Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції для перорального застосування, що містить комбінацію антиретровірусних речовин

Реферат: Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції включає стадії, за якими: a) змішують тенофовір дизопроксил фумарат (ТДФ) і емтрицитабін з однією або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, такими як наповнювачі, зв'язуючі речовини, дезінтегранти; b) суміш, отриману на стадії (а), піддають вологій грануляції в присутності фармацевтично прийнятного зволожувача; c) вологий гранулят сушать та необов'язково калібрують; d) отриманий гранулят змішують з однією або кількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, такими як наповнювачі, зв'язуючі речовини, дезінтегранти; e) опудрюють однією або декількома змащуючими речовинами та таблетують; f) необов'язково наносять плівкову оболонку. UA 111422 U (12) UA 111422 U UA 111422 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Дана корисна модель належить до галузі медицини, зокрема до способу виготовлення фармацевтичної композиції для перорального застосування, що містить комбінацію антиретровірусних речовин (емтрицитабін / тенофовір дизопроксил фумарат). Першим антиретровірусним препаратом, який став з успіхом застосовуватися для ВІЛтерапії, був азидотимідин (АЗТ) - модифікований нуклеозид тимідин, інгібітор зворотної транскриптази, у якого пізніше з'явилося декілька фірмових назв - ретровір, зідовудин. У 1991 р фірми "Roche" і "Bristol-Myers Squibb" стали виробляти нуклеозидні інгібітори зальцитабін (ddC), диданозин (ddI), ставудін (d4T) і ламівудин (3ТС). Станом на 2003 рік до застосування було допущено близько двох десятків ліків. У життєвому циклі вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) виділяють кілька ключових моментів: 1. Прикріплення вірусної частинки до лімфоцити людини за допомогою з'єднання глікопротеїдів 41 і 120 вірусу з рецептором CD4 і Хемокіновим ко-рецептором (CCR5 і CXCR4). 2. Утворення генетичного матеріалу вірусу в результаті дії ферменту ВІЛ - зворотної транскриптази. 3. Вбудовування провірусної ДНК в ДНК людини за допомогою ферменту ВІЛ - інтегрази. 4. Формування білків вірусу під дією протеази ВІЛ. Залежно від принципу дії і мішені, антиретровірусні препарати діляться на кілька класів: інгібітори зворотної транскриптази (нуклеозидні - НІЗТ, ненуклеозидні - ННІЗТ, нуклеотидні НтІОТ), інгібітори протеази (ІП), інгібітори інтегрази (ШІ) та інгібітори злиття (інгібітор затримуючий, зупиняючий). Першу групу складають нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ (НІЗТ). Будучи "дефектними" аналогами того чи іншого нуклеозиду, ці препарати вбудовуються в споруджуваний ланцюжок вірусної РНК, в результаті чого зворотна транскриптаза ВІЛ не може прилаштувати до них наступний нуклеозид, і подальша побудова ланцюжка порушується. аналоги тимідину - зидовудин (азидотимидин, Ретровір, Тімозід), ставудін (зерітами); аналоги цитидину - зальцитабін (Хівід), ламівудин (Епівір), емтрицитабін *; аналоги аденіну - диданозин (Відекс); аналоги гуаніну - абакавір (Зіаген); комбіновані препарати - зидовудин + ламівудин (Комбівір); зидовудин + ламівудин + абакавір До цієї ж групи належать і нуклеотидні інгібітори ферменту зворотної транскриптази ВІЛ монофосфанати нуклеозидних інгібіторів (НтІОТ): аналоги тимідину - Фосфазід (Нікавір); аналоги аденіну - тенофовіру дизопроксилу фумарат. Нуклеозидні інгібітори міцніше зв'язуються зі зворотною транскриптазою, ніж із звичайними ДНК-полімерази клітини. Це і забезпечує їх відносно виборчий ефект на вірус, а не на клітину. У статті Burke МР, Borland KM, Litosh VA повідомляється про суттєвий вплив нуклеозидів і нуклеотидів на лікування раку та інфекцій - "Base-Modified Nucleosides as Chemotherapeutic Agents: Past and Future", Curr Top Med Chem. 2015, Sep. 15. У статті Yang WL, Kouyos RD та інші повідомляється про проведення досліджень виникнення резистентності до комбінацій тенофовір/емтрицитабін, абакавір/ламівудин, тенофовір/ламівудин і зидовудин/ламівудин. В результаті досліджень виявилось, що найнижчий рівень резистентності викликає комбінація тенофовір/емтрицитабін - "Assessing efficacy of different nucleos(t)ide backbones in NNRTI-containing regimens in the Swiss HIV Cohort Study", J Antimicrob Chemother. 2015, Sep. 11. Друга група включає ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ (ННІЗТ). Ці препарати вбудовуються в активний центр вірусу і, таким чином, блокують подальшу побудову РНК ВІЛ. На даний час є три представника цієї групи: невірапін (Вірамун), іфавіренц (Стокрін, Сустіва) і делавердін. Третю групу складають інгібітори протеази ВІЛ (ІП), які блокують активний центр протеази вірусу і порушують формування вірусних білків: саквінавір (у твердих капсулах [HGC] - Інвіраза; в м'яких капсулах [SGC] - Фортоваза), індинавір (Кріксіван), ритонавір (Хорвір), нелфінавір (Вірасепт), ампренавір (Агенераза) і атазанавір. До цієї ж групи належить перший комбінований препарат, що включає лопінавір і ритонавір (Калетра). Четверта група представлена інгібітором фузії (процес підтягування вірусної частинки до лімфоцити) інфувіртідом. Emtricitabine 1 UA 111422 U NH2 F N HO N S O O 5 10 15 20 25 30 35 C8H10FN3O3S Молекулярна маса - 247,25 1) 4-amino-5-fluoro-1-[(2R, 5S)-7-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]2(1Η)-pyrimidinone; 2) (-)-cis-4-amino-5-fluoro-1-[(2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-(1H)pyrimidin-2-one; 3) (-)-(2R, 5S)-5-fluoro-1-[(2-hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosine; 4) (-)--2',3'-dideoxy-5-fluoro-3'-thiacytidine. Емтрицитабін являє собою білий або білий з жовтуватим відтінком порошок, помірно розчинний у воді і в метанолі. Проявляє поліморфізм. Емтрицитабин має два хіральні центри і тому проявляє ізомерію. рН 1 % водного розчину 4,73. Трохи гігроскопічний. Температура плавлення 136-140° С. Емтрицитабін - нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (НІЗТ) для лікування ВІЛінфекції у дорослих. Емтрицитабін є аналогом цитидину. Дія емтрицитабіну відбувається шляхом інгібування зворотної транскриптази, ферменту, який копіює РНК ВІЛ в новій вірусній ДНК. Емтрицитабін фосфорилюється клітинними ферментами з утворенням емтрицитабін 5'трифосфату, який відповідає за інгібування ВІЛ-1 зворотної транскриптази. Він конкурує з природним субстратом дезоксицитидинкіназою 5'-трифосфату і включається в зародження вірусної ДНК, внаслідок чого виникає дострокове розірвання ланцюга. Тому емтрицитабін інгібує активність ВІЛ-1 зворотної транскриптази (RT) і, конкуруючи з природним субстратом 5'трифосфату дезоксицитидинкіназою, і за рахунок його включення в вірусні ДНК. Перешкоджаючи ВІЛ-1 зворотній транскриптазі, емтрицитабін, може допомогти знизити кількість ВІЛ або "вірусного навантаження" в тілі пацієнта і може побічно збільшувати кількість клітин імунної системи (так званих Т-клітин CD4 + або Т-клітин). Обидва цих фактора пов'язані з більш здоровими імунними системами і зниженням ймовірності серйозного захворювання. Емтрицитабін швидко всмоктується (середня абсолютна біодоступність 93 % для капсул і 75 % для розчину), їжа не впливає на поглинання. Зв'язування з білками дуже низьке (менше 4 %). Спосіб отримання емтрицитабіну та його проміжних напівпродуктів описаний у наступних публікаціях: ЕР2377862, ЕР1608644, WO2012131541, WO2010055526, WO2011107920. Відома фармацевтична композиція, що містить тенофовір/емтрицитабін/дарунавір/ритонавір WO/2015/155673 "UNIT DOSAGE FORM COMPRISING EMTRICITABINE, TENOFOVIR, DARUNAVIR AND RITONAVIR", дата публікації 15.10.2015. Відома фармацевтична композиція, що містить тенофовір/ефавіренц/емтрицитабін US 20150174147 "UNITARY PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM", дата публікації 25.06.2015. Тенофовіру дизопроксил фумарат 2 UA 111422 U O O N O O O O O NH2 N O P O O N N OH O O OH 5 10 15 20 25 30 35 40 C9H30N5O10P. С4Н4О4 Молекулярна маса - 635,51. 1) [[(1R)-2-(6-Amino-9H-purin-9-yl)-1-methyiethoxy]methyl]phosphonic acid isoproxilfumarate 2) (R)-9-(2-phosphonomethoxypropyl)adenine disoproxilfumarate Тенофовіру дизопроксил фумарат належить до пуринів і пуринових похідних. Тенофовіру дизопроксил фумарат являє собою білий або білий з жовтуватим відтінком порошок, помірно розчинний у метанолі і в етанолі. Тенофовір дизопроксилфумарат проявляє ізомерію, оскільки містить один хіральний центр. Також дизопроксилфумарат тенофовіру проявляє поліморфізм. Тенофовіру дизопроксил фумарат застосовують в поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами, для лікування ВІЛ-1 інфекції. Тенофовіру дизопроксил фумарат належить до класу антиретровірусних препаратів, відомих як аналог нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ), які блокують зворотну транскриптазу, фермент, який має вирішальне значення для виробництва вірусу в ВІЛ-інфікованих людей. Тенофовір дизопроксил фумарат є ациклічним фосфонатним нуклеозидним діефіром, аналог аденозинмонофосфату. Потрібен початковий діефірний гідроліз для перетворення на тенофовір і наступне фосфорилювання клітинними ферментами з утворенням тенофовіру дифосфату. Тенофовіру дифосфат є слабким інгібітором ДНК-полімерази ссавців альфа, β, і мітохондріальної ДНК-полімерази γ. Тенофовір інгібує активність зворотної транскриптази ВІЛ, конкуруючи з природним субстратом дезоксіаденозину 5'-трифосфату, а після включення в ДНК, по обриву ланцюга ДНК. Зокрема препарати є аналогами природних дезоксинуклеотидів, необхідних для синтезу вірусної ДНК, і вони конкурують з природними дезоксинуклеотидами для включення в зростаючий ланцюг ДНК вірусу. Тим не менш, на відміну від натуральних дезоксинуклеотидів субстрати, NRTI, і NtRTIs (нуклеозид / нуклеотид інгібітори зворотної транскриптази) не мають 3'-гідроксильної групи деоксирибози. В результаті, після включення в NRTI або NtRTI, наступний вхідний дезоксинуклеотид не може сформувати наступний 5'-3' фосфодіефірний зв'язок, необхідний для розширення ланцюга ДНК. Таким чином, коли NRTI або NtRTI включено, вірусний синтез ДНК припиняється, процес, відомий як обрив ланцюга. Біодоступність тенофовіру при пероральному введенні становить близько 25 %, застосування препарату з їжею, що містить від 40 % до 50 % жиру збільшує біодоступність приблизно до 40 %. Спосіб отримання тенофовіру дизопроксил фумарату та його проміжних напівпродуктів описаний у наступних публікаціях: US8759515, WO2007013086, WO2009064174, WO2008140302, ЕР2545063, WO2015108780. Відома фармацевтична композиція, що містить тенофовір або його стереоізомери, фармацевтично прийнятну сіль, гідрат або сольват і фармацевтично прийнятний носій - US 20150225433 "TENOFOVIR PRODRUG AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF", дата публікації 13.08.2015 На сьогоднішній день на фармацевтичному ринку відомі такі препарати, як: 3 UA 111422 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - Атріпла - таблетки, вкриті плівковою оболонкою, № 30 у флаконах, що містить діючі речовини ефавіренц - 600 мг / емтрицитабін 200 мг / тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг та допоміжні речовини натрію кроскармелозу, гідроксипропілцелюлозу, магнію стеарат, целюлозу мікрокристалічну, натрію лаурилсульфат, Опадрай II білий 85F18422 (поліетиленгліколь 3350, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171)); - Вірадей – таблетки, вкриті плівковою оболонкою, що містить діючі речовини ефавіренц 600 мг / емтрицитабін 200 мг/тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг та допоміжні речовини целюлозу мікрокристалічну, натрій кроскармелозу, гідроксипропілцелюлозу, крохмаль кукурудзяний, гіпромелозу, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, заліза оксид червоний (Е 172), опадрі АМВ 80W54485 рожевий (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), тальк, лецитин, ксантанову камедь, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)), опадрі АМВ 80W56843 коричневий (спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), тальк, заліза оксид червоний (Е 172), лецитин, ксантанову камедь); - Мактривір - таблетки, вкриті плівковою оболонкою, що містить діючі речовини ефавіренц 600 мг/емтрицитабін 200 мг / тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг та допоміжні речовини: целюлозу мікрокристалічну (Avicel PH 101); целюлозу мікрокристалічну (Avicel PH 102); натрію кроскармелозу; гідроксипропілцелюлозу; натрію лаурилсульфат; магнію стеарат; крохмаль прежелатинізований; Opadry II 85F94172 Pink: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол 4000, тальк, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172); - Комплера - таблетки, вкриті плівковою оболонкою, що містить діючі речовини емтрицитабін 200 мг / рилпівірин 25 мг (у формі гідрохлориду) / тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у формі фумарату) та допоміжні речовини: целюлозу мікрокристалічну; лактозу, моногідрат; повідон; крохмаль прожелатинізований; полісорбат 20; натрію кроскармелозу; магнію стеарат; гіпромелозу; титану діоксид (Е 171); триацетин. Всі перелічені препарати містять в собі три діючі компоненти, а також у складі допоміжних речовин містять поверхнево-активні речовини, такі як натрію лаурилсульфат і твін 20. Тому виникла потреба у розробці лікарського засобу у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, що міститиме комбінацію емтрицитабін 200 мг/ тенофовір дизопроксил фумарат 300 мг і що не буде містити у своєму складі поверхнево-активних речовин, особливо таких, як натрію лаурилсульфат, оскільки відомо про його сильні алергенні властивості. Задачею даної корисної моделі є підбір оптимальної технології виготовлення і параметрів технологічного процесу для створення економічно доцільного та відтворюваного, промислово придатного способу виготовлення даного лікарського засобу у формі таблеток, необов'язково вкритих плівковою оболонкою. У переважному варіанті здійснення даної корисної моделі, стабільна дозована лікарська форма, для перорального застосування виготовлена способом, що включає стадії: a) змішують тенофовір дизопроксил фумарат (ТДФ) і емтрицитабін з однією або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, такими як наповнювачі, зв'язуючі речовини, дезінтегранти; b) суміш, отриману на стадії (а) піддають вологій грануляції в присутності фармацевтично прийнятного зволожувача; c) вологий гранулят сушать та необов'язково калібрують; d) отриманий гранулят змішують з однією або кількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, такими як наповнювачі, зв'язуючі речовини, дезінтегранти; e) опудрюють однією або декількома змащуючими речовинами та таблетують; f) необов'язково наносять плівкову оболонку. Фармацевтична композиція, згідно з даною корисною моделлю, представлена у формі таблеток, необов'язково вкритих плівковою оболонкою, яка містить діючі речовини емтрицитабін і тенофовір дизопроксил фумарат, а також необов'язково може містити щонайменше одну речовину, вибрану з групи: наповнювачі, зв'язуючі речовини, дезінтегранти, змащуючі речовини, розчинники, речовини для створення адгезії, плівкоутворювачі, пластифікатори, пігменти та барвники або їх комбінації. Як наповнювачі можуть бути використані: крохмаль картопляний; крохмаль кукурудзяний; крохмаль частково прежелатинізований; целюлоза мікрокристалічна; целюлоза порошкова; целюлоза мікрокристалічна силіфікована (Prosolv); лактози моногідрат; лактоза безводна; StarLac (лактози моногідрат + крохмаль кукурудзяний); Ludipress LCE (лактози моногідрат + повідон); Cellactose 80 (лактози моногідрат + целюлоза порошкова); Lactose, Spray-Dried; декстрат; декстрин; декстроза; фруктоза; мальтодекстрин; мальтоза; маннітол; полідекстроза; сорбітол; цукроза; магнію карбонат; магнію оксид; кальцію карбонат; кальцію лактат; кальцію фосфат двоосновний безводний; кальцію фосфат триосновний або комбінації. 4 UA 111422 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Як зв'язуючі речовини можуть бути використані: целюлоза мікрокристалічна; целюлоза порошкова; етилцелюлоза; гідроксіетилцелюлоза; гідроксіетилметилцелюлоза; гідроксипропілцелюлоза; гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза); метилцелюлоза; повідон; коповідон; декстрат; декстрин; мальтодекстрин; глюкоза; полідекстроза; сорбітол; цукроза; желатин, лактози моногідрат; Lactose, Spray-Dried; крохмаль картопляний; крохмаль кукурудзяний; крохмаль частково прежелатинізований або комбінації. Як дезінтегранти можуть бути використані: кальцій карбоксиметилцелюлоза; натрій карбоксиметилцелюлоза; натрій кроскармелоза; целюлоза мікрокристалічна; целюлоза порошкова; кросповідон (Kollidon CL; Kollidon CL-M; Polyplasdone XL; Polyplasdone XL-10); натрій крохмаль гліколят; крохмаль прежелатинізований; крохмаль кукурудзяний; крохмаль картопляний або їх комбінації. Як змащуючі речовин можуть бути використані: магнію стеарат; кальцію стеарат; стеаринова кислота; тальк; касторова олія гідрогенізована; гліцерину бегенат (Compritol 888); гліцерилмоностеарат; гліцерілпальмітостеарат; полоксамер; поліетиленгліколь; натрій стеарилфумарат або їх комбінації. Як речовини для створення адгезії можуть бути використані: целюлоза мікрокристалічна; лактози моногідрат або їх комбінації. Як плівкоутворювачі можуть бути використані: гіпромелоза; полівініловий спирт; частково гідролізований полівініловий спирт; гідролізований полівініловий спирт; гідроксипропілцелюлоза; гідроксіетилцелюлоза; гідроксипропілметилцелюлоза; поліетиленгліколь; макрогол; коповідон або їх комбінації. Як пластифікатори можуть бути використані: триацетин; трибутил цитрат; триетил цитрат; ацетил трибутил цитрат; ацетилтриетил цитрат; діетил фталат; діметил фталат; дібутил фталат; поліетиленгліколь (макрогол: 2000; 3000; 3350; 4000; 4600; 8000); пропіленгліколь або їх комбінації. Як пігменти та барвники можуть бути використані: титану діоксид; FD&C blue #1 (Brilliant blue FCF); FD&C blue #2 (Indigotine); D&C blue #4 (Alphazurine FG); D&C blue #9 (Indanthrene blue); FD&C blue #1 lake (Brilliant blue FCF); FD&C blue #2 lake (Indigotine); D&C blue #4 lake (Alphazurine FG) або їх комбінації. В іншому варіанті даної корисної моделі задача вирішується тим, що заявлена фармацевтична композиція у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, містить емтрицитабін; тенофовіру дізопроксил фумарат; крохмаль прежелатинізований; целюлозу мікрокристалічну; магнію стеарат; лактози моногідрат; натрій кроскармелозу; Opadry II Blue (лактози моногідрат, гіпромелоза; титану діоксид; тріацетин; FD&C Blue#2 алюмінієвий лак). Як розчинник або зволожувач може бути використана вода очищена. Терміни, що використані в даній корисній моделі, є загальновживаними та відомими для спеціалістів даної галузі. Нижченаведений приклад описує варіант здійснення даної корисної моделі, але цим не обмежує її. Приклад 1 п/п 1 2 3 4 5 6 7 8 45 50 % на одну дозовану одиницю 14,6-24,4 23,4-36,1 2-10 5-15 20-35 2-6 0,4-3,0 1,5-4,0 Назва інгредієнта Емтрицитабін Тенофовіру дизопроксил фумарат Крохмаль прежелатинізований Лактози моногідрат Целюлоза мікрокристалічна Натрій кроскармелоза Магнію стеарат Opadry II Blue кг на серію 32,0 48,0 8,0 12,80 47,20 9,60 2,40 4,80 Тенофовір дизопроксил фумарат просіюють крізь сито з розміром отворів 10 mesh, емтрицитабін, лактози моногідрат, целюлозу мікрокристалічну, кроскармелозу натрію і крохмаль прежелатинізований просіюють крізь сито з розміром отворів 30 mesh. Потім просіяні компоненти для даної операції завантажують у ємність бінарного змішувача відповідного об'єму і змішують поміж собою протягом 2 хвилин, далі отриману суміш просіюють крізь сито з розміром отворів 10 mesh. Просіяну суміш завантажують у високошвидкісний змішувачгранулятор і продовжують змішувати протягом 15 хвилин. Потім до отриманої суміші при постійному повільному перемішуванні додають попередньо відважену воду очищену протягом 2 5 UA 111422 U 5 10 15 20 25 хвилин. Далі продовжують змішування протягом 1 хвилини. Отриману масу калібрують через сито-калібратор для вологої грануляції в ємність сушарки псевдозрідженого шару. Отриманий вологий гранулят сушать в сушарці псевдозрідженого шару при температурі повітря на вході 60±10 °C до отримання грануляту з залишковою вологою 0,75-2,25 %. Отриманий гранулят подрібнюють і просіюють з використанням сита-гранулятора для сухої грануляції, через сито з розміром отворів 20 mesh. Просіюють II частину натрій кроскармелози і II частину целюлози мікрокристалічної крізь сито з розміром отворів 30 mesh. У ємність бінарного змішувача відповідного об'єму завантажують відому кількість отриманого грануляту, просіяні II частину натрій кроскармелози і II частину целюлози мікрокристалічної і перемішують протягом 10 хвилин. Магнію стеарат просіюють через сито з розміром отворів 40 mesh. Додають магнію стеарат до отриманої суміші і проводять опудрювання протягом 4 хвилин. Отриману таблеткову масу спресовують на роторному таблетковому пресі Fette 1200 і отримують таблетки-ядра овальної (капсуловидної) форми, з двоопуклою поверхнею, білого або майже білого кольору, довжиною 19 мм ± 0,3 мм, шириною 8,5 мм ± 0,2 мм і висотою від 6,30 до 7,30 мм, середньою вагою 1,0 г ± 0,05 г. Таблетки-ядра після пресування досліджують на стираність (крихкість) на приладі ERWEKA TAR 200, стійкість до роздавлювання (твердість) на приладі ERWEKA TBH 450 WTD, час розпадання визначали на приладі ERWEKA ZT-7X. Ці показники мають такі межі: - стираність (крихкість)- 0,01-0,03 %; - стійкість до роздавлювання (твердість)- не менше 200-240 Н, - час розпадання (час дезінтеграції) таблеток-ядер: близько 6-8 хв. На отримані таблетки-ядра необов'язково наносять плівкове покриття стандартним способом у перфорованому барабані типу Perforated Drum Coater готовою системою у вигляді суспензії Opadry II Blue, до отримання таблеток овальної (капсуловидної) форми, двоопуклих, вкритих плівковою оболонкою від світлого блакитного до синього кольору, середньою вагою 1,025 г± 0,052 г. 30 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 35 40 45 50 55 60 1. Спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, який включає стадії, за якими: a) змішують тенофовір дизопроксил фумарат (ТДФ) і емтрицитабін з однією або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, такими як наповнювачі, зв'язуючі речовини, дезінтегранти; b) суміш, отриману на стадії (а), піддають вологій грануляції в присутності фармацевтично прийнятного зволожувача; c) вологий гранулят сушать та необов'язково калібрують; d) отриманий гранулят змішують з однією або кількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами, такими як наповнювачі, зв'язуючі речовини, дезінтегранти; e) опудрюють однією або декількома змащуючими речовинами та таблетують; f) необов'язково наносять плівкову оболонку. 2. Спосіб за п. 1, в якому на стадії (b) фармацевтично прийнятним зволожувачем є вода очищена. 3. Спосіб за п. 1, в якому плівкова оболонка, яку наносять на стадії (f), необов'язково містить: речовини, що покращують адгезію; плівкоутворювачі; пластифікатори; барвники і/або пігменти та інші прийнятні речовини або їх комбінації. 4. Спосіб за п. 1, в якому плівкова оболонка, яку наносять на стадії (f), містить готову суміш для приготування суспензії для нанесення плівкового покриття, переважно, таку як: Opadry II blue або подібну. 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, в якому як наповнювачі використовують: крохмаль картопляний; крохмаль кукурудзяний; крохмаль частково прежелатинізований; целюлозу мікрокристалічну; целюлозу порошкову; целюлозу мікрокристалічну силіфіковану (Prosolv); лактози моногідрат; лактозу безводну; StarLac (лактози моногідрат + крохмаль кукурудзяний); Ludipress LCE (лактози моногідрат + повідон); Cellactose 80 (лактози моногідрат + целюлоза порошкова); Lactose, Spray-Dried; декстрат; декстрин; декстрозу; фруктозу; мальтодекстрин; мальтозу; манітол; полідекстрозу; сорбітол; цукрозу; магнію карбонат; магнію оксид; кальцію карбонат; кальцію лактат; кальцію фосфат двоосновний безводний; кальцію фосфат триосновний або їх комбінації. 6 UA 111422 U 5 10 15 20 25 30 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, в якому як зв'язуючі речовини використовують: целюлозу мікрокристалічну; целюлозу порошкову; етилцелюлозу; гідроксіетилцелюлозу; гідроксіетилметилцелюлозу; гідроксипропілцелюлозу; гіпромелозу (гідроксипропілметилцелюлозу); метилцелюлозу; повідон; коповідон; декстрат; декстрин; мальтодекстрин; глюкозу; полідекстрозу; сорбітол; цукрозу; желатин; лактози моногідрат; Lactose, Spray-Dried; крохмаль картопляний; крохмаль кукурудзяний; крохмаль частково прежелатинізований або їх комбінації. 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, в якому як дезінтегранти використовують: кальцій карбоксиметилцелюлозу; натрій карбоксиметилцелюлозу; натрій кроскармелозу; целюлозу мікрокристалічну; целюлозу порошкову; кросповідон (Kollidon CL; Kollidon CL-M; Polyplasdone XL; Polyplasdone XL-10); натрію крохмаль гліколят; крохмаль прежелатинізований; крохмаль кукурудзяний; крохмаль картопляний або їх комбінації. 8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, в якому як змащуючі речовини використовують: магнію стеарат; кальцію стеарат; стеаринову кислоту; тальк; касторову олію гідрогенізовану; гліцерину бегенат (Compritol 888); гліцерилмоностеарат; гліцерилпальмітостеарат; полоксамер; поліетиленгліколь; натрій стеарилфумарат або їх комбінації. 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, в якому як речовини для створення адгезії використовують: целюлозу мікрокристалічну; лактози моногідрат або їх комбінації. 10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, в якому як плівкоутворювачі використовують: гіпромелозу; полівініловий спирт; частково гідролізований полівініловий спирт; гідролізований полівініловий спирт; гідроксипропілцелюлозу; гідроксіетилцелюлозу; гідроксипропілметилцелюлозу; поліетиленгліколь; макрогол; коповідон або їх комбінації. 11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, в якому як пластифікатори використовують: триацетин; трибутил цитрат; триетил цитрат; ацетил трибутил цитрат; ацетилтриетил цитрат; діетил фталат; диметил фталат; дибутил фталат; поліетиленгліколь (макрогол: 2000; 3000; 3350; 4000; 4600; 8000); пропіленгліколь або їх комбінації. 12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, в якому як пігменти та барвники використовують: титану діоксид; FD&C blue #1 (Brilliant blue FCF); FD&C blue #2 (Indigotine); D&C blue #4 (Alphazurine FG); D&C blue #9 (Indanthrene blue); FD&C blue #1 lake (Brilliant blue FCF); FD&C blue #2 lake (Indigotine); D&C blue #4 lake (Alphazurine FG) або їх комбінації. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 7