Застосування n-(1-нафтил)аміду 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти як засобу з протисудомною дією

Реферат: Застосування N-(1-нафтил)аміду 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти формули: OH O C C N H O N H як протисудомного засобу. UA 101151 U (12) UA 101151 U UA 101151 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Корисна модель належить до фармації і медицини, а саме до засобів з протисудомною дією. Одним з найпоширеніших захворювань центральної нервової системи є епілепсія. Вона характеризується хронічним і нерідко прогресуючим перебігом. Незважаючи на суттєві результати, що досягнуті у фармакотерапії більшості захворювань центральної нервової системи, істотного прогресу в лікуванні епілепсії та іншої судомної патології здобути не вдалося і лише у 60-65 % пацієнтів епілептичні напади піддаються терапії існуючими протисудомними засобами. Недостатня ефективність зазначених препаратів обумовлена гетерогенними складними механізмами виникнення і розвитку захворювання, а також значною токсичністю, оскільки більше ніж третина пацієнтів відзначають розвиток побічних реакцій при їх застосуванні [1]. Такі недоліки протиепілептичних препаратів суттєво обмежують їхнє використання і свідчать про необхідність пошуку нових ефективних і безпечних протисудомних засобів. Одним з підходів у створенні нейротропних препаратів, у тому числі протиепілептичних, є використання природних метаболітів організму людини. Такими є похідні медіаторних амінокислот, що приєднані до інших субстратів, зокрема індольного циклу, який знаходиться в основі хімічної структури нейромедіаторів. Для лікування судомної патології застосовують традиційні антиконвульсанти: агоністи ГАМКА-бенздіазепінового рецепторного комплексу (діазепам, нітразепам, клоназепам); похідні гідантоїну (дифенін), дія яких обумовлена уповільненням деінактивації швидких натрієвих каналів; барбітурати (фенобарбітал), які діють на ГАМКД-рецептори і посилюють постсинаптичне гальмування; іміностильбени (карбамазепін, окскарбазепін), що пригнічують високочастотні розряди ізольованих коркових і спінальних нейронів, викликаючи їх деполяризацію за рахунок уповільнення деінактивації швидких натрієвих каналів; сукциніламіди (етосуксимід), вальпроєву кислоту, які збільшують кількість ендогенної ГАМК за рахунок активації глутаматдекарбоксилази та інактивації ГАМК-амінотрансферази і дегідрогенази бурштинового напівальдегіду; протисудомні засоби інших груп (габапентин - стимулює утворення ГАМК і безпосередньо відкриває канали для іонів калію; ламотригін гальмує вивільнення глютамінової кислоти і попереджує активацію нейронів епілептичного вогнища) [2]. Серед наведених груп препаратів діазепам вирізняє можливість його застосування для лікування епілепсії і купіювання епілептичного статусу. Протисудомна дія засобу пов'язана зі стимуляцією ГАМКА-бенздіазепінового рецепторного комплексу, що призводить до надходження гальмівних іонів хлору в нервові клітини лімбічної системи, таламуса, гіпоталамуса і проміжні нейрони спинного мозку. Антиепілептична дія діазепаму поєднується з анксиолітичними, седативними і центральними міорелаксуючими властивостями. Препарат у низьких дозах чинить слабкий активуючий вплив на ІДНС, виявляє ефективність при лікуванні спастичних станів, неврозів, реактивно обумовлених збуджень, безсоння, абстинентних синдромів та при проведенні премедикації. Недоліком даного препарату є наявність побічної дії, протисудомна дія поєднується з сонливістю, запамороченням, зниженням концентрації уваги, уповільненням нервово-м'язової реакції. Також можуть виникати атаксія, шкірний свербіж, нудота і закрепи. При тривалому застосуванні можливий розвиток толерантності, медикаментозної залежності, порушення інтелектуально-мнестичних процесів і менструального циклу. В окремих випадках на початку лікування може спостерігатися стан психоемоційного збудження [2]. Відомий N-(1-нафтил)амід 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти, який проявляє церебропротекторну, ноотропну, актопротекторну, антидепресивну, стрес-протекторну активність [3-7]. Задачею корисної моделі є розширення арсеналу протисудомних засобів за рахунок застосування N-(1-нафтил)аміду 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти за новим призначенням як протисудомного засобу для попередження і зменшення проявів судомних станів і епілепсії та покращення якості життя пацієнтів. Поставлена задача вирішується шляхом застосування N-(1-нафтил)аміду 2-оксоіндолін-3гліоксилової кислоти формули: OH O C C N H O N H 1 UA 101151 U 5 10 15 20 25 30 35 як протисудомного засобу. N-(1-нафтил)амід 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти утворений взаємодією етилового ефіру 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти і α-нафтиламіну в еквімолекулярних співвідношеннях у середовищі ДМФА. N-(1-нафтил)амід 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти одержують наступним чином: до розчину етилового ефіру 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти у диметилформаміді додають αнафтиламін. Реакційну суміш кип'ятять у колбі зі зворотним холодильником протягом 40 хвилин, потім охолоджують, виливають у воду, а осад, який утворився, відфільтровують, промивають водою та перекристалізовують із водного діоксану. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1. Вивчення протисудомної дії N-(1-нафтил)аміду 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти проводили на білих статевозрілих щурах обох статей на моделях гострих міоклонічних коразолових, пікротоксинових і бікукулінових судом у порівнянні з референс-препаратом діазепамом ("Tarchomin S.A.", Польша) у дозі 4,3 мг/кг. Для визначення протисудомної активності використано режим профілактичного введення N(1 -нафтил)аміду 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти, який ex tempore суспендували у воді для ін'єкцій, використовуючи емульгатор Твін-80. N-(1-нафтил)амід 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти вводили щурам внутрішньоочеревинно в еквітоксичних дозах (12 мг/кг і 4,3 мг/кг) відносно препарату порівняння діазепаму, за 1 годину до застосування класичних конвульсантів. Як останні використовували коразол (Sigma-Aldrich, США) у дозі 80 мг/кг, пікротоксин (Sigma-Aldrich, США) і бікукулін (Sigma-Aldrich, США) в дозі 5 мг/кг маси тіла відповідно. Як критерій протисудомної дії визначали латентний період настання судом (сек.), кількість судомних актів, тривалість судом (сек.) і кількість тварин у групі, що вижили. Також реєстрували інтенсивність судомних нападів за допомогою 6-бальної шкали: 0 - відсутність судомної активності; 1 - гіперкінезія; 2 - тремтіння, посмикування, занадто сильний грумінг; 3 - клонічні судоми передніх лап з підняттям на задні лапи; 4 - виражені тоніко-клонічні судоми, падіння тварини на бік, наявність фази тонічної екстензії; 5 - повторні клоніко-тонічні судоми, втрата пози; 6 - повний тонічний напад з апное, загибель тварини. Про наявність протисудомної дії у N(1-нафтил)аміду 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти судили за здатністю подовжувати латентний період їх настання, зменшувати кількість судомних актів, знижувати загальну тривалість судомного синдрому і летальність тварин. Одержаний цифровий матеріал обробляли за допомогою програми Microsoft Statistika з використанням критерію t Стьюдента і 2 критерію χ . Результати дослідження наведені в таблицях 1, 2 і 3. Таблиця 1 Вплив N-(1-нафтил)аміду 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти і діазепаму на судоми, що викликані введенням коразолу (80 мг/кг), М±m Групи тварин Контрольна патологія N-(1-нафтил) амід 2оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти, 12 мг/кг Діазепам, 4,3 мг/кг Латентний період судом, сек. 312,5±26,8 Кількість Тривалість Інтенсивність, Летальність судомних судом, сек. бали тварин у групі актів 10,6+0,84 2800±296 5,5±0,16 10/5 603,2+30,9* 5,1+0,54* 1208+60* 3,3±0,36* 10/1* 417,5±29,3* 5,9+0,43* 1409±123* 3,6±0,37* 10/0* Примітка. У табл. 1, 2 та 3: * - р