Терапевтичний газ для лікування мітохондріальних розладів шляхом інтермітуючої гіпоксично-гіпероксичної терапії

Реферат: Розкрите використання газоподібного кисню для одержання терапевтичного газу для інгаляції пацієнтом в інтермітуючій гіпоксично-гіпероксичній терапії, який був ідентифікований як особа з мітохондріальним розладом або дефіцитом коферменту Q10, для лікування мітохондріальних розладів або дефіцитів Q10. Уперше розкритий неінвазивний спосіб, при якому власний рівень Q10 організму може бути значно збільшений без додаткових втручань. UA 102629 C2 (12) UA 102629 C2 UA 102629 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід стосується використання газоподібного кисню для одержання терапевтичного газу для інгаляції пацієнтами. Відомо, що інгаляція кисень-дефіцитного повітря використовується для акліматизації організму людини до високогір'я, особливо у випадку поїздок людей до високогірних областей, як Гімалаї або Тибет. Але також і атлети використовують цей спосіб, який відомий як висотне тренування для поліпшення їх фізичних даних при стандартних умовах. Інтервал-гіпоксичне тренування (IHT) є способом акліматизації до висот. У цьому способі особи вдихають кисень-дефіцитне повітря (14-9 % O2) через маску, що ініціює акліматизаційні процеси в організмі. Періодичні заміни кисень-дефіцитного повітря і навколишнього повітря роблять це висотне тренування дуже ефективним. Синдром хронічної втоми (СХВ) є хронічним захворюванням, яке часто викликає інвалідність. Воно характеризується ослабленням інтелекту і фізичним виснаженням/виснаженістю, так само як певною комбінацією додаткових симптомів. Окрім хронічного виснаження, симптомами, серед інших, є: головний біль, ангіна, м'язовий і суглобовий біль, утрудненість концентрування, розлади пам'яті, зменшення спокійного сну, чутливість лімфатичних вузлів, так само як тривале зниження фізичного стану після фізичного зусилля. Передбачається, що СХВ міг би бути результатом мітохондріальних розладів або оксидативного стресу, окрім інших неспецифічних захворювань. Оксидативний стрес є метаболічниим статусом, при якому кількість видів реактивного кисню (ВРК), вбудованих або доступних, що є поза фізіологічними рівнями. Ті види реактивного кисню виникають відповідно до метаболічних процесів мітохондріального ланцюга транспорту електронів і цитохром-p50-оксидази. Цими видами кисню є пероксидний аніон-радикал O2-, перекис водню (H2O2) і гідроксильний радикал ОН [Schmidt R. F., і інші: Physiologie des Menschen, Springer, 2007, стор. 957 ff.]. Нормальні клітини організму зберігають свою здатність поглинати відновлені або окислені речовини, існуючи за рахунок зберігання резервів окислених або відновлених речовин. Дисбаланс між цими пулами, який перевантажує нормальну функцію репарації і дезинтоксикації клітин і, таким чином, викликає ушкодження всіх клітинних і позаклітинних макромолекул, називають оксидативним стресом [David Heber, George L. Blackburn, Vay Liang W. Go, John Milner (Ed.): Nutritional Oncology. Academic Press, 2006. стор. 314]. Можливе лікування цього захворювання полягає в застосуванні Q10 (убіхінону). Убіхінон (також названий, як UQ, кофермент Q, Coq, Q або кофермент Q 10) є похідною хінону з ліпофільним ізопреноїдним бічним ланцюгом, структурно подібною до вітаміну K і вітаміну Е. Відновлену фенольну форму називають убігідрохіноном або убіхінолом (QH 2). Q10, кофермент Q, є необхідним вектором електронів і протонів між комплексом I і комплексом ІІ, відповідно, і комплексом ІІІ респіраторного ланцюга. Деякі симптоми дефіциту Q10, що виникають, можуть мати різні причини. Найбільш відома ситуація зниження Q10 медикаментами є призначення статинів для зменшення рівня холестерину та ЛПНЩ. Синтез мевалонової кислоти стає заблокованим, що є сукупним сполученням для продукування холестерину або Q10. Наслідки для пацієнтів в деякій мірі численні: м'язовий біль, обмежена відстань безболісної ходьби, порівнянна з інтермітуючою кульгавістю, загальне виснаження, втома. Вони взагалі не піддаються терапії. Існує зростаюча кількість відомих різних показань для зниженого Q10 і для надання суттєвих поправок по заміні Q10 щодо "терапевтичного" серологічного рівня Q10. Ними, серед інших, є: серцева недостатність, мігрень, шум у вухах (тиніт). Крім того, існують кореляції між нижчими рівнями Q10 і раком, Q10 і імунною системою та депресіями. Рівень Q10 є відмінним у різних органах і найвищі рівні знайдені в кардіоміоцитах. Q10 зменшується з віком. Взагалі передбачається, що Q10 не є вітаміном, тому що організм здатний продукувати достатню кількість Q10 самосинтезом. Але це, очевидно, в багатьох ситуаціях невипадково (наприклад, хронічні захворювання), але також і у "здорових відомих пробандів" можна знайти значно знижені рівні Q10 без очевидної зовнішньої причини. Нормальна величина Q10 є 0,8-1,15 мг/л, профілактичний медичний номінальний діапазон становить > 1,4 мг/л, терапевтична область складає > 2,5 мг/л. Об'єкт винаходу забезпечує засоби для лікування мітохондріальних розладів і збільшення концентрації Q10 у плазмі пацієнтів. Об'єкт вирішується застосуванням газоподібного кисню для одержання терапевтичного газу для інгаляції згідно з головним пунктом формули винаходу. Таким чином, об'єкт вирішений застосуванням газоподібного кисню для одержання терапевтичного газу для інгаляції пацієнтом, який був ідентифікований як особа з 1 UA 102629 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мітохондріальним розладом або дефіцитом Q10 для лікування мітохондріальних розладів або дефіцитів Q10. Згідно з винаходом переважним є застосування, в якому інгаляція терапевтичного газу здійснюється принаймні у дві стадії. Особливо переважним є застосування згідно з даним винаходом, де концентрація кисню в терапевтичному газі є у різних кількостях у відповідних стадіях. Особливо переважним є застосування згідно з даним винаходом, де концентрація кисню в терапевтичному газі становить від приблизно 15 об% до приблизно 9 об%. Особливо переважним є застосування згідно з даним винаходом, де концентрація кисню в терапевтичному газі становить приблизно від 30 об% до приблизно 55 об%. Згідно з даним винаходом особливо переважним є застосування, де відповідні стадії інгаляції тривають від 1 хвилини до 60 хвилин. Крім того, згідно з винаходом особливо переважним є застосування, де загальний час інгаляції триває від 10 хвилин до 5 годин. Також переважним є застосування, де парціальний тиск кисню для пацієнта визначають під час інгаляції. Винятково переважним є застосування, де мітохондріальний розлад або дефіцит Q10, що підлягають лікуванню, пов'язані з наступними: серцева недостатність, аритмії, зупинка серця, шум у вухах, гостра втрата слуху, сенільна сліпота, вікова дегенерація сітківки, пародонтит, гінгівіт, рак, солідна пухлина, синдром гіперактивності з дефіцитом уваги, аутизм, розлад дефіциту уваги (ADD), паркінсонізм, деменція, хвороба Альцгеймера, розлади нюху, мігрень, нейропатичний біль, прурит, астма, хронічне обструктивне легеневе захворювання (ХОЛЗ), апное, діаліз, аферез, нетримання, нейродерміт, псоріаз, ранозагоєння, діабет типу 2, надлишкова маса, ожиріння, метаболічний синдром, розсіяний склероз, алергія. Особливо переважним застосуванням згідно з даним винаходом є збільшення або підвищення плазмових рівнів коферменту Q10 у пацієнта. Інакше кажучи, головний об'єкт винаходу забезпечує спосіб лікування пацієнта, що має мітохондріальні розлади або дефіцит коферменту Q10, і спосіб складається із призначення терапевтичного газу пацієнту, і терапевтичний газ містить різні рівні кисню, утворюючи або гіпоксичний, або гіпероксичний терапевтичний газ, який призначається пацієнту в режимі, у якому рівень змінюється від однієї стадії до іншої, від гіпоксії до гіпероксії та назад до гіпоксії, і так далі. "Інтермітуюча гіпоксична-гіпероксична терапія" (IHHT), як названа винахідником, є новим способом терапії, яка може застосовуватися при широкому діапазоні захворювань, які пов'язані з мітохондріальними розладами та/або дефіцитом коферменту Q10. У даній галузі є способи, відомі як інтермітуюча гіпоксія ("Інтермітуюча гіпоксія: Від Молекулярного Механізму До Клінічних Застосувань"; Lei Xi and Tatiana V Serebrovskaja (Eds.) 2009 Nova Science Publishers Inc. New York). Головна відмінність щодо відомих способів (Занурення: Нормоксія з Гіпоксією та одночасною Гіперкапнією (підвищення рівнів CO2 у крові); спосіб von Ardenne: Нормоксія-Гіпероксія, спосіб з озоном (Нормоксія-Озон); так називана Гіпобарична Гіпоксія: Гіпоксія з одночасним зниженням тиску вдихуваного повітря), яка є способом, що використовує нормобаричну гіпоксію (15-9 % O2), гіпероксію (30-55 % O2). Крім того, гіпоксія описана даній галузі як небезпечний принцип, оскільки спосіб порівнянний із обструктивним апное під час сну (OSA). Навпаки, OSA відрізняється від IHHT тим, що інтервали і тривалість стадій гіпоксії є регульованими. Несподівано було знайдено, що концентрація Q10 збільшується у крові пацієнтів, якщо цикли інгаляції гіпоксигенних і гіпероксигенних газів ідуть один за одним. Таким чином, корисно виконувати ці цикли кілька разів послідовно один за іншим і, таким чином, формувати процедури та повторювати повні процедури у визначених інтервалах. Уперше розкритий неінвазивний спосіб, за допомогою якого власний рівень Q10 організму може бути значно збільшений без подальших втручань або медикаментів. Дотепер було тільки можливо збільшити рівні у плазмі, застосовуючи Q10 перорально або парентерально пацієнту, який потребує такого лікування. Застосовуючи цикли інгаляції гіпоксигенних і гіпероксигенних газів, можливо збільшити рівні Q 10 у плазмі пацієнта до терапевтичного діапазону 2,5 мг/л без будь-якої проблеми. Оскільки плазмовий рівень коферменту Q10, як вважають, дуже пов'язаний з багатьма захворюваннями серця, мозку, очей, легенів, сечового міхура, нирок, шкіри, нервової системи, слуху і також з болем і раком, тому корисно збільшити плазмовий рівень у пацієнта без зовнішнього призначення коферменту Q10. Продукування організмом коферменту Q10 стимулюється інгаляцією гіпоксигенних і гіпероксигенних газів. 2 UA 102629 C2 5 10 15 20 25 30 Додатково було знайдено, що пероральною терапією так званими "мітогенними субстанціями" (наприклад, ацетилсаліцилова кислота, вітаміни, альфа-ліпоєва кислота, мінерали, Zn, Mn і т.д.) ефект пероральної терапії Q10 може бути виразно посилений. Отже, те ж саме стосується способу винаходу так, що сумісне лікування з мітогенними субстанціями може бути здійснене. З опису винаходу очевидно, що рівні кисню у відповідних гіпоксигенних і гіпероксигенних газах можуть бути пристосовані і легко оптимізовані для певного захворювання. Для фахівця у даній галузі можливо оптимізувати ті рівні, використовуючи дослідження даного винаходу, не відхиляючись від формули винаходу, наданої в цьому документі. Наступні приклади пояснюють винахід більш детально. Приклад 1: Вибирали 18 осіб, що підлягають тестуванню й проводили тест. Особи, що підлягають тестуванню рандомізували після початкової перевірки в контрольну групу (N=8) і групу лікування (N=10). Протягом трьох тижнів усі особи, що підлягають тестуванню проходили 10 інгаляційних тренінгів, 36 хвилин у кожному випадку. Особи, що належать контрольній групі, вдихали навколишнє повітря через трубку подачі повітря дихального апарату (трубка не з'єднана), група лікування вдихала протягом 6 хвилин 12 об% O2, згодом протягом 3 хвилин 44 об% O2. Цей цикл повторювали три рази, так, щоб у цілому чотири цикли були завершені, утворюючи інгаляційну процедуру 36 хвилин. Найнижче значення для pCO2 було визначено до 80 %. Після завершення цих десяти лікувальних процедур, усіх осіб, що підлягають тестуванню знову досліджували. Інгаляцію проводили, використовуючи звичайний дихальний апарат. Аналогічний апарат відомий від IHT. Ті апарати були відповідно модифіковані, так, щоб поруч із гіпоксигенними газами також могли подаватися гіпероксигенні гази із вмістом кисню 30-55 об%. Моніторинг парціального тиску кисню крові осіб, що підлягають тестуванню здійснювали, використовуючи комерційно доступне устаткування як, наприклад, надане в DE 92 08 590 U1. Результати зібраних фізіологічних параметрів осіб, що підлягають тестуванню представлені в Таблиці 1. Значення NPE (3-нітрофенілоцтова кислота) і цитруліну визначали в сечі, значення МMS (метилмалонова кислота), Q10 (кофермент Q 10), і Mito Act (мітохондріальна активність) визначали у крові осіб, що підлягають тестуванню. Таблиця 1 Параметр NPE Цитрулін ММS Q10 Мітох. акт. 35 40 45 перед після перед після перед після перед після перед після Контрольна група Середнє СВ 7,52 11,70 29,05 71,17 5,89 3,39 5,38 6,05 0,94 0,46 1,05 0,33 0,78 0,26 0,91 0,31 86,28 12,41 94,03 5,14 pTT 0,37 0,94 0,25 0,02 0,16 Група лікування Середнє СВ 10,09 15,17 33,11 46,57 8,29 9,59 7,59 4,46 1,02 1,37 0,53 0,33 0,96 0,31 1,37 0,35 84,74 6,59 94,57 4,31 pTT 0,244 uTT 0,845 0,325 0,000 0,004 0,23 0,02 0,77 0,84 Статистичний аналіз: Середнє: Середнє значення. СВ: Стандартне відхилення. pTT: спарений T-Тест, 2-бічний для нерівномірної варіантності груп у межах груп для вказаних значень перед/після лікування. uTT: неспарений T-Тест між групою лікування та контрольною групою. Приклад 2: Пацієнтів, що показують симптоматичні розлади, викликані хронічним бореліозом, піддавали лікуванню 1 хвилину 13 об% гіпоксичним газом і 9 хвилин 38 об% гіпероксичним газом 6 циклами, здійснюючи процедуру тривалістю 1 годину. Суттєве поліпшення структури шкіри і зовнішнього вигляду шкіри були досягнуті після 10 процедур. Ремісія тривала протягом приблизно 3 місяців. 3 UA 102629 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 1. Застосування газоподібного кисню для одержання терапевтичного газу для інгаляції пацієнтом в інтермітуючій гіпоксично-гіпероксичній терапії, який ідентифікований як особа з мітохондріальним розладом або дефіцитом коферменту Q10, для лікування мітохондріальних розладів або дефіцитів коферменту Q10. 2. Застосування за п. 1, де інгаляцію газу здійснюють принаймні у двох секціях. 3. Застосування за п. 1 або 2, де концентрація кисню в терапевтичному газі представлена різними рівнями у відповідних секціях. 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, де концентрація кисню в терапевтичному газі становить від приблизно 15 об. % до приблизно 9 об. %. 5. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, де концентрація кисню в терапевтичному газі становить приблизно від 30 об. % до приблизно 55 об. %. 6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, де відповідні секції інгаляції тривають від 1 хвилини до 60 хвилин. 7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, де загальний час інгаляції триває від 10 хвилин до 5 годин. 8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, де парціальний тиск кисню у пацієнта вимірюють під час інгаляції. 9. Застосування за будь-яким з пп. 1-8, де мітохондріальний розлад або дефіцит Q10, що підлягають лікуванню, пов'язані з наступним: серцева недостатність, аритмії, зупинка серця, шум у вухах, гостра втрата слуху, сенільна сліпота, вікова дегенерація сітківки, пародонтит, гінгівіт, рак, солідна пухлина, синдром гіперактивності з дефіцитом уваги (ADHD), аутизм, розлад дефіциту уваги (ADD), паркінсонізм, деменція, хвороба Альцгеймера, розлади нюху, мігрень, нейропатичний біль, прурит, астма, хронічне обструктивне легеневе захворювання (ХОЛЗ), апное, діаліз, аферез, нетримання, нейродерміт, псоріаз, ранозагоєння, діабет типу 2, надлишкова маса, ожиріння, метаболічний синдром, розсіяний склероз, алергія. 10. Застосування за будь-яким з пп. 1-9 для збільшення рівня коферменту Q10 у плазмі пацієнта. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4