Застосування цис-тетрагалогеноди-m-карбоксилатів диренію(ііі) з похідними адамантанкарбонової кислоти як антиоксидантних сполук з нефропротекторною активністю

Реферат: Винахід належить до комплексних сполук металу з органічними лігандами, зокрема до застосування цис-тетрагалогеноди-μ-адамантилдикарбоксилатів диренію(ІІІ) загальної формули цис-Re2(RС10Н14COO)2 × 4·2L, UA 108052 C2 (12) UA 108052 C2 де X = Cl, Br; L = CH3CN, ДМАА (диметилацетамід), ДМФА (диметилформамід), ДМСО (диметилсульфоксид), Py (піридин); R = R1 = HOOC - карбоксильна група, (І) COOH RC10H14 = R1C10H14 = адамантанкарбоксильна група R = R2 = NH2·HCl, (II) NH2 , . HCl RC10H14 = R2C10H14 = , як сполук, що проявляють антиоксидантні властивості з нефропротекторною активністю. Введення як антиоксидантних комплексних сполук диренію (III) у наноліпосомній формі сповільнювало окисні процеси, на що вказує збереження вмісту ТБК-активних продуктів на рівні близькому до значень контрольної групи. При застосуванні сполук І і II концентрація ТБКактивних продуктів порівняно з групою ССl4 знижувалася на 66 % і 35 %. Таким чином, зменшення ТБК-активних продуктів у нирковій тканині щурів свідчить про ефективну стимулюючу дію наноліпосомних форм комплексних сполук диренію (III) І та II на процеси антиоксидантного захисту клітин нирок, що вказує на нефропротекторну активність комплексних сполук диренію (III). Заявлені комплексні сполуки можуть бути використані у протипухлинній терапії. UA 108052 C2 5 Винахід належить до комплексних сполук металу з органічними лігандами, зокрема до застосування цис-тетрагалогеноди-μ-адамантилдикарбоксилатів диренію(ІІІ) загальної формули цис-Re2(RС10Н14COO)2 × 4·2L, де X=Cl, Br; L=CH3CN, ДМАА (диметилацетамід), ДМФА (диметилформамід), ДМСО (диметилсульфоксид), Py (піридин); R=R1=HOOC - карбоксильна група, (І) COOH RC10H14=R1C10H14 = адамантанкарбоксильна група R=R2=NH2·HCl, (II) NH2 10 15 20 25 30 , . HCl RC10H14=R2C10H14 = , як сполук, що проявляють антиоксидантні властивості з нефропротекторною активністю, які можуть бути використані у протипухлинній терапії. Відоме застосування комплексних сполук з загальною формулою цис-Re2(C10H15COO)2 × 4·2L, (C10H15 = ; Х = Сl, Br; L=CH3CN, ДМАА, ДМФА, ДМСО, Ру) як сполук, що проявляють гепатопротекторну активність [Івчук В.В., Полішко Т.М., Голіченко О.А., Штеменко О.В., Штеменко Н.І. Вплив протипухлинної системи реній-платина на біохімічний стан печінки // Укр. биохим. журнал. - 2011. - № 3. - С. 76-84]. Найбільш близькими за технічною суттю є сполуки платини з органічними лігандами загальної формули (X)2Pt(Y2), де X = Сl , ОН , Br ; Y=NH3, NHCH3, N(CH3)2, що проявляють антиоксидантні властивості [Шалимов С.А., Кейсевич Л.В., Литвиненко А.А. и др. Платинотерапия: структурные основы и механизмы противоопухолевого действия нового поколения препаратов. В кн: Лечение неоперабельных опухолей органов брюшной полости. "Преса Украины", Киев. - 1998. - С. 256] (прототип). Однак, недоліком цих сполук є висока нефротоксичність. В основу винаходу поставлена задача розширення класу сполук, що мають антиоксидантні властивості з одночасною нефропротекторною активністю. Поставлена задача досягається застосуванням цис-тетрагалогеноді-μадамантилдикарбоксилатів диренію (III) загальної формули цис-Re2(RС10Н14COO)2 × 4·2L, де X=Cl, Br; L=CH3CN, ДМАА (диметилацетамід), ДМФА (диметилформамід), ДМСО (диметилсульфоксид), Py (піридин); R=R1=HOOC - карбоксильна група, (І) COOH 35 RC10H14=R1C10H14 = адамантанкарбоксильна група R=R2=NH2·HCl, (II) 1 , UA 108052 C2 NH2 . HCl RC10H14=R2C10H14 = , як сполук, що проявляють антиоксидантні властивості з нефропротекторною активністю. Для комплексних сполук з загальною формулою цис-Re2(C10H15COO)2 × 4·2L, (C10H15 = 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ; Х=Сl, Br; L=CH3CN, ДМАА, ДМФА, ДМСО, Ру) було показано гепатопротекторну активність [Івчук В.В., Полішко Т.М., Голіченко О.А., Штеменко О.В., Штеменко Н.І. Вплив протипухлинної системи реній-платина на біохімічний стан печінки // Укр. биохим. журнал. - 2011 - № 3. - С. 76-84.] та антиоксидантнаі властивості [Леус І.В., Скорик О.Д., Безцінна Н.В., Штеменко Н.І. Вплив структури ліганду на протипухлинні та антиоксидантні властивості кластерних сполук Ренію // Вісник Дніпропетровського університету. Біологія. Екологія. - 2009. - Вип. 17, Т. 3. - С. 46-53.] Використання сполук формули І та II у науково-технічній та патентній літературі не описано. Сполуки формули І отримують кип'ятінням в інертній атмосфері (NBu 4)2Re2Cl8 та NH2C10H14COOH•HCl у співвідношенні 1:5 в середовищі органічного розчинника протягом 10 годин. Після охолодження реакційного розчину, твердий осад відфільтровують, промивають та сушать під вакуумом. Вихід отриманої сполуки складає 79,4 % [Величко Е.В., Голиченко А.А., Штеменко А.В. Комплексное соединение дирения(III) с 3-амино-1-адамантанкарбоновой кислотой // Украинский химический журнал. - 2012. - № 3. - С. 20-24]. Описана взаємодія може бути представлена схемою: (NBu4)2Re2Cl8+2NН2-С10Н14-СООН·НСl+2ДМСО→ →[Re2(NH3C10Hl4COO)2Cl4•2ДMCO]Cl2+2NBu4Cl+2HCl Сполуки формули II отримують при взаємодії (NBu4)2Re2Cl8 та НООСС10Н14СООН (співвідношення реагуючих речовин 1:5) у середовищі органічного розчинника кип'ятінням в інертній атмосфері протягом 15 годин. Після цього реакційний розчин охолоджують, відфільтровують надлишок НООСС10Н14СООН, потім розчинник випаровують. Отриманий продукт піддають перекристалізації в ізопропіловому спирті, а потім в 1,2-дихлоретані для очищення продукту, сушать під вакуумом. Вихід цільового продукту складає 76,4 % [Величко Е.В., Голиченко А.А., Штеменко А.В. Синтез комплексного соединения дирения (III) с 1,3-адамантандикарбоновой кислотой цис-конфигурации // Вопросы химии и хим. технологии.-2012. - № 3 - С. 100-103]. Описана взаємодія може бути представлена схемою: (NBu4)2Re2Cl8+2HOOCC10H14COOH+2CH3CN→ →Re2(HOOCC10Н14COO)2Cl4•2CH3CN+2NBu4Cl+2HCl Наводимо приклади конкретного застосування заявлених сполук. Приклад 1 Експеримент проводили на щурах лінії Wistar (n=35) вагою 110-150 г, яких утримували в стандартних умовах віварію. Введення комплексів сполук диренію (III) проводили впродовж 21 дня з інтервалом в одну добу (9 введень), у кількості 7 μМ Re на 1 кг ваги тварини. В останній день експерименту ініціювали токсичний гепатит шляхом введення 50 % розчину тетрахлорметану (ТХМ, ССl4) на оливковій олії в дозі 5 мл/кг. Тварин декапітували на 24 годину експерименту. Тварини були поділені на 4 групи по 7 тварин в кожній: контрольна група інтактні тварини без патології; Рt(NH3)2Cl2 - тварини, яким вводили цис-платин (прототип); ССl4 тварини, яким ввели розчин ТХМ; ССl4+І - тварини, яким до індукції токсичного гепатиту внутрішньочеревинно вводили 7 мкмоль/кг І; як сполуку І використовували Re2(HOOCC10H14COO)2Cl4·2CH3CN. Приклад 2 Методика проведення аналогічна прикладу 1. Тварини були поділені на 4 групи по 7 тварин в кожній: контрольна група - інтактні тварини без патології; Рt(NH3)2Cl2 - тварини, яким вводили цис-платин (прототип); ССl4 - тварини, яким ввели розчин ТХМ; ССl4+II - тварини, яким до 2 UA 108052 C2 індукції токсичного гепатиту внутрішньочеревинно вводили 7 мкмоль/кг II; як сполуку II використовували Re2((NH3C10H14COO)2Cl4·2DMSO)Cl2. Як досліджувані параметри визначали концентрацію ТБК-активних продуктів (табл.). Таблиця Вміст ТБК-активних продуктів в гомогенаті нирок щурів за введення комплексних сполук Ренію Контроль Pt(NH3)2Cl2 ССl4 І + ССl4 ІІ + ССl4 ТБК-активні продукти ммоль/г тканини 29,35±2,15 81,06±1,57 62,85±0,23* 21,20*0,07** 40,67±0,13** Примітка: * - р