) є неактивними проліками, що частково залежить від CYP2C19 для його перетворення в активну форму; інгібування CYP2C19 блокує активацію клопідогрелу, у такий спосіб знижуючи його ефекти і потенційно підвищуючи ризик інсульту або інфаркту міокарда в людей, які приймають клопідогрел для профілактики цих подій. Омепразол також є конкурентним інгібітором pНглікопротеїну, як і інші PPI. Лікарські засоби, що залежать від pН у шлунку для їхньої абсорбції, можуть взаємодіяти з омепразолом; лікарські засоби, що залежать від кислого оточення (такі, як кетоконазол або атазанавір), будуть погано абсорбуватися, у той час як кислотонестійкі антибіотики (такі, як еритроміцин) будуть абсорбуватися більше норми через більш кисле оточення в шлунку. Звіробій продірявлений (Hypericum perforatum) і гінкго білоба значно знижують концентрації омепразолу в плазмі за допомогою індукції CYP3A4 і CYP2C19. Абсорбція омепразолу відбувається в тонкому кишечнику і, як правило, завершується протягом 3-6 годин. Системна біодоступність омепразолу після повторної дози становить приблизно 60%. Біодоступність омепразолу значно порушується за присутності їжі, і, таким чином, пацієнти повинні бути проінформовані про прийом омепразолу зі склянкою води натще (тобто голодними протягом щонайменше 60 хвилин перед прийомом омепразолу). Додатково, у більшості джерел рекомендують після прийому омепразолу щонайменше 30 хвилин утримуватися від прийому їжі (щонайменше 60 хвилин для омепразолу зі швидким вивільненням із продуктами бікарбонату натрію, такими, як Zegerid®), хоча в деяких джерелах сказано, що при використанні форм омепразолу з відстроченим вивільненням немає необхідності чекати перед прийомом їжі після прийому лікарського засобу. Зв'язування з білками плазми становить приблизно 95%. 14 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Омепразол повністю метаболізується системою цитохромів P450, в основному в печінці. Ідентифікованими метаболітами є сульфон, сульфід і гідроксі-омепразол, що не виявляє достовірного ефекту відносно секреції кислоти. Приблизно 80% дози, що вводиться перорально, екскретується у вигляді метаболітів із сечею, іншу частину виявляють у випорожненні, головним чином, у результаті жовчовідділення. Омепразол є рацематом. Він містить трикоординовану сірку в пірамідальній структурі і, таким чином, може існувати в однакових кількостях у вигляді (S)- і (R)-енантіомерів. У кислих умовах шлунка обидва енантіомери перетворюються в ахіральні продукти, які реагують з + + цистеїновою групою H /K -АТФази, таким чином, інгібуючи здатність паріетальних клітин продукувати шлунковий сік. Омепразол піддається хіральному зрушенню in vivo, що перетворює неактивний (R)-енантіомер в активний (S)-енантіомер, подвоюючи концентрацію активної форми. Це хіральне зрушення здійснює ізозим CYP2C19 цитохрому P450, який не виявляється в однаковій мірі у всіх популяціях людини. Тих, хто не метаболізує лікарський засіб ефективно, називають "повільними метаболізаторами". Пропорція фенотипу повільних метаболізаторів значно варіюється серед популяцій від 2-2,5% в афроамериканців і білих американців до більше 20% в азіатів; декілька фармакогеномних досліджень показали, що лікування PPI необхідно індивідуалізувати відповідно до метаболічного статусу CYP2C19. Омепразол доступний у вигляді таблеток і капсул (які містять омепразол або омепразол магнію) у дозуваннях 10, 20, 40 мг і в деяких магазинах 80 мг; і у вигляді порошку (омепразол натрію) для внутрішньовенної ін'єкції. Більшість пероральних препаратів омепразолу покривають розчинною в кишечнику оболонкою через швидку деградацію лікарського засобу в кислих умовах шлунка. Цього, як правило, досягають, складаючи покриті розчинною в кишечнику оболонкою гранули в капсулах, покритих розчинною в кишечнику оболонкою таблетках і таблетках з мікрокапсул з активною речовиною (MUPS). Він також доступний для застосування в ін’єктованій формі (I.V.) у Європі, але не в США. Комплект для ін'єкції є комбінованим комплектом, що складається із посудини й окремої ампули розчину для розведення. Кожна посудина ємністю 10 мл із прозорого скла містить білий або брудно-білий ліофілізований порошок, що складається з 42,6 мг омепразолу натрію, еквівалентних 40 мг омепразолу. Таблетки омепразолу, які виробляються AstraZeneca (зокрема, Losec/Prilosec), складають у вигляді "таблеток з мікрокапсул з активною речовиною" (MUPS). По суті таблетка складається з надзвичайно невеликих покритих розчинною в кишечнику оболонкою гранул (пелетів) зі складу омепразолу усередині зовнішньої оболонки. При зануренні таблетки у водний розчин, як відбувається, коли таблетка потрапляє в шлунок, вода проникає в таблетку за допомогою осмосу. Вміст набухає в результаті абсорбції води, викликаючи розривання оболонки, вивільняючи покриті розчинною в кишечнику оболонкою гранули. Для більшості пацієнтів, таблетки з мікрокапсул з активною речовиною не мають переваг відносно загальноприйнятих покритих розчинною в кишечнику оболонкою препаратів. Пацієнти, для яких склад має переваги, включають тих, кому потрібне годування через назогастральний зонд, і тих, у кого ускладнене ковтання (дисфагія), тому що таблетки можна змішувати з водою заздалегідь, вивільняючи гранули у формі суспензії, яку легше пропускати через зонд для годування або проковтувати, ніж пігулку. Гранули роблять у системі з псевдозрідженим шаром. На цукрові сфери в суспензії послідовно розпилюють водні суспензії омепразолу, захисний шар, покриття, що розчиняється в кишечнику, і зовнішній шар для зниження агрегації гранул. Гранули змішують з іншими ексципієнтами і спресовують у таблетки. В остаточному підсумку, таблетки покривають плівкою для поліпшення стабільності і зовнішнього вигляду препарату. У червні 2004 року FDA схвалило препарат омепразолу і бікарбонату натрію з негайним вивільненням, який не потребує покриття, що розчиняється в кишечнику. У цьому препараті використовують бікарбонат натрію як буфер для захисту омепразолу від деградації в кислому середовищі шлунка. Це дозволяє одержувати жувальні таблетки. Цей комбінований препарат продають у США Santarus під торговою назвою Zegerid. Zegerid продають у вигляді капсул, жувальних таблеток і порошку для пероральної суспензії. Zegerid найбільш застосовуваний для пацієнтів, які страждають на нічний кислотний прорив (NAB), або пацієнтів, які бажають негайного полегшення. В Індії він продається Dr. Reddy's Laboratories у вигляді порошкового складу з торговою назвою OMEZ-INSTA. Повідомляють, що він здійснює додаткову сприятливу дію в пацієнтів, які страждають на алкогольний гастрит і гастрит, асоційований зі способом життя. D. PA32540 15 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 PA32540 (Pozen Inc., Chapel Hill NC) являє собою таблетку, що містить 325 мг покритої розчинною в кишечнику оболонкою (EC) ацетилсаліцилової кислоти і 40 мг омепразолу. Її одержують для зниження асоційованої з ацетилсаліциловою кислотою шлунково-кишкової токсичності з одночасною доставкою біоеквівалентної дози ацетилсаліцилової кислоти. Ця таблетка унікальна тим, що омепразол не є EC (складом з відстроченим вивільненням) або забуференим, як в інших продуктах PPI (Grubel et al., 2009). Замість цього, омепразол міститься в зовнішньому шарі таблетки PA32540 у формі з негайним вивільненням, доступній для швидкого розчинення. Його терапевтична активність є швидкою і має місце перед розчиненням компонента ацетилсаліцилової кислоти, який міститься в серцевині багатошарової таблетки (Grubel et al., 2009). Для додаткового забезпечення подальшої доставки двох компонентів серцевину з ацетилсаліцилової кислоти покривають полімерами, що запобігають розчинення до досягнення pН оточення більше 5,5. Дослідження біоеквівалентності (PA32540-104) показало, що відносно фармакокінетики саліцилової кислоти PA32540 є еквівалентним комерційно доступним 325 мг EC ацетилсаліцилової кислоти (Fort et al., 2008). Порівняно з 81 мг EC ацетилсаліцилової кислоти PA32540 асоційований з більш високим інгібуванням утворення тромбоксану in vivo і не великим пошкодженням верхніх відділів шлунково-кишкового тракту за шкалою Ланца (Grubel et al., 2009). III. Захворювання НПЗЗ знаходить застосування в лікуванні множини запальних захворювань і контролюванні болю. Наступний список захворювань (або факторів ризику), що піддаються лікуванню з використанням ацетилсаліцилової кислоти, за своєю природою являє приклад і не призначений для обмеження. A. Анкілозивний спондиліт AS є підгрупою захворювань у більш широкому класі захворювань - спондилоартропатіях. Пацієнти, що страждають на різні підгрупи спондилоартропатії, мають захворювання з етіологією, яка часто дуже відрізняється, у діапазоні від бактеріальних інфекцій до спадковості. Незважаючи на це, у всіх підгрупах кінцевим результатом патологічного процесу є аксіальний артрит. Незважаючи на ранні клінічні відмінності, які спостерігаються в різних вибірках пацієнтів, багато з них закінчуються приблизно однаково через десять-двадцять років розвитку захворювання. Останні дослідження показують, що середній час до постановки клінічного діагнозу анкілозивний спондиліт від початку захворювання становить 7,5 роки (Khan, 1998). Ці ж дослідження показують, що спондилоартропатії можуть мати поширеність, близьку до ревматоїдного артриту (Feldtkeller et al., 2003; Doran et al., 2003). AS є хронічним системним запальним ревматичним порушенням аксіального кістяка з позаскелетними проявами або без них. У першу чергу воно вражає крижово-клубові зчленування і хребет, але також може торкати тазостегнові і плечові суглоби і рідше периферичні суглоби або певні позасуглобові структури, такі, як очі, судинна система, нервова система і шлунково-кишковий тракт. Його етіологія ще не повністю вивчена. Він сильно асоційований з алелем HLA-B27 головного комплексу гістосумісності класу I (MHC I). AS вражає індивідуумів у розквіті сил і небезпечний через свою здатність викликати хронічний біль і необоротне пошкодження сухожиль, зв'язок, суглобів і кісток. AS може розвиватися окремо або разом з іншою формою спондилоартропатії, такою, як реактивний артрит, псоріаз, псоріатичний артрит, ентезит, виразковий коліт, синдром подразненого кишечнику або хвороба Крона, у випадку чого його класифікують як вторинний AS. Як правило, місця пошкодження включають дисковертебральні, апофізарні, костовертебральні і реберно-поперечні суглоби хребта і паравертебральні зв'язкові структури. Для цього захворювання також характерне запалення ентезів, які є місцями прикріплення м'язів і зв'язок до кісток. Відомо, що вогнище ентезиту інфільтроване плазматичними клітинами, лімфоцитами і поліморфно-ядерними клітинами. Запальний процес часто приведе до східчастого фіброзу і кісткового анкілозу. Затримка постановки діагнозу є розповсюдженою, тому що симптоми часто приписують більш розповсюдженим проблемам зі спиною. Значна втрата гнучкості в поперековому відділі хребта є ранньою ознакою AS. Інші розповсюджені симптоми включають хронічний біль і відсутність гнучкості в нижній частині спини, як правило, які починаються там, де нижні відділи хребта з'єднуються з тазом або у стегні. Хоча більшість симптомів починається в поперековій і крижово-клубовій зонах, вони також можуть торкатися шиї і верхньої частини спини. Артрит також може розвиватися в плечовому суглобі, тазостегновому суглобі і суглобах ступні. У деяких пацієнтів розвивається запалення очей, і в більш важких випадках необхідно стежити за ураженням клапанів серця. Найбільш частим проявом є біль у хребті, але захворювання може нетипово починатися з периферичних 16 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 суглобів, особливо в дітей і жінок, і рідко - з гострого іриту (переднього увеїту). Додатковими ранніми симптомами й ознаками є зменшення розширення грудної клітки через дифузійне враження костовертебральних суглобів, субфебрилітет, стомлюваність, анорексія, втрата ваги й анемія. Рецидивуючий біль у хребті - часто вночі і з різною інтенсивністю - є можливою скаргою, як і ранкова відсутність гнучкості, яка, як правило, зменшується при активності. Зігнута або нахилена поза полегшує біль у хребті і спазм паравертебральних м'язів; таким чином, деякий ступінь кіфозу поширений серед непідданих лікуванню пацієнтів. Системні прояви розвиваються в 1/3 пацієнтів. Рецидивуючий, такий, що, як правило, самообмежується, гострий ірит (передній увеїт) рідко є тривалим і досить важким для порушення зору. Неврологічні ознаки зрідка можуть бути результатом компресійного радикуліту або ішіасу, перелому або зміщення хребта, і синдрому кінського хвоста (що складається з імпотенції, нічного нетримання сечі, зниження чутливості сечового міхура і прямої кишки, і відсутність ахілового рефлексу). Серцево-судинні прояви можуть включати аортальну недостатність, стенокардію, перикардит і аномалії проведення на ECG. Рідкісною легеневою ознакою є фіброз верхньої частки, зрідка з кавітацією, яку можна помилково прийняти за TB, і який може ускладнюватися інфекцією Aspergillus. AS відрізняється слабкими або помірними загостреннями активного спондиліту, що перемежовуються з періодами майже неактивного або повністю неактивного запалення. У більшості пацієнтів правильне лікування приведе до мінімальної інвалідизації або її відсутності і до повного, продуктивного життя, незважаючи на відсутність гнучкості в спині. Зрідка, перебіг є важким і прогресуючим, приводячи до виражених інвалідизуючих деформацій. Прогноз є несприятливим для пацієнтів із рефрактерним іритом і для пацієнтів з рідкісним вторинним амілоїдозом. У більшості пацієнтів з активним AS злегка підвищені ESR і інші реактанти гострої фази (наприклад, C-реактивний білок і рівні Ig у сироватці). Тести на ревматоїдний фактор IgM і антинуклеарні антитіла є негативними. Позитивний тест на HLA-B27 є типовим, але непостійним і неспецифічним (негативний тест більш застосовний для полегшення виключення AS, ніж позитивний тест у його діагностиці). Цей тест не є необхідним для пацієнтів з типовим захворюванням. Діагноз необхідно підтверджувати за допомогою рентгена. Найбільш ранні аномалії (хибні розширення від субхронічних ерозій, склерозу або подальшого звуження) розвиваються в крижово-клубових суглобах. Ранніми змінами в хребті є квадратна форма верхніх поперекових хребців і демінералізація, плямиста кальцифікація зв'язок і один або два прогресуючі синдесмофіти. Класичний "бамбуковий" хребет з виступаючими синдесмофітами і дифузійна параспінальна кальцифікація зв'язок не застосовні для ранньої діагностики; ці зміни розвиваються в меншості пацієнтів в середньому за період 10 років. Важкість враження суглобів і ступінь системних симптомів значно варіюються серед індивідуумів. Ранній точний діагноз і терапія можуть мінімізувати роки болю і недієздатності. Дискомфорт у суглобах можна полегшувати за допомогою лікарських засобів. Плани лікування, як правило, направлені на профілактику, уповільнення або корекцію деформації і психосоціальні і реабілітаційні потреби. Для правильної пози і руху в суглобах щоденні фізичні вправи й інші підтримуючі заходи (наприклад, постуральні вправи, терапевтичні вправи) є життєвонеобхідними для зміцнення груп м'язів, протилежних до напрямку потенційних деформацій (тобто зміцнення екстензорних, а не флексорних груп м'язів). Читання в лежачій позі на животі і, таким чином, витягування шиї може допомогти зберегти спину гнучкою. НПЗЗ допомагають вправам і іншим підтримуючим заходам пригнічувати запалення в суглобах, біль і спазм м'язів. Більшість НПЗЗ мають доведене значення відносно AS, але переносимість і токсичність, а не крайні розходження в ефективності, диктують вибір лікарського засобу. Пацієнтів необхідно контролювати й інформувати про потенційні побічні реакції. Добова доза НПЗЗ повинна бути настільки низькою, наскільки можливо, але у випадку активного захворювання можуть знадобитися максимальні дози лікарського засобу, такого, як індометацин. Скасування лікарського засобу необхідно проводити винятково повільно після пригнічення системних і суглобних ознак активного захворювання протягом декількох місяців. Декілька нових НПЗЗ, що позначаються як лікарські засоби ЦОГ-2, тому що вони інгібують циклооксигеназу-2, мають однакову ефективність відносно лікарських засобів, які інгібують ЦОГ1, з меншою імовірністю побічних ефектів відносно слизової оболонки шлунка й агрегації тромбоцитів. B. Псоріатичний артрит Псоріаз є запальним і проліферативним захворюванням шкіри з поширеністю 1,5-3%. Приблизно в 20% пацієнтів із псоріазом розвивається характерна форма артриту, що має 17 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 декілька патернів. У деяких індивідуумів він починається із суглобних симптомів, але в більшості першим виникає шкірний псоріаз. Приблизно в третини пацієнтів спостерігають одночасні загострення шкірного і суглобного захворювань, і існує топографічний взаємозв'язок між враженням нігтів і дистальних міжфалангових суглобів. Хоча запальні процеси, що пов'язують враження шкіри, нігтів і суглобів, залишаються незрозумілими, у даному випадку має місце імуно-опосередкована патологія. Псоріатичний артрит (PsA) є хронічною запальною артропатією, що відрізняється асоціацією артриту і псоріазу, і його вважають клінічною категорією, яка відрізняється від ревматоїдного артриту (RA). Недавні дослідження показали, що PsA має ряд загальних генетичних, патогенетичних і клінічних рис з іншими спондилоартропатіями (SpA), групою захворювань, що включають анкілозивний спондиліт, реактивний артрит і ентеропатичний артрит. Думка про те, що PsA належить до групи SpA, недавно одержала підтвердження в дослідженнях візуалізації, які показали розповсюджений ентезит, включаючи PsA, але не RA. Більш конкретно, припускають, що ентезит є однією з найбільш ранніх подій, які розвиваються при SpA, що приводять до ремоделювання кісток і анкілозу хребта, а також до суглобного синовіту, коли збуджений ентез розташовується близько до периферичних суглобів. Однак, взаємозв'язок між ентезитом і клінічними проявами PsA, в основному, залишається незрозумілим, тому що PsA може починатися з фактично гетерогенних патернів враження суглобів з різними ступенями важкості. Таким чином, у випадку різних ознак PsA необхідно враховувати інші фактори, лише декілька з яких (такі, як експресія молекули HLA-B27, сильно асоційована з аксіальним ураженням) ідентифіковані. У результаті, як і раніше важко зіставляти прояви захворювання з конкретними патогенетичними механізмами, що означає, що лікування цього стану залишається, головним чином, емпіричним. Сімейні дослідження показали внесок генетичних факторів у розвиток PsA. Вважають, що інші хронічні запальні форми артриту, такі, як анкілозивний спондиліт і ревматоїдний артрит, мають складну генетичну основу. Однак з деяких причин важко оцінити генетичний компонент PsA. Існують переконливі докази генетичної схильності до псоріазу окремо, що може маскувати важливі для розвитку PsA генетичні фактори. Хоча більшість визнає PsA як окрему нозологічну одиницю, іноді спостерігають його фенотипічне перекривання з ревматоїдним артритом і анкілозивним спондилітом. Крім того, PsA сам по собі не є однорідним станом, і пропонують різні його підгрупи. C. Ревматоїдний артрит Точна етіологія RA залишається невідомою, але перші ознаки враження суглобів з'являються в синовіальній оболонці з проліферацією синовіальних фібробластів і їхнім прикріпленням до краю суглобної поверхні. Потім макрофаги, T-клітини й інші запальні клітини рекрутуються в зону суглоба, де вони продукують ряд медіаторів, включаючи цитокіни інтерлейкін-1 (IL-1), який бере участь у хронічних ускладненнях, що приводять до деструкції кістки і хряща, і фактор некрозу пухлини (ФНП), що грає роль у запаленні. Концентрація IL-1 у плазмі в пацієнтів з RA значно вище, ніж у здорових індивідуумів, і, значною мірою, рівні IL-1 у плазмі корелюють з активністю RA. Крім того, рівні IL-1 у синовіальній рідині корелюють з різними рентгенографічними і гістологічними ознаками RA. У нормальних суглобах ефекти цих і інших прозапальних цитокінів збалансовані множиною протизапальних цитокінів і регуляторних факторів. Значущість цього балансу цитокінів показана в пацієнтів з ювенільним RA, у яких спостерігають циклічні підвищення температури протягом всього дня. Після кожного піка лихоманки фактор, що блокує ефекти IL-1, виявляють у сироватці і сечі. Цей фактор виділили, клонували і визначили як антагоніст рецептора IL-1 (IL1ra), члена сімейства генів IL-1. IL-1ra, як зазначено в його назві, є природним антагоністом рецептора, який конкурує з IL-1 за зв'язування з рецепторами IL-1 типу I і, у результаті, блокує ефекти IL-1. Для ефективного блокування IL-1 може знадобитися 10-100-кратний надлишок IL1ra; однак, синовіальні клітини, отримані від пацієнтів з RA, очевидно, не продукують достатньо IL-1ra для протидії ефектам IL-1. D. Системний червоний вовчак Також невідомі причини аутоімунних захворювань, таких, як системний червоний вовчак. Системний червоний вовчак (SLE) є аутоімунним ревматичним захворюванням, що відрізняється нагромадженням у тканинах аутоантитіл і імунних комплексів, які приводять до пошкодження тканин. На відміну від аутоімунних захворювань, таких, як MS і цукровий діабет 1 типу, SLE потенційно прямо торкається багатьох систем органів, і його клінічні прояви є різноманітними і численними. Наприклад, у деяких пацієнтів можна спостерігати, головним чином, шкірне висипання і біль у суглобах, спонтанні ремісії, і для них необхідно невелике медичне втручання. На іншому кінці спектра знаходяться пацієнти, які демонструють важке і 18 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прогресуюче ураження нирок, для якого необхідна терапія високими дозами стероїдів і цитотоксичних лікарських засобів, таких, як циклофосфамід. Серологічною ознакою SLE, і доступним первинним діагностичним тестом, є підвищені рівні антитіл IgG у сироватці до компонентів ядра клітини, таких, як дволанцюжкова ДНК (длДНК), одноланцюжкова ДНК (ss-ДНК) і хроматин. Серед цих аутоантитіл антитіла IgG проти длДНК відіграють основну роль у розвитку вовчакового гломерулонефриту (GN). Гломерулонефрит є небезпечним станом, при якому стінки капілярів гломерул нирок, які очищують кров, товщають шляхом розростання гломерулярних базальних мембран на стороні епітелію. Захворювання часто є хронічним і прогресуючим і може приводити до подальшої ниркової недостатності. Механізм, за допомогою якого при цих аутоімунних захворюваннях індукуються аутоантитіла, залишається незрозумілим. Оскільки не існує відомої причини SLE, на яку можна направити діагностику і/або лікування, лікування направлене на пригнічення імунних відповідей, наприклад, за допомогою макролідних антибіотиків, а не на першопричину. E. Ювенільний ревматоїдний артрит "Ювенільний ревматоїдний артрит" (JRA), термін для найбільш розповсюдженої форми артриту в дітей, зараховують до сімейства захворювань, що відрізняються хронічним запаленням і гіпертрофією синовіальних мембран. Термін перекривається, але не повністю синонімічний, із сімейством захворювань, що позначаються в Європі як ювенільний хронічний артрит і/або ювенільний ідіопатичний артрит. Передбачуваний патогенез ревматоїдного захворювання в дорослих і дітей включає складні взаємодії між вродженим і набутим імунітетом. Ця складність лежить в основі ускладнень у виявленні патогенезу захворювання. І в уродженому, і в набутому імунітеті використовується множина типів клітин, великий набір поверхневих білків клітини і секретованих білків і об'єднані мережі позитивного і негативного зворотного зв'язку. Крім того, хоча і розділювані теоретично, уроджена і набута частини імунної системи функціонально перетинаються, і патологічні події, що розвиваються в цих пересічних точках, імовірно, вкрай важливі для нашого розуміння дорослої і дитячої форм хронічного артриту. Поліартикулярний JRA є окремим клінічним підтипом, що відрізняється запаленням і синовіальною проліферацією в множині суглобів (чотирьох або більше), включаючи невеликі суглоби кистей рук. Цей підтип JRA може бути важким через враженну множину суглобів і його здатність швидко прогресувати з часом. Хоча і клінічно визначений, поліартикулярний JRA не є однорідним, і пацієнти відрізняються за проявами захворювання, віку початку, прогнозу і терапевтичною відповіддю. Дуже імовірно, що ці розходження відбивають спектр варіантів природи імунного і запального пошкодження, що може розвиватися при цьому захворюванні. F. Ранній артрит На ранніх стадіях захворювання клінічні прояви різних запальних артропатій схожі. У результаті, часто важко відрізнити пацієнтів з ризиком розвитку важкого і хронічного синовіту, який приводить до ерозивного пошкодження суглоба, від тих, у кого артрит є таким, що більш самообмежується. Такий поділ є критичним для відповідним чином направленої терапії, агресивного лікування ерозивного захворювання і запобігання небажаній токсичності в пацієнтів із захворюванням, що більш самообмежується. Сучасні клінічні критерії діагностики ерозивних артропатій, таких, як ревматоїдний артрит (RA), менш ефективні для раннього захворювання, і загальноприйняті маркери активності захворювання, такі, як кількість вражених суглобів і гострофазова відповідь, не дозволяють у достатньому ступені визначати пацієнтів із ймовірним поганим результатом. Параметри, що відображають патологічні події, які відбуваються в синовіальній оболонці, найбільш ймовірно мають важливе прогностичне значення. Недавні спроби ідентифікувати предиктори поганих регультатів при ранньому запальному артриті показали наявність RA-специфічних аутоантитіл, зокрема, антитіл проти цитрулінованих пептидів, асоційованих з ерозивним і хронічним захворюванням у когорті раннього запального артриту. На основі цього розробили циклічний цитрулінований пептид (CCP), що полегшує визначення антитіл проти CCP у сироватках пацієнтів. Використання цього підходу наявності антитіл проти CCP, для якого показана специфічність і чутливість у випадку RA, може полегшувати розподіл RA і інших артропатій і потенційно може полегшувати прогнозування хронічного ерозивного синовіту до клінічної маніфестації цих результатів. Важливо, що антитіла проти CCP часто піддаються визначенню в сироватках за багато років до появи клінічних симптомів, що дозволяє припускати, що вони можуть відображати субклінічні імунні події. G. Остеоартрит Остеоартрит (OA), також відомий як дегенеративний артрит або дегенеративне захворювання суглобів, є групою механічних аномалій, які включають деградацію суглобів, включаючи суглобний хрящ і субхондральну кістку. Симптоми можуть включати біль у суглобах, 19 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хворобливість, відсутність гнучкості, обмеження рухливості суглоба і, іноді, суглобний випіт. Множина причин - спадкоємних, пов'язаних з розвитком, метаболічних і механічних - може ініціювати процеси, які приводять до втрати хряща. Коли поверхні кісти стають не так добре захищені хрящем, кістка може оголюватися й пошкоджуватися. У результаті зниження рухливості, вторинного відносно болю, місцеві м'язи можуть атрофуватися, і зв'язки можуть стати більш слабкими. Як правило, лікування включає комбінацію вправ, зміну способу життя і використання анальгетиків. Якщо біль стає виснажливим, для поліпшення якості життя можна використовувати хірургічну операцію із заміни суглоба. OA є найбільш розповсюдженою формою артриту й основною причиною хронічної інвалідизації в США. На нього страждають приблизно 8 мільйонів людей у Великобританії і приблизно 27 мільйонів людей у США. Основним симптомом є біль, що викликає втрату рухливості і, часто, відсутність гнучкості. "Біль", як правило, описують як гострий біль або відчуття печінняв м'язах і сухожиллях, які стосуються суглоба. OA може викликати звук тріску (який називається "крепітацією") при русі або дотику до ураженого суглоба, і пацієнти можуть піддаватися м'язовому спазму і скороченню сухожиль. Зрідка, суглоби також можуть наповнюватися рідиною. У багатьох пацієнтів у вологу і холодну погоду біль підсилюється. OA, як правило, вражає кисті рук, ступні, хребет і великі суглоби, що піддаються ваговому навантаженню, такі, як тазостегнові і колінні суглоби, хоча, теоретично, він може вражати будьякий суглоб в організмі. При прогресуванні OA уражені суглоби збільшуються, стають тугорухливими і хворобливими, і, як правило, відчуття поліпшуються при обережному використанні, але погіршуються при надлишковому або тривалому використанні, що, таким чином, відрізняє його від ревматоїдного артриту. У більш дрібних суглобах, таких, як суглоби пальців, можуть утворюватися тверді розростання кісткової тканини, які називаються вузликами Гебердена (на дистальних міжфалангових суглобах) і/або вузликами Боучарда (на проксимальних міжфалангових суглобах), і хоча вони необов'язково є хворобливими, вони значно обмежують рух пальців. OA на пальцях ніг приводить до утворення наростів, роблячи їх червоними або опухлими. Деякі люди відзначають ці фізичні зміни до того, як відчувають який-небудь біль. OA є найбільш частою причиною суглобного випіту, який іноді називається, кажучи простою мовою, "водою в колінці" - нагромадження надлишку рідини в колінному суглобі або довкола нього. Вправи, включаючи біг, під час відсутності пошкоджень, як виявляли, не підвищують ризик розвитку остеоартриту. Клацання суглобів пальців також, очевидно, не грає ролі. [8] Деякі дослідники вважають, що механічне навантаження на суглоби лежить в основі усього остеоартриту, з численними і різними джерелами механічного навантаження, включаючи зміщення кісток, яке викликається вродженими або патогенними причинами; механічне пошкодження; надлишкову масу тіла; утрату тонусу м'язів, що оточують суглоби; і пошкодження периферичних нервів, що приводять до раптових або нескоординованих рухів, які перенапружують суглоби. Первинний остеоартрит є хронічним дегенеративним порушенням, що стосується старіння, але не викликається ним, тому що існують люди старше дев'яноста років, які не мають клінічних або функціональних ознак захворювання. При старінні людини в результаті зниження вмісту протеогліканів у хрящі знижується вміст води, таким чином, роблячи хрящ менш пружним. Під час відсутності захисних ефектів протеогліканів, колагенові волокна хряща можуть ставати схильними до деградації і, таким чином, підсилювати дегенерацію. Також може відбуватися запалення оточуючої суглобної капсули, хоча часто і помірне (порівняно з тим, що розвивається при ревматоїдному артриті). Це може відбуватися, коли продукти деструкції з хряща вивільняються в синовіальний простір, і клітини, що вистилають суглоб, намагаються видалити їх. Нові розростання кісткової тканини, які називаються "шпорами" або остеофітами, можуть утворюватися на краях суглобів, можливо, для поліпшення конгруентності поверхонь суглобного хряща. Ці кісткові зміни, разом із запаленням, можуть бути хворобливими і виснажливими. І первинний генералізований вузликовий OA, і ерозивний OA (EOA, який також називається запальним OA) є підтипами первинного OA. EOA є набагато менш розповсюдженою і більш агресивною запальною формою OA, яка часто вражає DIP і має характерні зміни при рентгенографії. Цей тип OA викликаний іншими факторами, але кінцева патологія та ж, що й у первинного OA, включаючи вроджені пошкодження суглобів, діабет, запальні захворювання (такі, як хвороба Пертеса, хвороба Лайма і всі хронічні форми артриту (наприклад, костохондрит, подагричний і ревматоїдний артрит)), подагру, пошкодження суглобів у результаті нещасного випадку або ортодонтичних операцій, септичний артрит, пошкодження або нестабільність 20 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зв'язкового апарату, синдром Марфана, ожиріння, алкаптонурію, гемохроматоз і хворобу Вільсона-Коновалова. Діагноз ставлять з достатнім ступенем упевненості на основі анамнезу і клінічного обстеження. За допомогою рентгенографії можна підтверджувати діагноз. Типові зміни, що спостерігаються при рентгенографії, включають: зменшення порожнини суглоба, субхондральний склероз (посилення утворення кісткової тканини навколо суглоба), утворення субхондральних кіст і остеофітів. Результати оглядової рентгенографії можуть не корелювати з результатами фізикального обстеження або зі ступенем болю. Як правило, інші способи візуалізації не є обов'язковими для клінічної діагностики остеоартриту. Зміна способу життя (така, як втрата ваги і виконання вправ) і використання анальгетиків є основним напрямком лікування. Використовуваними препаратами першої лінії є ацетамінофен/парацетамол, а НПЗЗ рекомендують винятково як доповнення терапії, якщо полегшення болю є недостатнім. Це пов'язано з відносно більшою безпекою ацетамінофену. У випадку OA ацетамінофен є препаратом першої лінії. У випадку симптомів від слабких до помірних ефективність аналогічна НПЗЗ, хоча у випадку більш важких симптомів НПЗЗ можуть бути більш ефективними. Нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЗ), такі, як ібупрофен, хоча і більш ефективні у важких випадках, асоційовані з великими побічними ефектами, такими, як шлунково-кишкова кровотеча. Інший клас НПЗЗ, селективні інгібітори ЦОГ-2 (такі, як целекоксиб), так само ефективні, як і НПЗЗ, але не безпечніші відносно побічних ефектів. Однак вони є більш дорогими. Існує декілька НПЗЗ, доступних для місцевого застосування, включаючи диклофенак. Вони мають менше системних побічних ефектів і щонайменше деякий терапевтичний ефект. Хоча опіоїдні анальгетики, такі, як морфін і фентаніл, зменшують біль, цей сприятливий ефект перевищують часті побічні ефекти, і, таким чином, їх не можна використовувати регулярно. Пероральні стероїди не рекомендують у лікуванні OA через їх помірний сприятливий ефект і високу частоту побічних ефектів. Ін'єкція глюкокортикоїдів (таких, як гідрокортизон) приводить до короткочасного полегшення болю, що може тривати від декількох тижнів до декількох місяців. Виявлено, що місцеве використання капсаїцину і внутрішньосуглобні ін'єкції гіалуронової кислоти не приводять до значного поліпшення. Танезумаб, моноклональне антитіло, що зв'язує і інгібує фактор росту нервів, очевидно, полегшує біль у суглобах у достатній мірі, щоб поліпшувати функціонування колінних суглобів у людей з остеоартритом. H. Нейрозапалення Нейрозапалення втілює ідею про те, що мікрогліальні й астроцитарні відповіді і впливи в центральній нервовій системі в основі мають подібний до запалення характер, і що ці відповіді є центральними для патогенезу і прогресування широкого спектра неврологічних порушень. Ця ідея з'явилася в сфері хвороби Альцгеймера (Griffin et al., 1989; Rogers et al., 1988), де вона перетворила наше розуміння цього захворювання (Akiyama et al., 2000). Ці ідеї перенесли на інші нейродегенеративні захворювання (Eikelenboom et al., 2002; Orr et al., 2002; Ishizawa & Dickson, 2001), на ішемічні/токсичні захворювання (Gehrmann et al., 1995; Touzani et al., 1999), на онкологічні захворювання (Graeber et al., 2002) і навіть на нормальний розвиток мозку. Нейрозапалення включає широкий спектр комплексних клітинних відповідей, які включають активацію мікроглії й астроцитів і індукцію цитокінів, хемокінів, білків комплементу, білків гострої фази, оксидативного пошкодження і споріднених молекулярних процесів. Ці події можуть робити несприятливі ефекти відносно функції нейронів, що приводять до пошкодження нейронів, подальшої активації глії і, в остаточному підсумку, нейродегенерації. Нейрозапалення є новою сферою, що швидко розширюється, яка перетворила наше розуміння хронічних неврологічних захворювань. Ця галузь включає дослідження в діапазоні від популяційних досліджень до шляхів передачі сигналу і дослідників з досвідом у таких різних галузях, як патологія, біохімія, молекулярна біологія, генетика, клінічна медицина й епідеміологія. Важливий внесок у цю галузь здійснили роботи з популяціями, пацієнтами, аутопсійними тканинами, моделями на тваринах і системами in vitro. I. Серцево-судинні захворювання Захворювання серця або серцево-судинні захворювання є класом захворювань, які стосуються серця або кровоносних судин (артерій і вен). Хоча термін, суворо кажучи, стосується будь-якого захворювання, що стосується серцево-судинної системи, його, як правило, використовують для позначення захворювань, що стосуються атеросклерозу (захворювань артерій). Ці стани, як правило, мають схожі причини, механізми і лікування. Більшість країн зіштовхується з високою і все зростаючою частотою серцево-судинних захворювань. Щороку від захворювань серця гине більше американців, ніж від злоякісних новоутворень. В останні роки серцево-судинний ризик у жінок підвищився і приводить до 21 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 загибелі більшої кількості жінок, ніж рак молочної залози. Велике гістологічне дослідження показало, що пошкодження судин накопичується з юності, роблячи спроби первинної профілактики необхідними з дитинства. До моменту визначення проблем із серцем причина, що лежить у їхній основі (атеросклероз), як правило, прогресує протягом десятиліть. Таким чином, надають підвищеного значення профілактиці атеросклерозу за допомогою модифікації факторів ризику, таких, як здорове харчування, вправи і уникнення паління. Популяційні дослідження показали, що попередники захворювань серця виникають у юності. Атеросклеротичний процес розвивається протягом десятиліть і починається ще в дитинстві. Дослідження "The Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study" показало, що пошкодження інтими з'являються у всіх аортах і більш ніж половині правих коронарних артерій дітей віку 7-9 років. Однак більшість підлітків більше стурбовані іншими ризиками, наприклад, ВІЛ, нещасними випадками і злоякісними новоутвореннями, а не серцево-судинними захворюваннями. Це украй важливо, з огляду на те, що 1 людина з 3 загине від ускладнень, приписуваних атеросклерозу. Як засоби протидії необхідно здійснювати інформування про те, що серцево-судинні захворювання являють найбільшу загрозу, і вживати заходів для профілактики або реверсування цих захворювань. Ожиріння і цукровий діабет часто пов'язують із серцево-судинними захворюваннями, так само, як і хронічні захворювання нирок і гіперхолістеринемію в анамнезі. Фактично, серцевосудинні захворювання є найбільш небезпечними для життя ускладненнями діабету, і діабетики в 2-4 рази частіше вмирають від причин, пов'язаних із серцево-судинними захворюваннями, ніж недіабетики. Причини, профілактика і/або лікування усіх форм серцево-судинних захворювань залишаються активними сферами біомедичних досліджень із сотнями наукових досліджень, які публікуються щотижня. Зовсім нещодавно наголос почали робити на зв'язку між низькорівневим запаленням, що є відмітною рисою атеросклерозу, і його можливим впливом. C-реактивний білок (CRP) є загальним запальним маркером, підвищені рівні якого, як виявляють, присутні в пацієнтів із ризиком серцево-судинних захворювань. Крім того, виявлено, що остеопротегерин, що бере участь у регуляції ключового запального фактора транскрипції, який називається NFκΒ, є фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань і смертності. Історично, ацетилсаліцилову кислоту використовують у дозах від помірних до високих для зниження болю і набряків, і останнім часом низькі дози ацетилсаліцилової кислоти використовують для лікування і профілактики серцево-судинних захворювань (CVD), включаючи стани, такі, як інфаркт міокарда, інсульт і захворювання периферичних артерій (погана циркуляція) ніг. У багатьох великих дослідженнях показано, що ацетилсаліцилова кислота робить сприятливі ефекти практично у всіх людей, які перенесли інфаркт міокарда, інсульт або захворювання периферичних артерій, а також стенокардію, стентування або шунтування, і навіть у чоловіків і жінок, які не мали ознак або симптомів, але які мали підвищений ризик першого інфаркту міокарда (наприклад, через діабет або інші фактори ризику). Однак сприятливі ефекти ацетилсаліцилової кислоти необхідно оцінювати з урахуванням її можливих побічних ефектів. Люди з більш високим ризиком інфаркту міокарда мають більший потенціал відносно сприятливого ефекту. Ацетилсаліцилова кислота інгібує агрегацію тромбоцитів (навіть у низьких дозах), робить знеболюючі ефекти (у середніх дозах) і протизапальні ефекти (у високих дозах). Тромбоцити є невеликими фрагментами клітин, які циркулюють у крові, що грають роль у тромбоутворенні. У нормальних умовах тромбоцити агрегують один з одним і сприяють утворенню тромбів, які зупиняють кровотечу. Однак при ішемічній хворобі серця тромбоцити агрегують один з одним у звужених артеріях, що приводить до утворення тромбу в цій зоні; тромбоцитарна "пробка" сама по собі і/або тромб, що утворюється, може блокувати кровотік. Цей блок може мати значні наслідки. При блокуванні артерій, що постачають кров у мозок, знижується доставка кисню в мозок. Наслідки цього залежать від тривалості і ступеня переривання кровотоку. Сприятливі ефекти ацетилсаліцилової кислоти досліджували на великому діапазоні пацієнтів. Кілька великих досліджень, головним чином, на чоловіках, показали, що ацетилсаліцилова кислота може запобігти першому інфаркту міокарда в людей, які не мають ознак або симптомів серцево-судинних захворювань (це називається первинною профілактикою). Однак у цих дослідженнях не змогли визначити ефекти ацетилсаліцилової кислоти відносно ризику інсульту і смерті, пов'язаної із серцево-судинними захворюваннями. В одному з досліджень на жінках знайшли, що ацетилсаліцилова кислота знижує ризик першого інсульту, а також знижує ризик першого інфаркту міокарда серед людей віком 65 років і більше. Групи експертів рекомендують ацетилсаліцилову кислоту для профілактики інфаркту міокарда або інсульту в здорових чоловіків і жінок, коли сприятливі ефекти перевищують 22 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ризики; вони включають людей з 10-річним ризиком коронарного нападу щонайменше від 6 до 10%. 10-річний ризик можна обчислювати для жінок (калькулятор 1) і чоловіків (калькулятор 2). Рекомендована добова доза ацетилсаліцилової кислоти для профілактики інфаркту міокарда й інсульту становить від 75 до 100 мг. IV. Фармацевтична доставка Один з варіантів здійснення стосується способу доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, що включає: уведення зазначеному пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється із зазначеної стандартної лікарської форми при pН від приблизно 0 або вище для досягнення: середнього % часу, протягом якого внутрішньошлунковий pН залишається в значенні приблизно 4,0 або вище протягом приблизно 24-годинного періоду після досягнення рівноважного стану, щонайменше приблизно 41%. Рівнів рівноважного стану ацетилсаліцилової кислоти або омепразолу, як правило, досягають протягом від приблизно 4 до 5 днів, від приблизно 5 до 6 днів, від приблизно 6 до 7 днів, від приблизно 7 до 8 днів, від приблизно 8 до 9 днів або від приблизно 9 до 10 днів після доставки (двічі на день) фармацевтичних композицій у стандартній лікарській формі, представлених у даному описі. В інших варіантах здійснення рівнів рівноважного стану ацетилсаліцилової кислоти або омепразолу досягають протягом приблизно 4 днів, приблизно 5 днів, приблизно 6 днів, приблизно 7 днів, приблизно 8 днів, приблизно 9 днів або приблизно 10 днів. В інших варіантах здійснення середній % часу, протягом якого внутрішньошлунковий pН залишається в значенні приблизно 4,0 або вище протягом 24-годинного періоду після досягнення рівноважного стану, становить щонайменше приблизно 40%, приблизно 45%, приблизно 50%, приблизно 55%, приблизно 60%, приблизно 65%, приблизно 70%, приблизно 71%, приблизно 75%, приблизно 77%, приблизно 80%, приблизно 85%, приблизно 90% або приблизно 95%. V. Фармацевтичні склади У ще одному додатковому варіанті здійснення фармацевтична композиція в стандартній лікарській формі являє собою багатошарову таблетку, яка містить щонайменше одну серцевину і щонайменше перший шар і другий шар, де зазначена серцевина містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль; зазначений перший шар являє собою покриття, яке щонайменше починає вивільняти ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль при pН навколишнього середовища приблизно 3,5 або вище; зазначений другий шар представляє собою омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де зазначений омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється при pН від приблизно 0 або вище. У ще одному додатковому варіанті здійснення омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється при pН від 0 або вище. В іншому варіанті здійснення омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється при pН від приблизно 1 або вище. У додатковому варіанті здійснення омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється при pН від 1 або вище. В іншому варіанті здійснення омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється при pН від приблизно 0 до приблизно 2. У ще одному додатковому варіанті здійснення винаходу омепразол або його фармацевтично прийнятна сіль вивільняється при pН від 0 до 2. В іншому варіанті здійснення щонайменше частину зазначеного омепразолу або його фармацевтично прийнятної солі не покривають покриттям, яке розчиняється в кишечнику. В іншому варіанті здійснення перший шар являє собою покриття, яке розчиняється в кишечнику. У ще одному додатковому варіанті здійснення фармацевтична композиція в стандартній лікарській формі являє собою багатошарову таблетку, яка містить серцевину, що містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, і перший шар, що містить покриття, яке щонайменше починає вивільняти ацетилсаліцилову кислоту, коли pН навколишнього середовища становить приблизно 3,5 або вище, і другий шар, що містить омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де щонайменше частина зазначеного омепразолу або його фармацевтично прийнятної солі не оточена покриттям, яке розчиняється в кишечнику. 23 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому варіанті здійснення перший шар являє собою покриття, яке щонайменше починає вивільняти ацетилсаліцилову кислоту, коли pН навколишнього середовища становить приблизно 4,0, 4,5, 5,0 або вище. В іншому варіанті здійснення зазначений перший шар починає вивільняти ацетилсаліцилову кислоту, коли pН навколишнього середовища становить приблизно 4,0 або вище. У додатковому варіанті здійснення зазначений перший шар починає вивільняти ацетилсаліцилову кислоту, коли pН навколишнього середовища становить приблизно 4,5 або вище. У ще одному додатковому варіанті здійснення винаходу зазначений перший шар починає вивільняти ацетилсаліцилову кислоту, коли pН навколишнього середовища становить приблизно 5,0 або вище. В одному з варіантів здійснення щонайменше приблизно 95% омепразолу або його фармацевтично прийнятної солі не оточені покриттям, яке розчиняється в кишечнику. В іншому варіанті здійснення щонайменше приблизно 99% омепразолу або його фармацевтично прийнятної солі не оточені покриттям, яке розчиняється в кишечнику. У ще одному варіанті здійснення щонайменше приблизно 99,5% омепразолу або його фармацевтично прийнятної солі не оточені покриттям, яке розчиняється в кишечнику. У ще одному варіанті здійснення багатошарова таблетка по суті не містить бікарбонат натрію. В іншому варіанті здійснення багатошарова таблетка повністю (тобто на 100%) не містить бікарбонат натрію. В одному з варіантів здійснення режим дозування являє собою введення двічі на добу. В іншому варіанті здійснення дози можна розділяти періодом щонайменше приблизно 10 годин. В іншому варіанті здійснення фармацевтичну композицію в стандартній лікарській формі вводять приблизно за 1 годину до прийому їжі пацієнтом. В іншому варіанті здійснення фармацевтичні композиції за даним описом можна вводити терапевтично пацієнтам протягом короткого або тривалого періоду часу, наприклад, постійно. В інших варіантах здійснення тривале або постійне уведення фармацевтичних композицій, представлених у даному описі, може приводити до досягнення внутрішньошлункового pН щонайменше приблизно 4,0 або вище протягом більшого відсотка часу на 24-годинний період порівняно з короткочасним уведенням. Наприклад, уведення конкретних фармацевтичних композицій може приводити до більшого відсотка часу, протягом якого внутрішньошлунковий pН становить більш приблизно 4,0, на день 3, 5 або 7 порівняно з днем 1 лікування. В іншому варіанті здійснення спосіб доставки фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує цього, включає введення пацієнту фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі, яка містить ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль і омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль, де внутрішньошлунковий pН підвищується щонайменше до приблизно 4,0 протягом однієї години після введення. В іншому варіанті здійснення внутрішньошлунковий pН підвищується щонайменше до приблизно 4,0 або вище протягом 30 або 45 хвилин після введення. Фармацевтичні композиції, представлені в даному описі, включають як необмежуючі приклади, наприклад, таблетки і капсули, які можна одержувати способами, що є стандартними в цій галузі (див., наприклад, Rеміngtоn's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A. Oslo editor, Easton, Pa. (1980)). Придатні носії включають, як необмежуючі приклади: воду; сольові розчини; спирти; гуміарабік; рослинні олії; бензилові спирти; поліетиленгліколі; желатин; вуглеводи, такі, як лактоза, амілоза або крохмаль; стеарат магнію; тальк; кремнієву кислоту; парафін; парфюмерну олію; складні ефіри жирних кислот; гідроксиметилцелюлозу; полівінілпіролідон і т. д. Фармацевтичні композиції, представлені в даному описі, можна стерилізувати і, при бажанні, змішувати, наприклад, з допоміжними засобами, такими, як, наприклад, консерванти; стабілізатори; буфери; барвники й ароматизатори. В одному з варіантів здійснення щонайменше один із шарів, який містить фармацевтичні композиції, представлені в даному описі, можна наносити з використанням стандартних способів покривання. Матеріали шару можна розчиняти або диспергувати в органічних або водних розчинниках. Матеріали шару можуть включати, як необмежуючі приклади, наприклад, один або декілька з наступних матеріалів: співполімери метакрилової кислоти, шелак, фталат гідроксипропілметилцелюлози, полівінілацетат фталат, тримеллітат гідроксипропілметилцелюлози, карбоксиметилетилцелюлозу, ацетатфталат целюлози і/або інші придатні полімери. Можна контролювати pН, при якому розчиняється перший шар, за 24 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 допомогою полімеру або комбінації вибраних полімерів і/або співвідношення бічних груп. Наприклад, характеристики розчинення полімерної плівки можна змінювати за допомогою співвідношення вільних карбоксильних груп і складноефірних груп. Шари також можуть містити фармацевтично прийнятні пластифікатори, такі, як, наприклад, триетилцитрат, дибутилфталат, триацетин, поліетиленгліколи, полісорбати або інші пластифікатори. Також можна використовувати добавки, такі, як, наприклад, дисперсанти, барвники, протиадгезійні засоби і протиспінювачі. В одному з варіантів здійснення фармацевтичні композиції, представлені в даному описі, можуть знаходитися у формі дво- або багатошарової таблетки. У двошаровій таблетці одна частина/шар таблетки містить омепразол або його фармацевтично прийнятну сіль у необхідній дозі разом із придатними ексципієнтами, засобами, які сприяють розчиненню, мастильними засобами, наповнювачами і т. д.; і друга частина/шар таблетки містить НПЗЗ у необхідній дозі разом з іншими ексципієнтами, засобами, які сприяють розчиненню, мастильними засобами, наповнювачами і т. д. В іншому варіанті здійснення частину/шар ацетилсаліцилової кислоти оточують полімерним покриттям, яке розчиняється при pН щонайменше приблизно 3,5 або вище. У ще одному варіанті здійснення частину/шар ацетилсаліцилової кислоти оточують полімерним покриттям, яке розчиняється при pН щонайменше приблизно 4 або вище. Ацетилсаліцилову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль можна гранулювати способами, такими, як брикетування, грануляція з малим або великим зусиллям зрушення, волога грануляція або грануляція в псевдозрідженому шарі. З цих способів, брикетуванням, як правило, одержують таблетки меншої твердості і більшої сипкості. Грануляцією з малим зусиллям зрушення, грануляцією з великим зусиллям зрушення, вологою грануляцією і грануляцією в псевдозрідженому шарі, як правило, одержують більш тверді, менш сипкі таблетки. VI. Приклади Винахід додатково визначений у поданих нижче прикладах. Варто розуміти, що приклади представлені винятково в ілюстративних цілях. З представленого вище опису і прикладів фахівець у цій галузі може зрозуміти основні характерні властивості винаходу і може здійснювати різні зміни і модифікації для адаптації винаходу до різних способів і умов застосування без відхилення від суті й об’єму винаходу. У результаті, винахід не обмежений ілюстративними прикладами, наведеними нижче, а визначений в представленій формулі винаходу. Приклад 1 - Способи Критерії вибору/включення пацієнтів. Індивідуум підходив для включення в це дослідження якщо відповідав всім представленим нижче критеріям: 1. Чоловіка або нелактуючі, невагітні жінки віком 18-55 років включно. 2. Жінки підходили для участі в дослідженні, якщо: a. вони не мали репродуктивний потенціал (тобто фізіологічно нездатні завагітніти); або b. мали репродуктивний потенціал, мали негативний тест на вагітність (сеча) при скринінгу, і використовують щонайменше одне з наступного, або від індивідуума отримано на це згоду: Стерилізація жінки або стерилізація партнера-чоловіка; або Гормональна контрацепція за допомогою пероральних засобів, імплантата, ін'єкції, піхвового кільця; або Будь-якого внутрішньоматкового засобу (IUD) з опублікованими даними, які демонструють, що найменша очікувана частота відмовлень становить менше 1% за рік; або Способу подвійної бар'єрної контрацепції (2 фізичні бар'єри або 1 фізичний бар'єр і сперміцид); або Будь-якого іншого способу з опублікованими даними, які демонструють, що найменша очікувана частота відмовлень становить менше 1% за рік. 3. Фізичний статус знаходився в межах норми для конкретного віку і відповідав тому, що спостерігався при скринінгу. 4. Індивідууми здатні розуміти і виконувати необхідні процедури дослідження і здатні і готові надавати письмову інформовану згоду перед будь-якими здійснюваними процедурами дослідження. Критерії вибору/виключення пацієнтів. Індивідууми не підходили для цього дослідження якщо відповідали будь-якому одному або декільком з наступних критеріїв: 1. Гіперчутливість, алергія або непереносимість омепразолу або інших інгібіторів протонної помпи в анамнезі. 25 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2. Гіперчутливість, кропивниця, алергія або непереносимість будь-якого НПЗЗ (включаючи ASA) в анамнезі і/або індуковані НПЗЗ симптоми астми, риніту і/або носових поліпів в анамнезі. 3. Виразкова хвороба або інші асоційовані з кислотністю симптоми з боку ШКТ в анамнезі. 4. Участь у будь-якому дослідженні експериментального лікарського засобу протягом 4 тижнів перед скринінгом або участь в іншому дослідженні в будь-який час протягом періоду проведення цього дослідження. 5. Наявність неконтрольованого гострого або хронічного захворювання, такого, як серцевосудинне захворювання або цереброваскулярна хвороба, порушення ШКТ, діабет, гіпертонія, порушення щитовидної залози, кровотеча або інфекція, що піддає індивідуума небезпеці, якщо він/вона бере участь у дослідженні. 6. Шлунково-кишкове порушення або хірургічне втручання, що приводить до порушення абсорбції лікарських засобів. 7. Будь-яке значне психічне порушення, таке, як шизофренія або біполярний розлад. 8. Злоякісне новоутворення в анамнезі, піддане або не піддане лікуванню, протягом останніх 5 років, за винятком підданої успішному лікуванню базальноклітинної або плоскоклітинної карциноми шкіри. 2 9. Індекс маси тіла поза діапазоном 19-32 кг/м при скринінгу. 10. Донорство одиниці крові або плазми протягом 4 тижнів до скринінгу або протягом дослідження. 11. Інфекція ВІЛ або гепатиту B або C в анамнезі. 12. Позитивний результат тесту на H. pylori при скринінгу. 13. Особи, що не пройшли попередній скринінг у цьому дослідженні. 14. Анамнез (в останній рік), що підтверджує зловживання або залежність від алкоголю або лікарських засобів або надлишкове споживання алкоголю (у середньому більше 2 одиниць на добу; наприклад, більше 2 пляшок пива, більше 2 келихів вина), або надлишкове споживання алкоголю протягом дослідження. 15. Будь-яке аномальне значення лабораторного показника при скринінгу, що було клінічно значущим на думку дослідника. 16. Споживання грейпфрута або грейпфрутового соку протягом 10 днів уведення доз або протягом дослідження. 17. Значуща з медичної точки зору подія з моменту відвідування для проведення скринінгу. 18. Одночасне використання будь-яких лікарських засобів, не схвалених дослідником протягом скринінгу або протягом дослідження. 19. Позитивний скринінг на заборонені лікарські засоби. Виключення індивідуумів з терапії або оцінки. Необхідно виключати індивідуумів з дослідження, якщо не була отримана інформована згода, якщо відбулася вагітність, або якщо прийом досліджуваного лікарського засобу був перерваний. Індивідуумів також виключали в будь-який момент часу з будь-якої причини, якщо головний дослідник визначав, що це буде в інтересах індивідуума. Індивідуумів вважали виключеними, якщо вони не поверталися для відвідувань або були втрачені для наступного спостереження з будь-якої іншої причини. У випадку індивідуумів, втрачених для наступного спостереження (тобто тих індивідуумів, чий статус був невідомим, тому що вони не здійснювали відвідування для дослідження без вказівки наміру відмовитися), дослідник повинний проводити належну перевірку, реєструючи в первинній документації кроки, вжиті для зв'язку з індивідуумом (тобто дати телефонних дзвінків, зареєстровані листи). Якщо відбулося раннє виключення з будь-якої причини, головний дослідник повинний був спробувати визначити первинну причину виключення і записати цю інформацію в підсумковій eCRF дослідження. Необхідно було вжити розумні зусилля для здійснення всіх процедур для завершення дослідження. Модель дослідження. Воно було одноцентровим, відкритим, рандомізованим, двостороннім перехресним дослідженням на 26 здорових дорослих людях. Дослідження складалося з двох 7денних періодів лікування. Після першого періоду лікування слідував період вимивання щонайменше 7 днів. Індивідуумів піддавали скринінгу для включення в дослідження за 14 днів до введення першої дози досліджуваного лікарського засобу. Потім придатним індивідуумам випадковим чином прописували два лікарські засоби перехресним чином. Воно було амбулаторним дослідженням; однак, уведення доз здійснювали у відділенні фази 1. Додатково, у вечір дня -1 і дня 6 індивідууми поверталися у відділення, де проводили дослідження фази 1, і залишалися ізольованими до завершення 24-годинної оцінки PK на день 1 і день 7 відповідно. Індивідууми 26 UA 115139 C2 5 одержували кожний із зазначених нижче лікарських засобів випадковим, двостороннім перехресним чином(плановані 13 індивідуумів на послідовність). Лікарські засоби. Індивідууми одержували кожен з двох зазначених нижче лікарських засобів перехресним чином на основі режиму рандомізації зі збалансованими послідовностями лікування. Досліджувані лікарські засоби в кожен період лікуванні приймали щодня протягом 7 днів. Два лікарські засоби розділяли періодом вимивання щонайменше 7 днів. Таблиця 2 Досліджувані групи Код лікарського засобу A B 10 15 20 25 30 Досліджуваний лікарський засіб Одна таблетка PA32540 (325 мг EC-ASA і 40 мг омепразолу IR), яка вводиться за 60 хвилин до сніданку один раз на день протягом 7 послідовних днів Одна таблетка 325 vu EC-ASA (Ecotrin®) + одна капсула 40 мг омепразолу EC (Prilosec®), які вводяться за 60 хвилин до сніданку один раз на день протягом 7 послідовних днів Таблетки PA32540 є синьо-зеленими таблетками овальної форми. Кожна PA32540 таблетка містить 325 мг EC-ASA і 40 мг омепразолу IR. POZEN постачав достатню кількість PA32540 (партія №3079494R) у банках по 36 таблеток у кожній. PA32540 робили й упаковували в Patheon Pharmaceuticals, Inc.; банки позначали в Fisher Clinical Services. Кожну банку PA32540 позначали із вказівкою досліджуваного лікарського засобу, номеру партії, спонсора, номеру протоколу, інструкцій, інструкцій зі збереження, інформації з безпеки для дітей і вказівкою про те, що він є експериментальним лікарським засобом. Банки PA32540 містили осушувач, і персонал дослідницького центру інструктували не виймати осушувач. POZEN також постачав достатню кількість наступних комерційно доступних схвалених FDA продуктів як референсних терапевтичних засобів: 235 мг EC-ASA (Ecotrin®, партія № 12081, термін придатності 12/31/2011, Glaxo SmithKline) і EC омепразол 40 мг (Prilosec®, партія № Z1061, термін придатності 11/30/2011, AstraZeneca). Усі досліджувані лікарські засоби зберігали при 25 °C (77 °F) з дозволеними відхиленнями 15-30 °C (59-86 °F) у безпечному місці, не піддаючи впливу екстремальних умов навколишнього середовища, у захищеному від світла місці, з обмеженим доступом і під безпосереднім контролем дослідника, або відповідального фармацевта або персоналу дослідницького центру. Спосіб розподілу індивідуумів по досліджуваних групах. При скринінгу індивідуумам, які надали інформовану згоду на проведення дослідження і виконували відвідування в межах проведення скринінгу, приписували порядкові номери проведення скринінгу, що починаються з 0001. При підтвердженні того, що індивідуум продовжує відповідати вимогам, індивідуума рандомізовували, а потім привласнювали йому 4-значний дослідницький номер з урахуванням наступного доступного номера, який надається відповідно до дослідницької схеми рандомізації. Таблиця 3 Досліджувані групи Послідовність I II 35 40 Кількість індивідуумів Період лікування 1 13 A 13 B Період лікування 2 B A Лікарський засіб A: PA32540; лікарський засіб B: 325 мг EC-ASA плюс 40 мг омепразолу EC Вибір доз у дослідженні. Кожна таблетка PA32540 містить 325 мг EC-ASA і 40 мг омепразолу IR. Для порівняння, Ecotrin® (325 мг EC-ASA) оцінювали разом з Prilosec® (омепразол EC) 40 мг; обидва ці продукти схвалені Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів (FDA). 325 мг ацетилсаліцилової кислоти є загальновживаною дозою для вторинної профілактики серцево-судинних подій. В даний час омепразол прописують для короткочасного лікування активної виразки шлунка або дванадцятипалої кишки, GERD, підтримки загоєння ерозивного езофагіту і тривалого лікування патологічних гіперсекреторних станів. Хоча омепразол у даний час не прописують для використання в зниженні НПЗЗасоційованої виразки шлунка або дванадцятипалої кишки, єдиний ізомер, езомепразол, має 27 UA 115139 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 таке показання, і клінічні дані підтверджують використання омепразолу для профілактики побічних ефектів з боку ШКТ через НПЗЗ, включаючи ASA. Розклад уведення доз для кожного індивідуума. Всім індивідуумам уводили дози щоранку у відділенні, де проводили дослідження фази 1, відповідно до їх лікарського засобу, розподіленим випадковим способом. Уведення доз здійснювали після голодування протягом ночі, яке починали не пізніше, ніж опівночі. Після цього, при бажанні, приймали напої, за винятком двох годин перед і однієї години після введення досліджуваного лікарського засобу. Таблетки або капсула підлягали проковтуванню повністю з 240 мл води, і їх не можна було ламати, роздавлювати, жувати або відкривати. Щонайменше через 60 хвилин після введення досліджуваного лікарського засобу індивідуумам подавали стандартизований сніданок. Дату і час уведення дози і початок прийому сніданку записували в eCRF: Уведення дози вранці дня 2 здійснювали після забору кінцевих зразків крові для аналізу PK у день 1. Уведення дози вранці дня 7 здійснювали після проведення аналізу pН. Маскування даних. Це було відкрите дослідження, однак, третю сторону, яка оцінює дані про pН, не інформували про приписане індивідуумам лікування. Попередня й одночасна терапія. Всі одночасні терапевтичні заходи, здійснювані з моменту скринінгу до кінцевого відвідування, реєстрували в медичній карті індивідуума і переписували в eCRF. Індивідуумів інструктували утримуватися від використання будь-яких виключених лікарських засобів, за винятком випадків крайньої необхідності. Протягом дослідження не дозволяли одночасний прийом лікарських засобів, за винятком схвалених головним дослідніком. Протягом 14 днів до початку введення дози в період лікування 1 і протягом всього дослідження не дозволяли наступні лікарські засоби. - Антибіотики, пепто-бісмол; - Інгібітори протонної помпи або гастропротективні засоби, такі, як антагоністи H 2рецепторів, препарати, що містять мізопростол, сукральфат і антациди. Протягом 7 днів до початку введення дози в період лікування 1 і протягом всього дослідження не дозволяли наступні лікарські засоби. - Засоби, що викликають пошкодження шлунка, такі, як НПЗЗ (за винятком ацетамінофену), включаючи похідні саліцилової кислоти (наприклад, ASA), бісфосфонати, стероїди, антикоагулянти; - Антихолінергічні засоби або інгібітори MAO. Дотримання пацієнтом схеми лікування. Досліджуваний лікарський засіб вводили у відділенні, де проводили дослідження фази 1, під контролем персоналу центру, що здійснював перевірку рота, щоб переконатися, що досліджуваний лікарський засіб проковтнутий повністю. Скринінг (дні з -14 по -2). Після одержання інформованої згоди індивідуумів піддавали оцінці для визначення відповідності вимогам для участі в дослідженні. Скринінгові оцінки складалися з розгляду критеріїв включення/виключення, збору анамнезу, анамнезу прийому лікарських засобів, електрокардіографії (ECG), фізикального обстеження, включаючи визначення основних показників життєдіяльності, і клінічні лабораторні тести (загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові й аналіз сечі). Скринінг також включав наступні тести, у випадку яких для участі в дослідженні індивідууми повинні були показати негативний результат: скринінг вмісту лікарських засобів у сечі 13 (включаючи етанол), C-уреазний дихальний тест на H. pylori і, для жінок, аналіз сечі на вагітність. Також перед днем 1 періоду лікування 1 всіх індивідуумів піддавали тестуванню для визначення локалізації їхнього нижнього стравохідного сфінктера (LES). Відстань від електрода до ніздрів реєстрували в робочому журналі для полегшення 24-годинної оцінки pН у шлунку, необхідної протягом дослідження. Індивідуумів, які, як і раніше, відповідали вимогам, інструктували утримуватися від надлишкового споживання алкоголю (у середньому більше 2 одиниць алкоголю на добу; наприклад, більше 2 пляшок пива, більше 2 келихів вина) протягом дослідження і від використання будь-яких виключених лікарських засобів за винятком випадків крайньої необхідності. Заборонено споживання грейпфрутів або грейпфрутового соку протягом 10 днів до введення першої дози в період лікування 1 і до завершення періоду лікування 2. Індивідуумів інструктували не починати які-небудь нові фізичні тренування або не підвищувати інтенсивність їхніх звичайних фізичних тренувань протягом дослідження. День -1. Відібрані індивідууми поверталися у відділення, де проводили дослідження фази 1, увечері дня -1. Здійснювали наступні оцінки: 28