Застосування цис-тетрагалогеноди-m-адамантилкарбоксилати диренію (ііі), як сполук, що проявляють гепатопротекторну та гепатомодулюючу активність

Реферат: Застосування цис-тетрагалогеноди--адамантилкарбоксилатів диренію(ІІІ) загальної формули: цис-Re2(RCOO)2Х4·L2, (1) де Х=Сl, Вr; ДМАА, ДМФА, ДМСО, Ру; R=С10Н15,С10Н14=адамантильна група , як сполук, що проявляють гепатопротекторну та гепатомоделюючу активність. UA 96477 U (12) UA 96477 U UA 96477 U 5 Корисна модель належить до медицини, а саме до фармакології, зокрема до застосування цис-тетрагалогеноди-μ-адамантилкарбоксилатів диренію(III) загальної формули: цис-Re2(RC10H14COO)2X4·2L де Х=Сl, Br; L=CH3CN, ДМАА (диметилацетамід), ДМФА (диметилформамід), ДМСО (диметилсульфоксид), Ру (піридин) R1=НООС-карбоксильна група, (І) COOH R1C10H14=адамантанкарбоксильна група R2-CH3CONH-aцeтилaмiнoгpyпa, (II) , O HN 10 15 20 25 30 35 C CH3 R2C10H14=ацетиламіноадамантильна група , на основі яких можуть бути створені лікарські препарати гепатопротекторної та гепатомоделюючої дії. Корисна модель може бути використана в медицині та фармацевтичній промисловості для одержання нових препаратів, які проявляють гепатопротекторну та гепатомоделюючу активність. Відоме застосування комплексних сполук з загальною формулою цис-Re2(C10H15COO)2X4·2L, (C10H15= ; X=Cl, Br; L=CH3CN, ДМАА, ДМФА, ДМСЩ, Ру) як сполук, що мають гепатопротекторну активність [Івчук В.В., Полішко Т.М., Голіченко О.А., Штеменко О.В., Штеменко Н.І., Вплив протипухлинної системи реній-платина на біохімічний стан печінки // Укр. біохім. Журнал. - 2011. - № 3. - С. 76-84]. Найбільш близькою щодо результату, який досягається до запропонованої корисної моделі є застосування препарату Антраль (трис-[N-2,3-д]метилфенілантранілато]алюмінію), що виявляє гепатопротекторну активність (прототип) [Фролов С.М. Український медичний часопис № 2(34)-III/IV 2003, с. 65]. До недоліків найближчого аналога слід віднести складність способу отримання сполук, обумовлену необхідністю використання особливого обладнання (автоклаву), додаткові економічні витрати, пов'язані з пошкодженням обладнання в хімічно агресивному середовищі проведення синтезу, а також відсутність можливості контролювати перебіг реакції. Корисна модель містить у своєму складі метал, який проявляє гепатопротекторну властивість, відрізняється від прототипу тим, що цис-тетрагалогеноди-μадамантилкарбоксилати диренію(III) мають у своєму складі почверний зв'язок, який є пасткою для вільних радикалів, а також проявляє гепатомоделюючу властивість. В основу корисної моделі поставлена задача розширення класу сполук, що мають гепатопротекторні та гепатомоделюючі властивості в моделі гострого токсичного гепатиту. Поставлена задача вирішується застосуванням цис-тетрагалогеноди-μадамантилкарбоксилатів диренію(III) загальної формули: цис-Re2(RC10H14COO)2X4·2L, де Х=Сl, Br; L=CH3CN, ДМАА (диметилацетамід), ДМФА (диметилформамід), ДМСО (диметилсульфоксид), Ру (піридин) R1=НООС-карбоксильна група, (І) 1 UA 96477 U COOH R1C10H14 = адамантанкарбоксильна група R2-CH3CONH-aцeтилaмiнoгpyпa, (II) , O HN 5 10 15 C CH3 R2C10H14 = ацетиламіноадамантильна група , як сполук на основі яких можуть бути створені лікарські препарати гепатопротекторної та гепатомоделюючої дії. Також важливою особливістю є застосування запропонованих речовин у наноліпосомній формі. Біля 15 % ринку гепатопротекторів є фосфоліпідними і ліпосомальними препаратами, оскільки подібна форма є визначною у їх здатності відновлювати структуру і функції пошкоджених гепатоцитів. Сполуки формули І отримують при взаємодії (NBu4)2Re2Cl8 та НООСС10Н14СООН (співвідношення реагуючих речовин 1:5) у середовищі органічного розчинника кип'ятінням в інертній атмосфері протягом 15 годин. Після цього реакційний розчин охолоджують, відфільтровують надлишок НООСС 10Н14СООН, потім розчинник випаровують. Отриманий продукт піддають перекристалізації в ізопропіловому спирті, а потім в 1,2-дихлоретані для очищення продукту, сушать під вакуумом. Вихід цільового продукту складає 76,4 % [Величко Е.В., Голиченко А.А., Штеменко А.В. Синтез комплексного соединения дирения(ІІІ) с 1,3адамантандикарбоновой кислотой цис-конфигурации // Вопросы химии и хим. технологии. 2012. - № 3 - С. 100-103]. Описана взаємодія може бути представлена схемою: 20 (NBu4)2Re2Cl8+2HOOCC10H14COOH+2CH3CN→ →Re2(HOOCC10H14COO)2Cl4·2CH3CN+2NBu4Cl+2HCl 25 30 Сполуки формули II отримують при взаємодії (NBu4)2Re2Cl8 та CH3C(O)NHC10H14COOH (співвідношення реагуючих речовин 1:5) у середовищі органічного розчинника кип'ятінням в інертній атмосфері протягом 20 годин. Після цього реакційний розчин охолоджують, відфільтровують надлишок CH3C(O)NHC10H14COOH, потім розчинник випаровують. Отриманий продукт піддають перекристалізації в ізопропіловому спирті, а потім в охолодженому ацетонітрилі для очищення продукту, сушать під вакуумом. Вихід цільового продукту складає 78 % [Пат. 105406 Україна, МПК (2012.01) C07F 13/00. Спосіб одержання цис-тетрагалогено-диμ-ацетиламіноадамантилкарбоксилатів диренію(III) / Величко О.В., Голіченко О.А., Штеменко О.В. (Україна); УДХТУ.- № а201207979; Заявл 27.06.2012; Опубл. 12.05.2014. - Бюл. № 9/2014]. Описана взаємодія може бути представлена схемою: (NBu4)2Re2Cl8+2CH3C(O)NHC10H14COOH+2CH3CN→ →циc-Re2(CH3C(О)NHC10H14COO)2Cl4·2CH3CN+2NBu4Cl+2HCl 35 40 Приводимо приклади конкретного застосування заявлених сполук. Приклад 1. Дослідження сполук Ренію на гепатопротекторну, антиоксиданту та гепатомоделюючу активність в моделі гострого токсичного гепатиту було проведено на щурах лінії Wistar вагою 100-150 г, яких утримували в стандартних умовах віварію. Тварини були розділені на 3 групи (15 щурів у кожній): 1 - інтактні тварини (Control); 2 - тварини з індукованим ССl4 гострим токсичним гепатитом (ССl4); 3 - тварини з індукованим гострим токсичним гепатитом, яким вводили сполуки формули II за схемою антиоксидантної терапії [Shtemenko N. Dichlorotetra-muIsobutyratodirhenium(III): enhancement of cisplatin action and RBC-stabilizing properties // Anticancer 2 UA 96477 U 5 10 15 Res. - 2007. - 27. - P. 2487-2492.] (IInl); Як сполуки II використовували біс-ацетонітрил-цистетрахлороди-μ-ацетиламіноадамантилкарбоксилат диренію(III) у наноліпосомній формі [Re2(CH3CONHAdCOO)2Cl4·2CH3CN]nl. Приклад 2. Методика проведення аналогічна прикладу 1. Тварини були розділені на 5 груп (15 щурів у кожній): 1 - інтактні тварини (Control); 2 - тварини з індукованим ССl4 гострим токсичним гепатитом (ССl4); 3 - тварини з індукованим гострим токсичним гепатитом, яким вводили сполуки формули І за схемою антиоксидантної терапії (Inl). Як сполуки І використовували бісацетонітрил-цис-тетрахлороди-μ-адамантилдикарбоксилат диренію(III) у наноліпосомній формі [Re2(HOOCAdCOO)2Cl4·2CH3CN]nl. На 14 день після індукції гострого токсичного гепатиту ССl4 проводили декапітацію щурів під етерним наркозом. Визначення функції печінки проводили за змінами активності аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (AcAT), лактатдегідрогенази (ЛДГ), лужної фосфатази (ЛФ) і гама-глутамілтрансферази (ГГТ) з використанням стандартних методик [Reitman S & Frankel S. A colorimetric method for the determination of serum glutamic oxalacetic and glutamic pyruvic transaminases. // Amer. J. Clin. Pathol. - 1957. - 28. - P. 56-63.] (табл.). Таблиця 1 Активність діагностичних ферментів у плазмі крові щурів, Од/л Експериментальні групи Control ССl4 ССl4+Іnl ССl4+ІІnl 20 25 30 35 40 45 ЛФ, Од/л ГГТП, Од/л АсАТ, Од/л АлАТ, Од/л ЛДГ, Од/л 168,21±34,47 471,00±34,47 218,25±13,03 50,56±68,95 0,33±0,10 0,19±0,07 2,29±0,26 0,76±0,13 28,17±0,68 15,12±0,93 21,96±3,25 42,33±1,89 11,84±0,21 1,36±0,12 14,92±1,69 22,94±1,65 140,07±6,74 86,59±1,27 81,49±10,41 81,75±5,96 При хронічних дифузних захворюваннях печінки під дією Антралю активність ЛФ знижується на 32 %, ГГТП знижується на 49 % [Дударь Л.В., Чернявский В.В. Коррекция антитоксической функции печени в амбулаторных условиях при хронических диффузных заболеваниях печени // Здоров'я України: гематологія-клінічні дослідження / http://health-ua.com/]. В умовах тетрахлорметанового ураження під дією сполуки II активність ЛФ знижувалась на 89 %, ГГТП на 62 %; під дією сполуки І ЛФ знижується на 49 %, ГГТП збільшується на 49 %. Ефективність гепатопротекторних властивостей комплексів Ренію також досліджувалась за активністю АсАТ, АлАТ, ЛДГ. В умовах тетрахлорметанового ураження під дією сполуки II: АсАТ знижується на 50 %, АлАТ знижується на 48 %, ЛДГ знижується на 41 %; під дією сполуки І АсАТ зменшується на 28 %, АлАТ збільшується на 21 %, ЛДГ зменшується на 72 %. Отримані дані також підтверджують гепатопротекторні і гепатомодулюючі властивості комплексів диренію(III). Найбільш активно такі властивості проявляють сполуки формули II. Як видно з наведених у таблиці результатів досліджень, комплексні сполуки диренію(III) формули II проявляють гепатопротекторну та гепатомоделюючу активність відносно печінки, що в 2-4 рази перевищує ефект дії прототипу, особливо при низьких концентраціях. Заявлені сполуки можуть бути використані у протипухлинній терапії. Джерела інформації: 1. Величко Е.В., Голиченко А.А., Штеменко А.В. Синтез комплексного соединения дирения(III) с 1,3-адамантандикарбоновой кислотой цис-конфигурации // Вопросы химии и хим. технологии. - 2012. - № 3 - С. 100-103 2. Драговоз С.М. Современные подходы к терапии заболеваний гепатобилиарной системы // Провизор № 8, 2008 г. 3. Дударь Л.В., Чернявский В.В. Коррекция антитоксической функции печени в амбулаторных условиях при хронических диффузных заболеваниях печени // Здоров'я України: гематологія-клінічні дослідження / http://health-ua.com/ 4. Івчук В.В., Полішко Т.М., Голіченко О.А., Штеменко О.В., Штеменко Н.І., Вплив протипухлинної системи реній-платина на біохімічний стан печінки // Укр. біохім. Журнал. - 2011. - № 3. - С. 76-84 5. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учебное пособие для биол. спец. вузов- 4-е изд., перераб. и доп.М.: Высш. шк., 1990. - 352 с. 3 UA 96477 U 5 10 6. Спосіб одержання комплексу алюмінію з N-2,3-диметил-фенілантраніловою кислотою: патент 24327 Україна: МПК C07F 5/00 / Григор'єва Г.С., Конахович Н.Ф., Киричок Л.М., Мохорт М.А., Стефанов О.В., Дроговоз С.М., Жебровська Ф.І., Жилеєв В.Т., Сокирко В.І. - 97073584; заявл. 08.10.1997, Бюл. № 1. 7. Фролов С.М. Антраль - еффективный препарат для лечения заболеваний печени Український медичний часопис № 2(34)- III/IV 2003, с. 65. 8. Dawson J.M., Heatlic P.L. Lowry Method of protein quantification Evidence for Photosensitivity // Anal. Biochem. - 1984. - 140, № 2. - P. 391-393 9. Taylor S.K. Erythropoetine (Erh-ipo) more than treatment of anemia in cancer and hemotherapy?// Medical Hypothesis. - 2003. - № 1. - P. 89-93 10. Shtemenko N. Dichlorotetra-mu-Isobutyratodirhenium(III): enhancement of cisplatin action and RBC-stabilizing properties // Anticancer Res. - 2007. - 27. - P. 2487-2492. 11. Reitman S & Frankel S. A colorimetric method for the determination of serum glutamic oxalacetic and glutamic pyruvic transaminases. // Amer. J. Clin. Pathol. - 1957. - 28. - P. 56-63. 15 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 20 Застосування цис-тетрагалогеноди--адамантилкарбоксилатів диренію(ІІІ) загальної формули: цис-Re2(RCOO)2Х4·L2, (1) де Х=Сl, Вr; ДМАА, ДМФА, ДМСО, Ру; R=С10Н15,С10Н14=адамантильна група , як сполук, що проявляють гепатопротекторну та гепатомоделюючу активність. Комп’ютерна верстка І. Мироненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4